【摘 要】 探討沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT 1）在骨關(guān)節(jié)炎中潛在的調(diào)控機(jī)制，為今后研發(fā)骨關(guān)節(jié)炎靶向藥物提供理論依據(jù)。SIRT 1是一種依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸蛋白質(zhì)脫乙酰酶，通過(guò)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB、叉頭盒O家族成員蛋白、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1α、SRY-Box轉(zhuǎn)錄因子9、矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2去乙酰化及相關(guān)通路蛋白，緩解骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)、線(xiàn)粒體功能障礙、細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞凋亡及衰老，有助于預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的軟骨損傷并促進(jìn)軟骨組織的修復(fù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1；軟骨細(xì)胞；作用機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種慢性關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病，危害全球超過(guò)5億多人。OA被認(rèn)為是由關(guān)節(jié)軟骨長(zhǎng)期壓力磨損引起軟骨侵蝕，導(dǎo)致軟骨組織學(xué)和結(jié)構(gòu)變化，最終整個(gè)關(guān)節(jié)功能障

礙［1-2］。目前尚無(wú)治愈OA方法，部分原因是對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，因此了解與OA發(fā)病相關(guān)病理信號(hào)通路和關(guān)鍵分子對(duì)于治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和藥物開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1

（SIRT 1）主要與年齡相關(guān)的疾病進(jìn)展有關(guān)，如OA、肥胖、心血管疾病、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等［3］。老年人正常軟骨樣本中的SIRT 1水平低于年輕人，OA患者樣本中的SIRT 1水平低于健康人［4］。本文就SIRT 1在OA關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SIRT特點(diǎn)與分布

SIRT 1是一種依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）蛋白質(zhì)脫乙酰酶。人類(lèi)SIRT 1基因位于10號(hào)染色體，SIRT 1基因并編碼一個(gè)含有747個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，在N末端有一個(gè)核定位信號(hào)和一個(gè)保守的催化去乙?；诵慕Y(jié)構(gòu)。催化結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)羅斯曼折疊結(jié)構(gòu)域，這是NAD+/NADH結(jié)合的部位。SIRT 1切割NAD的煙酰胺核糖基鍵，并將乙酰基從蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到NAD+，從而產(chǎn)生代謝物2'和3'-O-乙?；?ADP-核糖和煙酰胺，增加細(xì)胞NAD+水平激活SIRT 1，而高煙酰胺水平抑制其活性［5］。蛋白質(zhì)脫乙酰酶通過(guò)去除賴(lài)氨酸殘基中的乙酰基抵消乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用，這種龐大的酶家族通常被稱(chēng)為組蛋白脫乙酰酶，在哺乳動(dòng)物Ⅲ類(lèi)組蛋白脫乙酰酶中的sirtuin家族有7位成員，SIRT 1位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，SIRT 2位于細(xì)胞質(zhì)中，SIRT 3、SIRT 4和SIRT 5位于線(xiàn)粒體中，SIRT 6和SIRT 7位于細(xì)胞核中［6］。SIRT 1催化組蛋白和非組蛋白底物［包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）］、叉頭盒O家族成員蛋白（FoxOs）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1α（PGC-1α）中的賴(lài)氨酸殘基脫乙酰化。并通過(guò)改變其底物的乙?；癄顟B(tài)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，參與OA抗炎、抗氧化和抗凋亡作用［7］。

2 SIRT 1抑制OA炎癥反應(yīng)

滑膜炎是OA病理特征的重要焦點(diǎn)。正?；び袃蓪樱阂粚邮莾?nèi)膜襯層，含有巨噬細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）；另一層是滑膜下襯層，由散在的血管和成纖維細(xì)胞組成少量淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞?；ぱ椎闹饕螒B(tài)學(xué)特征是滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞系的積累并釋放促炎因子［8］，此外，OA炎癥環(huán)境還驅(qū)動(dòng)關(guān)節(jié)軟骨的退變和纖維化，促炎因子白細(xì)胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等通過(guò)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等軟骨降解酶的表達(dá)，破壞軟骨細(xì)胞［9］。最近研究證明，將插入SIRT 1基因的羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞注射在膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，能夠顯著降低促炎因子［10］。FLS等其他非免疫細(xì)胞也參與促炎細(xì)胞因子和MMPs的產(chǎn)生，炎癥還與骨贅形成和組織纖維化過(guò)程有關(guān)［11］。

