【摘要】 原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發(fā)性高血壓最常見的原因，PA主要通過醛固酮激活鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）導(dǎo)致靶器官損害，如：心血管、腎臟、腦損害及代謝紊亂等。通過了解PA患者靶器官損害的臨床特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制，可引起臨床醫(yī)師對PA的重視，有利于改善患者的預(yù)后，本文就PA患者靶器官損害的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性醛固酮增多癥 靶器官損害 醛固酮

Research Progress of Target Organ Damage in Patients with Primary Aldosteronism/MAO Shujuan， XIE Jiahe， SU Qiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： -168

[Abstract] Primary aldosteronism （PA） is the most common cause of secondary hypertension. PA mainly activates the mineralocorticoid receptor （MR） through aldosterone， leading to target organ damage， such as cardiovascular， renal， cerebral damage and metab0hEtcC8BNBlgch6Afada7w==olic disorders. By understanding the clinical characteristics and mechanisms of target organ damage in patients with PA， can draw the attention of clinicians to PA， which is conducive to improving the prognosis of patients， and this article reviews the relevant studies on target organ damage in patients with PA.

[Key words] Primary aldosteronism Target organ damage Aldosterone

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.038

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是由腎上腺皮質(zhì)病變致醛固酮分泌增多，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，引起體內(nèi)潴鈉排鉀，血容量增多，主要特征為高醛固酮、低腎素、高血壓，伴或不伴低血鉀。近年來，隨著對該病的研究認(rèn)識不斷深入，發(fā)現(xiàn)在高血壓人群中，PA的患病率為5%～13%^[1]，而在難治性高血壓患者中更高，可達(dá)25%^[2]，PA成為繼發(fā)性高血壓最常見的原因，同時(shí)也是最常見的內(nèi)分泌高血壓。

許多研究表明，PA患者較同年齡、性別及血壓水平的原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者相比，靶器官損害發(fā)生更早、更重。Monticone等^[3]的meta分析顯示，相較于EH，PA患者在腦卒中風(fēng)險(xiǎn)上增加了2.58倍，在冠狀動脈疾病上增加了1.77倍，在心房顫動上增加了3.52倍，而在心力衰竭方面增加了2.05倍，同樣，PA患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.33倍，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）風(fēng)險(xiǎn)增加了1.53倍，且這些風(fēng)險(xiǎn)的增加是獨(dú)立于血壓影響的。為引起臨床醫(yī)生對PA的重視，進(jìn)一步為PA患者的早期臨床干預(yù)提供參考，本文綜述PA與靶器官損害相關(guān)研究如下。

1 PA與心血管損害

1.1 PA患者的心血管損害臨床表現(xiàn)

PA患者心血管損害發(fā)生率較高的原因被認(rèn)為是醛固酮引起的器官損害，PA患者受高醛固酮水平影響，心血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，這種變化表現(xiàn)為左心室質(zhì)量指數(shù)增加和左室肥厚的發(fā)生率升高^[4]，此外，心肌纖維化程度也更為嚴(yán)重^[5]，導(dǎo)致收縮和舒張功能受到影響，這些變化可能引發(fā)嚴(yán)重的心血管損害，甚至危及生命。最近的一項(xiàng)瑞典全國性研究顯示，與一般人群相比，PA患者的死亡率增加，主要?dú)w因于心血管疾病，特別是年齡>56歲、既往存在心血管合并癥的患者^[6]。PA患者心血管損害常表現(xiàn)為：心律失常、冠狀動脈疾病、心力衰竭等。

1.1.1 心律失常 心房撲動和心房顫動是與PA相關(guān)的兩種心律失常，而在嚴(yán)重情況下，患者可能出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性心動過速，甚至是心室顫動^[7]。Mulatero等^[8]的研究顯示，在對PA患者進(jìn)行了長達(dá)12年的隨訪后，持續(xù)性心律失常（如心房顫動、心房撲動、持續(xù)性室性心動過速和心室顫動）的發(fā)生更為普遍，比EH患者高出2.2倍。心房顫動常作為PA患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)，而心房顫動患者中PA的患病率也較高，一項(xiàng)多中心前瞻性研究進(jìn)一步報(bào)道了伴有不明原因心房顫動的高血壓患者中PA患病率增加，可高達(dá)42%^[9]。

