【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜性、炎癥性及自身免疫性疾病，其核心病理特征為滑膜炎。盡管其免疫機制復(fù)雜，具體發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，但雷帕霉素靶蛋白（mTOR）在調(diào)控細胞增殖、分化與凋亡過程中的關(guān)鍵作用已獲得廣泛認可，且深度參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中炎癥因子的釋放，以及成纖維樣滑膜細胞的增殖、遷移、侵襲等多個病理環(huán)節(jié)。近年來，大量研究揭示了中藥活性成分及復(fù)方制劑在通過干預(yù)mTOR相關(guān)信號通路方面展現(xiàn)出的獨特潛力。這些干預(yù)機制不僅調(diào)控了細胞自噬過程，還有效抑制了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細胞的增殖、遷移、侵襲與凋亡，同時阻斷了病理性血管生成，抑制了破骨細胞的分化，從而顯著減輕炎癥反應(yīng)，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療開辟了新途徑。鑒于此，本文旨在系統(tǒng)性地綜述mTOR信號通路在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理進程中的重要作用，并深入探討中藥如何通過精準(zhǔn)靶向調(diào)控這一關(guān)鍵通路，以實現(xiàn)改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀與預(yù)后的目標(biāo)，以期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治策略提供新靶點與新選擇。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；mTOR信號通路；中藥；滑膜成纖維細胞；作用機制；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的免疫介導(dǎo)的炎性疾病，臨床常表現(xiàn)為疼痛、腫脹和僵硬，通常影響對稱分布的小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)［1］。流行病學(xué)顯示，RA的全球發(fā)病率約為0.46%［2］，患病率隨著年齡的增長而增加，好發(fā)于40～50歲人群，女性患病率是男性的3～5倍［3］。RA對患者造成了極大的痛苦與困難，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。早期使用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特等常規(guī)合成抗風(fēng)濕藥物（csDMARD）在預(yù)防關(guān)節(jié)損傷，改善臨床癥狀和延緩疾病進展方面有較好療效［4］，但仍具有較多不良反應(yīng)。因此，迫切需要尋找更有效、更安全的輔助或者替代藥物，為RA患者提供更好的治療方案。

由于RA發(fā)病機制復(fù)雜，其病理生理機制尚未完全闡明。研究表明，與RA相關(guān)的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，參與細胞自噬、凋亡、增殖、遷移、炎癥因子釋放、關(guān)節(jié)破壞等過程，在RA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［5］。近年來，中藥靶向調(diào)控mTOR信號通路干預(yù)RA具有較好的治療效果。因此，本文將通過總結(jié)mTOR相關(guān)信號通路在RA中的作用以及中藥靶向調(diào)控mTOR信號通路改善RA的研究成果，以期為RA的臨床應(yīng)用提供更多選擇。

1 mTOR信號通路概述

mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可調(diào)節(jié)細胞代謝、生長、細胞增殖或生存以及基因表達現(xiàn)象。在分子結(jié)構(gòu)上，mTOR是一種289 kDa的蛋白，幾乎在身體的所有組織中表達。mTOR由兩個復(fù)合物組成，即mTORC1和mTORC2，它們在生理和功能上是不同的。mTORC1由mTOR、G蛋白β亞單位樣蛋白（GβL）、含DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR相互作用蛋白（Deptor）和mTOR的調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（Raptor）組成，而mTORC2由mTOR、mTOR的雷帕霉素不敏感伴侶（Rictor）、富含脯氨酸的蛋白5（PPR5）、GβL、Deptor和應(yīng)激激活蛋白激酶相互作用蛋白1（SIN1）組成［6］。

mTORC1復(fù)合體調(diào)節(jié)微管重組，自噬和脂肪分解，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成，而mTORC2復(fù)合體參與細胞存活和細胞骨架重塑［7］。mTOR對幾個信號級聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要，如磷脂酰肌醇-3-羥基激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）、肝激酶B1/AMP活化的蛋白激酶（LKB1/AMPK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等［8］。mTOR信號通路被證明可以增強基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而控制細胞的生長、自噬和凋亡［9］。研究表明，mTOR的失調(diào)與RA、胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松癥、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病密切相關(guān)。