NF-κB調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等多種生物過(guò)程，NF-κB的持續(xù)激活與OA密切相關(guān)。NF-κB翻譯后修飾乙?；?，已被證明可以在體內(nèi)外動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)NF-κB，NF-κB p65在多個(gè)賴(lài)氨酸殘基處被乙?；?。研究表明，SIRT 1使NF-κB的p65亞基去乙?；?，下調(diào)各種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，具有抗炎作用［12］。NF-κB信號(hào)通路在誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞衰老、凋亡和增強(qiáng)基質(zhì)降解酶的活性，以及調(diào)節(jié)OA炎癥反應(yīng)中具有重要作用，影響不同細(xì)胞凋亡相關(guān)基因（ARG、Bax、Bcl-2），炎癥相關(guān)基因和分解代謝基因（MMP-3、MMP-13和ADAMTS）的轉(zhuǎn)錄，從而減緩人軟骨細(xì)胞炎癥的發(fā)生和發(fā)展，因此，SIRT 1/

NF-κB是調(diào)節(jié)軟骨正常發(fā)育和病理破壞的關(guān)鍵信號(hào)通路［13］。研究發(fā)現(xiàn)，沉默TNF-α誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中Angptl4的表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT 1/NF-κB抑制促炎因子、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解和軟骨細(xì)胞凋亡［14］?；罨?'-單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）激活下游SIRT 1減輕炎癥反應(yīng)，角蕊苷通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體功能激活A(yù)MPK/SIRT 1/NF-κB通路對(duì)人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FLS發(fā)揮抗炎作用［15］。

浸潤(rùn)性單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是OA相關(guān)滑膜炎中的主要炎癥細(xì)胞。SIRT 1促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1表型向M2表型的極化，M1極化巨噬細(xì)胞通過(guò)促炎細(xì)胞因子下調(diào)Ⅱ型膠原蛋白α1鏈（COL2A1）和聚集蛋白聚糖（ACAN）加速OA進(jìn)展，而M2表型有利于軟骨形成并延緩OA的進(jìn)展［16］。此外，在誘導(dǎo)OA后，OA滑液中Th17細(xì)胞產(chǎn)物IL-17水平增加，通過(guò)激活SIRT 1/mTOR可預(yù)防Th17［17］；滑膜浸潤(rùn)C(jī)D4+ T細(xì)胞表達(dá)水平升高，而SIRT 1是T細(xì)胞免疫的關(guān)鍵抑制劑［18］，從而減輕促炎細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-17、TNF-α、IL-1β）的表達(dá)。這些細(xì)胞可以分泌大量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子（如環(huán)氧合酶2和前列腺素D2）和趨化因子（如CCR5、CXCR3）引起局部神經(jīng)元萌芽、刺激傷害感受和敏化神經(jīng)元，在疼痛中發(fā)揮作用。IL-17被認(rèn)為是局部（滑膜）和中樞（大腦）水平的疼痛介質(zhì)［19］。SIRT 1可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和線(xiàn)粒體功能障礙、非編碼RNA不同程度地緩解疼痛［20］，但其機(jī)制有待研究。

miRNA、lncRNA和circRNA是非蛋白編碼RNA，參與細(xì)胞增殖、分化、炎癥和凋亡等許多生物過(guò)程，lncRNA MCM3AP-AS1吸附miR-138-5p以調(diào)節(jié)SIRT 1抑制OA炎癥反應(yīng)［21］，circ-0001103通過(guò)調(diào)節(jié)miR-375/SIRT 1緩解軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［22］。因此，SIRT 1對(duì)OA的保護(hù)作用與其抗炎機(jī)制密不可分。

3 SIRT 1對(duì)軟骨細(xì)胞中線(xiàn)粒體的保護(hù)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，線(xiàn)粒體功能障礙可能在衰老和退行性疾?。ㄈ鏞A）中發(fā)揮作用［6］。線(xiàn)粒體廣泛分布于軟骨細(xì)胞中，在提供三磷酸腺苷同時(shí)也產(chǎn)生活性氧（ROS）。在終末期OA軟骨細(xì)胞中常顯示線(xiàn)粒體功能障礙并增加ROS，引發(fā)軟骨細(xì)胞氧化還原失衡［23］，然而通過(guò)線(xiàn)粒體生物發(fā)生、線(xiàn)粒體自噬、線(xiàn)粒體氧化還原等參與ROS的清除并緩解線(xiàn)粒體功能障礙。SIRT 1使PGC-1α