1.1.2 冠狀動脈疾病 Savard等^[10]的研究證實(shí)，在性別、年齡、血壓相匹配的前提下，PA患者冠狀動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)是EH患者的2.0倍，非致死性心肌梗死的患病率也顯著升高。日本的一項(xiàng)多中心研究顯示，PA患者缺血性心臟病的患病率為2.1%，其中心肌梗死和心絞痛的患病率分別為0.9%和1.3%^[11]。在臨床工作中，冠狀動脈疾病發(fā)病往往較急，臨床醫(yī)生容易遺漏對PA的篩查。

1.1.3 心力衰竭 PA可能導(dǎo)致收縮性和舒張性心力衰竭。Ohno等^[11]的研究指出，PA患者心力衰竭的患病率大約為0.6%。相比之下，一項(xiàng)歐洲的橫斷面研究結(jié)果表明，與EH患者相比，PA患者患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是其3.4倍^[10]。Güder等^[12]的研究表明，較高的醛固酮水平是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測因子，對評估心力衰竭患者預(yù)后具有重要價(jià)值。因此，對于并發(fā)心力衰竭的PA患者來說，降低醛固酮水平至關(guān)重要。

1.1.4 動脈粥樣硬化 國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，PA患者的動脈粥樣硬化患病率較高，而當(dāng)存在心血管合并癥時(shí)，動脈粥樣硬化的發(fā)病率可高達(dá)94.6%^[13]。此外，PA患者的頸動脈內(nèi)中膜厚度、前向和后向波幅及脈搏波傳導(dǎo)速度都高于EH患者^[14-15]。這些表明PA患者早期就可能發(fā)生較高程度的動脈粥樣硬化和管壁僵硬。Zavatta等^[16]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與EH患者相比，PA患者的升主動脈直徑更寬。另一方面，國內(nèi)一項(xiàng)病例對照研究顯示，醛固酮水平的增加與主動脈夾層和動脈瘤的發(fā)生率增加相關(guān)^[17]。這表明即使在沒有PA的情況下，醛固酮水平可能成為預(yù)防和治療主動脈夾層uI/v4MW1jBXkxyMXHfCbJ/wx1IZnqz2XlaoBtKBSzrA=與動脈瘤的一個(gè)重要目標(biāo)。

1.2 PA患者的心血管損害發(fā)生機(jī)制

大量研究表明，PA患者通過醛固酮異常分泌增多和鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）的過度激活這兩種主要因素介導(dǎo)的多種機(jī)制導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，以致多種心血管疾病的產(chǎn)生。

心臟損害最主要的表現(xiàn)為左心室肥厚，研究表明高醛固酮水平能夠使內(nèi)皮素的生成增加，對一氧化氮活性造成影響，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增生肥大和心肌纖維化^[18]；此外，膠原Ⅰ型和Ⅲ型基因mRNA在醛固酮的作用下增強(qiáng)表達(dá)，致細(xì)胞外基質(zhì)和膠原沉積增加；醛固酮也被證實(shí)能增加心室血管緊張素Ⅱ-1型受體的密度，增強(qiáng)血管緊張素Ⅱ的升壓效應(yīng)等^[19]。以上機(jī)制均可導(dǎo)致左心室肥厚，影響心臟的收縮和舒張功能，增加了PA患者出現(xiàn)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

心律失常是PA的典型并發(fā)癥之一，PA患者的心律失常與高醛固酮水平引起的低鉀血癥密切相關(guān)，低鉀血癥會引起PA患者QT間期延長，與EH相比，使惡性心律失常事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加^[7]。在動物模型中，醛固酮已被證明直接影響心肌細(xì)胞中的Ca²⁺，可參與心律失常發(fā)生和持續(xù)的電生理變化；同時(shí)，醛固酮也可引起心肌細(xì)胞變性、心房成纖維細(xì)胞和纖維膠原增加導(dǎo)致心房纖維化，通過破壞電傳導(dǎo)而易發(fā)生心律失常^[20]。

在血管損害方面，過量的醛固酮刺激內(nèi)皮功能障礙和炎癥細(xì)胞的滲透，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，有利于形成不穩(wěn)定斑塊、動脈僵硬和鈣化，使血管順應(yīng)性下降而外周阻力增加^[21]。研究還指出醛固酮水平升高導(dǎo)致血管管腔因內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激而變窄，可發(fā)生梗阻，有血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)^[22]。

2 PA與腎臟損害

2.1 PA患者的腎臟損害臨床表現(xiàn)

關(guān)于醛固酮與腎臟損害之間的關(guān)系，早在二十世紀(jì)五六十年代初就有學(xué)者開始研究。長期暴露于高水平的醛固酮會導(dǎo)致相對腎臟高濾過和進(jìn)一步的腎內(nèi)血管結(jié)構(gòu)改變，從而掩蓋隨后發(fā)生的腎損傷，與EH患者相比，PA患者盡管具有相似的高血壓嚴(yán)重程度，但其腎臟高濾過、蛋白尿和組織病理學(xué)腎損傷更為明顯^[23-24]。因此，PA患者腎臟損害常表現(xiàn)為蛋白尿和腎臟高濾過。

蛋白尿被證實(shí)是腎功能受損的早期指標(biāo)，國內(nèi)李南方等^[25]的研究表明，PA患者與在性別、年齡、高血壓病程相匹配的EH患者相比，其蛋白尿的檢出率明顯更高，同時(shí)也證明高醛固酮水平是導(dǎo)致PA患者蛋白尿升高的致病因素。國外的一項(xiàng)研究也證實(shí)PA患者具有更高水平蛋白尿^[23]。蛋白尿是腎臟損害的預(yù)測因子，而醛固酮可導(dǎo)致PA患者蛋白尿升高，說明PA患者與EH患者相比腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)更高。

Monticone等^[26]的一項(xiàng)meta分析顯示，與非PA患者相比，PA患者的估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）增加，蛋白尿更嚴(yán)重，且對PA患者進(jìn)行治療中位隨訪12個(gè)月后，觀察到eGFR降低，同時(shí)，治療后觀察到尿蛋白排泄減少和血清肌酐增加。此外，Petramala等^[27]的臨床研究也表明，與同等級血壓的EH患者相比，PA患者的eGFR及24 h尿蛋白排泄率均更高，發(fā)生腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)也更高。因此，在臨床工作中應(yīng)注意到PA患者腎臟高濾過這一特性，應(yīng)積極排除隱匿性腎損傷的可能性。以上研究結(jié)果為PA患者的腎臟損害早期診斷和及時(shí)治療提供了依據(jù)。

2.2 PA患者的腎臟損害發(fā)生機(jī)制

醛固酮使MR激活被認(rèn)為是PA導(dǎo)致腎臟損傷的重要機(jī)制。通常，醛固酮與遠(yuǎn)端腎小管中的MR結(jié)合，使MR被激活，促使鈉離子的重吸收增加，導(dǎo)致腎臟的負(fù)擔(dān)加重，引發(fā)水鈉潴留，增加血容量升高血壓，這種情況會增加腎小球毛細(xì)血管的壓力，可能導(dǎo)致eGFR增加或出現(xiàn)血管收縮，對腎臟功能產(chǎn)生負(fù)面影響，長期作用下，可增加腎臟受損和慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，醛固酮誘導(dǎo)的腎臟纖維化是由不同的細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的，如醛固酮通過MR刺激足細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中的1型纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）表達(dá)，而PAI-1的過度表達(dá)抑制了纖溶酶的活化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的聚集，進(jìn)而促進(jìn)腎臟的纖維化^[28]；另一方面，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）刺激細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，也促進(jìn)了纖維化過程，同時(shí)與醛固酮協(xié)同作用以增加PAI-1表達(dá)^[29]；此外腎臟纖維化還與結(jié)締組織生長因子、骨橋蛋白、半乳糖凝集素-3等有關(guān)。