脫乙?；M(jìn)而激活核呼吸因子（NRF）-1和NRF-2的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)TFAM的轉(zhuǎn)錄并易位到線(xiàn)粒體基質(zhì)，刺激線(xiàn)粒體DNA復(fù)制和基因表達(dá)，促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生；SIRT 1對(duì)FoxO1活性的調(diào)節(jié)可以通過(guò)細(xì)胞核中的基因表達(dá)影響線(xiàn)粒體功能［24］。褪黑激素通過(guò)靶向MT2受體激活SIRT 1信號(hào)通路使PGC-1α和FoxO1脫乙?；黾泳€(xiàn)粒體的抗氧化酶SOD2的活性，保護(hù)軟骨細(xì)胞［25］。研究證實(shí)，人膝OA軟骨細(xì)胞線(xiàn)粒體生物發(fā)生能力降低，與AMPKα活性降低，SIRT-1、PGC-1α、線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）、NRF-1和NRF-2降低有關(guān)，TFAM介導(dǎo)的AMPK/SIRT-1/PGC-1α通路激活逆轉(zhuǎn)了這些作用［26］。

線(xiàn)粒體自噬是一種選擇性自噬，通過(guò)自噬-溶酶體系統(tǒng)中的降解功能缺失的線(xiàn)粒體，OA患者關(guān)節(jié)軟骨中軟骨細(xì)胞的線(xiàn)粒體自噬功能減弱，并加速軟骨細(xì)胞的凋亡［27］。SIRT 1通過(guò)線(xiàn)粒體自噬在不同細(xì)胞中通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能，線(xiàn)粒體自噬依賴(lài)于磷酸酶和張力同系物（PTEN）誘導(dǎo)的推定激酶1（PINK1）和E3泛素連接酶Parkin，在感知線(xiàn)粒體功能方面起作用［28］。已發(fā)現(xiàn)，自噬和線(xiàn)粒體自噬相關(guān)蛋白（LC3B、SQSTM1、PINK1、TOM20和Hsp60）在OA患者的軟骨和OA嚙齒動(dòng)物模型中高度表達(dá)［29］，白藜蘆醇是SIRT 1天然激活劑，介導(dǎo)成骨細(xì)胞線(xiàn)粒體自噬蛋白TOM20和Hsp60的表達(dá)［30］。但SIRT 1對(duì)OA軟骨細(xì)胞中線(xiàn)粒體自噬調(diào)控的潛在機(jī)制尚不完全清楚。此外，SIRT 1介導(dǎo)AMPK抑制mTOR促進(jìn)自噬，17β-雌二醇通過(guò)SIRT 1/AMPK/mTOR促進(jìn)軟骨細(xì)胞中LC3等表達(dá)，從而保護(hù)軟骨細(xì)胞［31］。SIRT 1介導(dǎo)PTEN失活，從而活化軟骨細(xì)胞自噬［32］。SIRT 1通過(guò)改善線(xiàn)粒體的功能、自噬等相關(guān)機(jī)制，起到對(duì)緩解OA病理進(jìn)展的保護(hù)作用。

4 SIRT 1減輕ECM分解代謝

關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨在OA發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。關(guān)節(jié)軟骨為關(guān)節(jié)表面厚度2～4 mm透明軟骨，由致密的ECM、軟骨細(xì)胞和水組成。軟骨細(xì)胞是靜止細(xì)胞，可合成膠原蛋白、透明質(zhì)酸、糖蛋白，以及蛋白聚糖。軟骨細(xì)胞僅占軟骨組織總體積的1%～5%，軟骨是一種無(wú)血管和無(wú)淋巴組織，因此軟骨細(xì)胞依賴(lài)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從關(guān)節(jié)表面擴(kuò)散［33］。鑒于此，軟骨內(nèi)層保持低氧環(huán)境，軟骨細(xì)胞更新率低，對(duì)ECM保護(hù)要求更高。在OA早期階段，MMP-13和具有凝血酶反應(yīng)蛋白基序的去整合素樣和金屬蛋白酶-5（ADAMTS-5）等導(dǎo)致ECM分解加速OA的進(jìn)展［13］。SIRT 1可以通過(guò)修飾組蛋白以及各種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)軟骨基因表達(dá)，如抑制OA樣基因COL10A1、MMP-13和ADAMTS-5表達(dá)，促進(jìn)軟骨生成標(biāo)志物SRY-Box轉(zhuǎn)錄因子9（SOX9）和COL2A1、ACAN表達(dá)［34］。