3 PA與腦損害

3.1 PA患者的腦損害臨床表現(xiàn)

PA患者易發(fā)生腦血管疾病，包括出血性腦卒中、缺血性腦卒中血管病的發(fā)生率明顯均高于EH患者。早在2005年Milliez等^[19]的研究中顯示，匹配同期基線年齡、性別和血壓等指標(biāo)的EH患者，PA患者、短暫性腦缺血發(fā)作等，PA患者腦卒中發(fā)病率為12.9%，而EH患者為3.4%。

心房顫動是缺血性腦卒中的主要危險(xiǎn)因素，在合并心房顫動的PA患者中其缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高^[9]。另外，早在1995年Takeda等^[30]的研究中發(fā)現(xiàn)，PA患者腦出血患病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于同期性別、年齡相匹配的EH患者，之后的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。而且PA患者首發(fā)癥狀常表現(xiàn)為腦出血，這類患者后遺癥嚴(yán)重、發(fā)病年齡往往較小，這表明PA患者出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也較高，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，可減少腦損害的發(fā)生，減輕腦卒中后遺癥。

在德國PA注冊的研究中發(fā)現(xiàn)，與低鉀血癥的PA患者相比，正常血鉀的PA患者腦卒中的發(fā)病率更高^[31]?？赡苁怯捎诘外浹Y患者的臨床表現(xiàn)更加顯著，因此更容易被早期識別而得到早期治療，所以，血鉀正常的PA患者相較于患有低鉀血癥的PA患者因早期不易被識別而耽誤治療，從而表現(xiàn)出更高的腦卒中發(fā)病率。這表明應(yīng)對所有高血壓患者進(jìn)行篩查，而不僅限于伴有低鉀血癥的高血壓患者。

3.2 PA患者的腦損害發(fā)生機(jī)制

與心血管、腎臟損害一樣，醛固酮及MR的激活是導(dǎo)致腦損害的主要機(jī)制。表現(xiàn)為腦部血管出現(xiàn)纖維化、血管壁增厚、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管收縮、動脈粥樣硬化、血管結(jié)構(gòu)重塑及纖維化的形成，從而增加患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)^[32-33]。這一作用被認(rèn)為是對腦血管的直接毒性作用。

此外，高醛固酮水平引起的繼發(fā)性高血壓及相關(guān)靶器官損害對腦部的影響也不容忽視。PA患者由于醛固酮高分泌，使體內(nèi)水鈉潴留、血容量增加，從而引發(fā)高血壓。高血壓刺激腦部血管重塑，使血管管壁增厚硬化，血管管腔直徑變小，減少腦部血流量的同時(shí)還影響血管舒張，導(dǎo)致腦部缺血，進(jìn)而促成腦卒中的發(fā)生。高血壓也通過多種病理生理機(jī)制對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，使血腦屏障受到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞受損。高血壓現(xiàn)被認(rèn)為是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素，全世界約一半的腦卒中可歸因于高血壓。

PA引起心血管和腎臟損害，其與腦損害密切相關(guān)。據(jù)臨床研究顯示，蛋白尿不僅是腎功能受損的早期指標(biāo)，還可獨(dú)立作為急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的預(yù)測因子^[34]。Kao等^[35]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，其研究顯示伴蛋白尿、冠狀動脈疾病史、左室肥厚病史的PA患者，出現(xiàn)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，需對有蛋白尿的PA患者密切隨訪，以防腦卒中發(fā)生，尿蛋白的檢測簡單方便，可作為PA患者靶器官損害的篩查手段。

4 PA與MS

MS是指由糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、高血壓、腹型肥胖等聚集現(xiàn)象的組合，是一組心血管危險(xiǎn)因素的臨床癥候群，可增加上述靶器官損害的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)外有多篇文獻(xiàn)報(bào)道PA與MS的患病密切相關(guān)，結(jié)果也證明PA患者發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)與EH患者相比明顯升高。