姜黃素通過(guò)增加SIRT 1表達(dá)緩解OA大鼠模型進(jìn)展，表明其激活可減少軟骨破壞［35］。SIRT 1是驅(qū)動(dòng)軟骨細(xì)胞分化關(guān)鍵因素并確定為促生存和代謝因子，驅(qū)動(dòng)軟骨形成的主要轉(zhuǎn)錄因子SOX9是SIRT 1的去乙?；袠?biāo)，使其易位到細(xì)胞核，增加COL2A1表達(dá)，促進(jìn)軟骨形成［36］，并在SIRT 1-/-

敲除小鼠表現(xiàn)出骨骼和軟骨基質(zhì)缺陷，表明其在關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)中的積極作用［37］。BAR等［38］證明，用SIRT 1輔因子NAD處理的原代軟骨細(xì)胞中SOX9的核定位增加，抑制SIRT 1使SOX9保持在細(xì)胞質(zhì)中，去乙?；龠M(jìn)SOX9核轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn)其激活A(yù)CAN的能力。在使用人類(lèi)胚胎干細(xì)胞研究SIRT 1在軟骨細(xì)胞發(fā)育的作用中發(fā)現(xiàn)，激活SIRT 1導(dǎo)致COL2A1、ACAN，以及軟骨轉(zhuǎn)錄因子SOX5、ARID5B表達(dá)顯著增加，而從中胚層過(guò)渡到軟骨祖細(xì)胞不需要SIRT 1活性；還證明，激活的SIRT 1協(xié)同作用有助于在3D環(huán)境中形成軟骨表型［39］。軟骨細(xì)胞肥大通常是指細(xì)胞大小和體積的增加，軟骨的彈性降低并逐漸鈣化變硬。軟骨細(xì)胞肥大主要表現(xiàn)為X型膠原、矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和MMP-13的表達(dá)增加，而COL2A1、ACAN和SOX9表達(dá)減少。轉(zhuǎn)錄因子Runx2是肥大軟骨細(xì)胞分化的主要轉(zhuǎn)錄因子，還是參與基質(zhì)降解酶表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子。Runx2在OA上調(diào)，Runx2活性在軟骨細(xì)胞中受到SIRT 1的負(fù)調(diào)控，因此，Runx2是OA治療的潛在治療靶點(diǎn)［40］。隨著機(jī)械負(fù)荷過(guò)大導(dǎo)致OA的進(jìn)展及加速關(guān)節(jié)軟骨組織退化。有研究指出，在機(jī)械應(yīng)力軟骨細(xì)胞組和非應(yīng)力軟骨細(xì)胞組之間沒(méi)有觀(guān)察到軟骨細(xì)胞在生產(chǎn)關(guān)節(jié)軟骨成分、COL2A1和ACAN方面顯著差異，軟骨細(xì)胞可能具有一定程度的機(jī)械應(yīng)力耐受性，仍然需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證軟骨細(xì)胞在機(jī)械應(yīng)力中的反應(yīng)［41］。OA晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是通過(guò)非酶促反應(yīng)從蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸的還原糖和游離氨基產(chǎn)生的，AGEs過(guò)度積累會(huì)抑制COL2A1表達(dá)，增加MMPs和ADAMTS的表達(dá)，還增加膠原蛋白交聯(lián)，減弱軟骨組織彈性。通過(guò)SIRT 1/NF-κB/MAPK緩解AGE誘導(dǎo)的炎癥以及COL2A1和ACAN的降解［42］。SIRT 1直接調(diào)控或通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子間接調(diào)控ECM，均能對(duì)軟骨細(xì)胞起到保護(hù)作用。