4.1 PA與糖代謝紊亂的臨床表現(xiàn)與發(fā)生機(jī)制

糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為：糖尿病、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高等，早在20世紀(jì)60年代就有研究人員提出PA是引起糖代謝紊亂的原因之一。在日本的一項(xiàng)大型多中心隊(duì)列研究中顯示，在PA患者中糖尿病患病率高達(dá)21.6%^[36]。在另一項(xiàng)德國PA注冊的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和MS在PA患者中比在性別、年齡、體重指數(shù)和血壓匹配的健康人群中更普遍，此外，PA患者的糖化血紅蛋白水平也高于對照組^[37]。Manosroi等^[38]的meta分析也顯示，PA患者的血糖異常總發(fā)生率顯著高于EH患者，單獨(dú)分析時(shí)，也發(fā)現(xiàn)PA患者發(fā)生糖尿病和糖耐量異常的風(fēng)險(xiǎn)均高于EH患者。

PA患者體內(nèi)高醛固酮水平及其所致的高血壓、低鉀血癥等被認(rèn)為是導(dǎo)致糖代謝紊亂的因素。研究指出，醛固酮主要通過降低胰島素敏感性、引起胰島β細(xì)胞功能障礙及減少胰島素分泌等，導(dǎo)致糖代謝紊亂^[38]。醛固酮是通過激活MR對骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性造成損害，并且醛固酮引發(fā)的炎癥反應(yīng)和增加活性氧等途徑影響胰島素的正常分泌，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素分泌減少^[39]。此外，醛固酮也通過增加糖異生關(guān)鍵酶的表達(dá)和水平，從而促進(jìn)糖異生。目前已被證實(shí)，鉀離子是一種內(nèi)皮源性超極化因子，低鉀水平可引發(fā)內(nèi)皮功能受損，從而導(dǎo)致胰島素抵抗使血糖升高^[40]。這也證實(shí)了PA患者合并低鉀血癥的情況下更易導(dǎo)致糖代謝紊亂，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。

此外，越來越多的研究支持PA和高皮質(zhì)醇血癥的共存，日本的大型多中心隊(duì)列研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，皮質(zhì)醇對糖代謝產(chǎn)生影響是通過促進(jìn)糖異生、產(chǎn)生胰島素抵抗、減少胰島素分泌等途徑^[36]。

4.2 PA與脂代謝紊亂

目前PA與脂代謝的關(guān)系尚存在爭議。早期Bochud等^[41]的研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮與高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平呈負(fù)相關(guān)。之后有部分研究發(fā)現(xiàn)，血脂譜在PA與EH患者中的患病情況并無差異^[42]。然而，在德國PA注冊的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，相較于EH患者，PA患者的總膽固醇（total cholestero，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平較低，而HDL-C水平較高^[37]。韓國對PA患者進(jìn)行的研究也驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，顯示PA患者的TC和TG水平均明顯低于EH患者，并且隨著醛固酮水平的增加，觀察到HDL-C增加的趨勢，而TG和非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）呈下降趨勢^[43]。也有研究發(fā)現(xiàn)與EH患者相比，PA患者體內(nèi)脂肪分布更少。

研究表明醛固酮可通過多種機(jī)制導(dǎo)致脂代謝紊亂，而與EH患者相比，PA患者的脂代謝紊亂程度較輕，與以往的研究結(jié)論相反。因此，醛固酮與脂代謝的關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。

5 小結(jié)與啟示

綜上所述，PA患者靶器官損害主要包括：心血管、腎臟、腦損害及MS，且PA患者靶器官損害較EH患者更嚴(yán)重，因此，應(yīng)該提高對PA的認(rèn)識，對于PA應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以減少靶器官損害的發(fā)生。但對于PA與脂代謝的關(guān)系仍存在爭議，需要大量的臨床研究。隨著對醛固酮的病理生理機(jī)制研究的不斷深入，未來有望能夠更好地指導(dǎo)PA患者的臨床治療和用藥，從而改善PA的臨床轉(zhuǎn)歸。

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