軟骨下骨是指鈣化軟骨遠(yuǎn)端的骨成分，可分為軟骨下骨板和軟骨下骨小梁兩部分，軟骨下骨的改變是OA疾病活躍的表現(xiàn)，且與OA的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。SIRT 1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制對(duì)于維持關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨之間穩(wěn)定表型、ECM合成和骨重塑很重要。早期OA中軟骨下骨周轉(zhuǎn)率增強(qiáng)，軟骨下骨板變得更薄和多孔，并伴有軟骨下小梁惡化和變性。此外，血管和神經(jīng)從軟骨下骨生長(zhǎng)到軟骨；OA晚期，嚴(yán)重侵蝕的關(guān)節(jié)軟骨區(qū)域出現(xiàn)鈣化軟骨和軟骨下骨板增厚，而硬化性軟骨下小梁破壞導(dǎo)致骨囊腫樣病變［43］。OA患者的軟骨下骨骨樣基質(zhì)增加但礦化不足、成骨細(xì)胞表型異常，包括堿性磷酸酶水平升高、骨鈣素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）釋放增加。SIRT 1表達(dá)在OA軟骨下骨組織中降低，刺激SIRT 1活性可降低成骨細(xì)胞TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)骨的形成；而沉默SIRT 1會(huì)導(dǎo)致骨礦化延遲。SIRT 1的過(guò)度表達(dá)會(huì)激活Wnt/β-catenin通路，在成骨細(xì)胞的合成和代謝中發(fā)揮作用；還對(duì)維持成熟的關(guān)節(jié)軟骨，促進(jìn)軟骨細(xì)胞存活時(shí)間延長(zhǎng)且無(wú)肥大分化［44］。銀杏葉內(nèi)酯通過(guò)上調(diào)AMPK-SIRT 1

信號(hào)通路增強(qiáng)合成代謝和抑制分解代謝調(diào)節(jié)軟骨ECM代謝平衡并發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用，減輕軟骨下骨硬化和骨贅的形成，并抑制軟骨下骨中H型血管生成，從而緩解軟骨細(xì)胞肥大和軟骨破壞［45］。SIRT 1對(duì)軟骨下骨的保護(hù)機(jī)制研究相對(duì)缺乏，有待進(jìn)一步研究補(bǔ)充。

5 SIRT 1緩解軟骨細(xì)胞凋亡和衰老

OA的典型特征是關(guān)節(jié)表面明顯破壞和軟骨細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡是一個(gè)受基因調(diào)節(jié)并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過(guò)程［46］。介導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑包括外源性細(xì)胞凋亡途徑，線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）介導(dǎo)的內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑［47］。SIRT 1被認(rèn)為是一種長(zhǎng)壽因子，可以緩解衰老和退行性疾病的進(jìn)展，保護(hù)軟骨細(xì)胞免受輻射誘導(dǎo)的衰老和抑制體外人軟骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡，SIRT 1下調(diào)促進(jìn)軟骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)［48］。SIRT 1在OA早期表達(dá)增加，晚期逐漸減少，在應(yīng)力條件下SIRT 1-CKO小鼠的加速OA進(jìn)展，研究表明，SIRT 1在預(yù)防細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用。人參皂苷通過(guò)激活SIRT 1/

PGC-3α/SIRT 3途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)的乙?；H環(huán)蛋白D，從而減少線(xiàn)粒體功能障礙，改善TNF-α誘發(fā)的細(xì)胞凋亡；抑制p38 MAPK/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，減少I(mǎi)L-8和MMP-9產(chǎn)生，減少TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞［49］。OA長(zhǎng)期慢性炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活軟骨細(xì)胞未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)可導(dǎo)致ER跨膜蛋白IRE1α磷酸化，IRE1α-X-box結(jié)合蛋白1（XBP1）的剪接，從而導(dǎo)致包括C/EBP同源蛋白（CHOP）在內(nèi)的下游促凋亡蛋白［如裂解半胱天冬酶-3、Bax、CHOP、ER伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、磷酸肌醇需求激酶1α（P-IRE1α）和剪接X(jué)-box結(jié)合蛋白1（XBP1S）］的激活［50］。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，褪黑激素通過(guò)促進(jìn)SIRT 1表達(dá)抑制IRE1α-XBP1S-CHOP，以減少ERS介導(dǎo)的人軟骨細(xì)胞凋亡，SIRT 1抑制劑EX57則起相反作用［47］。

衰老相關(guān)分泌表型（SASP）是衰老細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。已在OA組織或滑液中發(fā)現(xiàn)，SASP會(huì)影響軟骨組織的微環(huán)境最終導(dǎo)致鄰近細(xì)胞衰老［51］。白藜蘆醇通過(guò)SIRT 1減少SASP的分泌從而緩解細(xì)胞的衰老［52］。在OA期間，軟骨細(xì)胞中SIRT 1易被組織蛋白酶B切割成無(wú)活性的n-末端（nT）多肽、c-末端（cT）片段，以及75 kD片段，在小鼠模型和人類(lèi)樣本中因衰老或關(guān)節(jié)創(chuàng)傷導(dǎo)致的OA中都觀(guān)察到，衰老細(xì)胞分泌SASP，致使NT片段從軟骨細(xì)胞中釋放到血清中，表明血清中NT/CT比率可能是OA發(fā)病程度的有效標(biāo)志物［53］。有研究發(fā)現(xiàn)，75 kD片段能夠與線(xiàn)粒體膜相互作用，并阻斷細(xì)胞色素C從線(xiàn)粒體釋放，以及隨后與凋亡體復(fù)合物的組裝，從而提高軟骨細(xì)胞存活率。轉(zhuǎn)染SIRT 1的間充質(zhì)干細(xì)胞挽救了1α（OH）ase-/-小鼠的OA表型，1，25（OH）2D3通過(guò)VDR介導(dǎo)SIRT 1基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)p16/p21，在預(yù)防OA衰老和SASP發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用［54］。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21可以通過(guò)激活SIRT 1-mTOR信號(hào)通路促進(jìn)TFEB的核易位，通過(guò)上調(diào)自噬通量保護(hù)軟骨細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡和ECM分解代謝，顯著降低p16INK4a和p21WAF1衰老的典型調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，并減輕體內(nèi)OA的進(jìn)展［55］。

6 小 結(jié)

OA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性破壞，炎癥反應(yīng)、ECM穩(wěn)態(tài)的破壞、線(xiàn)粒體功能障礙、自噬、衰老和凋亡等都是OA發(fā)展的關(guān)鍵因素。OA期間SIRT 1水平明顯降低，并與OA的病理機(jī)制密切相關(guān)，SIRT 1通過(guò)調(diào)節(jié)滑膜中免疫細(xì)胞和滑膜細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的NF-κB等通路機(jī)制和相關(guān)炎癥因子表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，SIRT 1使PGC-1α和FoxO1脫乙?；?，促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生，改善線(xiàn)粒體功能，從而保護(hù)軟骨細(xì)胞，還通過(guò)調(diào)控SOX9等轉(zhuǎn)錄因子和ECM降解酶抑制ECM降解，并減輕軟骨下骨硬化和骨贅的形成，還調(diào)節(jié)外源性軟骨細(xì)胞凋亡及線(xiàn)粒體和ERS介導(dǎo)的內(nèi)源性軟骨細(xì)胞凋亡，抑制衰老相關(guān)分泌表型和衰老相關(guān)因子等機(jī)制對(duì)OA病理進(jìn)展，起到保護(hù)軟骨細(xì)胞作用。SIRT 1通過(guò)多種途徑對(duì)OA起作用的機(jī)制，有待進(jìn)一步研究SIRT 1與OA之間不同機(jī)制的作用程度。SIRT 1有望成為監(jiān)測(cè)OA的敏感性生物標(biāo)志物以及潛在治療靶向機(jī)制。

但研究表明，SIRT 1在OA的不同病理階段有不同的反應(yīng)。在OA的早期和晚期階段，SIRT 1如何起到保護(hù)軟骨細(xì)胞作用及其機(jī)制尚未明確［40］。雖然，SIRT 1激動(dòng)劑具有一定的治療作用，但其活性須依賴(lài)于細(xì)胞NAD水平，被反應(yīng)產(chǎn)物煙酰胺的抑制，并受到細(xì)胞代謝和氧化還原狀態(tài)的影響。因此，SIRT 1相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)考慮與其相關(guān)的代謝平衡。目前，SIRT 1天然激活物對(duì)OA的治療已有廣泛的研究，但是對(duì)天然產(chǎn)物的應(yīng)用還存在許多問(wèn)題，如藥物的劑量、吸收率、代謝、毒性等問(wèn)題，應(yīng)用臨床還需多次驗(yàn)證。如果問(wèn)題得到有效解決，必將推動(dòng)中醫(yī)藥的發(fā)展。SIRT是多家族成員，未來(lái)的研究除繼續(xù)著重探索SIRT 1對(duì)OA調(diào)控機(jī)制外，還應(yīng)闡明SIRT 1與其他家族成員關(guān)聯(lián)性研究［6］，明確其在機(jī)體衰老關(guān)鍵過(guò)程的最佳治療靶點(diǎn)。

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收稿日期：2024-04-06；修回日期：2024-05-28