2 mTOR信號通路在RA中的作用

2.1 mTOR調(diào)控成纖維樣滑膜細胞（FLS）增殖、遷移、侵襲和炎癥反應(yīng) FLS的異常增殖以及在關(guān)節(jié)內(nèi)的高侵襲和遷移是RA的主要特征［10］。在RA-FLS中，mTOR信號通路控制炎癥相關(guān)的增殖和遷移、侵襲，塑造細胞因子和趨化因子的表達，促進細胞外基質(zhì)重塑和纖維化［11］。一項臨床研究顯示，對健康供體和RA滑膜組織的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，RA中mTOR途徑的幾個關(guān)鍵成分表達失調(diào)，與健康組織相比，磷酸核糖體蛋白S6的表達（mTOR的主要下游靶標(biāo)）在RA-FLS中特異性增加，同時通過實驗證明了mTOR信號通路在介導(dǎo)RA-FLS遷移和侵襲機制中的關(guān)鍵作用，而這一作用在雷帕霉素存在時被顯著抑制［12］。此外，KARONITSCH等［13］研究表明，mTOR在調(diào)節(jié)FLS促炎反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，TNF信號通過mTOR途徑將FLS炎癥轉(zhuǎn)化為干擾素反應(yīng)，mTOR通路激活與核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）介導(dǎo)的基因表達減少［如PTGS2、白細胞介素（IL）-6和IL-8］有關(guān)，但與STAT1依賴性基因表達增加（如CXCL11和TNFSF13B）有關(guān)。以上可知，mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與RA-FLS增殖、遷移、侵襲以及炎癥反應(yīng)機制的調(diào)節(jié)，可能是RA治療的新靶標(biāo)。

2.2 mTOR調(diào)節(jié)破骨細胞分化 在RA中，大量破骨細胞積聚在滑膜組織中，導(dǎo)致關(guān)節(jié)吸收凹陷和局部骨破壞，破骨細胞的異常產(chǎn)生在RA的發(fā)生中起著重要作用。mTOR是控制破骨細胞分化和形成過程中自噬信號通路激活的幾種信號傳感器之

一［14］。mTORC1是破骨細胞分化和骨代謝所必需的，破骨細胞中Raptor的條件性缺失導(dǎo)致小鼠骨量增加和骨吸收減少，同時伴有破骨細胞活性降低，隨著mTORC1-S6K1信號的降低，Raptor缺陷型骨髓源巨噬細胞向破骨細胞分化被延緩，而結(jié)構(gòu)活性S6K1表達的增加挽救了Raptor缺陷下破骨細胞分化的損傷［15］。抑制mTOR可減少滑膜破骨細胞的形成，防止局部骨侵蝕和軟骨丟失，導(dǎo)致破骨細胞凋亡［16］。

骨保護素（OPG）是破骨細胞骨吸收抑制劑，通過AMPK/mTOR/p70S6K信號通路誘導(dǎo)自噬，抑制破骨細胞分化，從而調(diào)節(jié)骨密度，改善骨量［17］。此外，OPG可通過增強AKT/mTOR/ULK1信號通路誘導(dǎo)自噬，抑制破骨細胞骨吸收［18］?？芍?，mTOR可調(diào)節(jié)破骨細胞的分化和形成參與RA的發(fā)生。

3 中醫(yī)藥干預(yù)mTOR信號通路治療RA

3.1 中藥活性成分

3.1.1 生物堿類 中藥生物堿類活性成分廣泛分布于蕓香科、茄科、毛莨科、防己科、罌粟科、豆科、虎杖科等天然植物中，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用［19］。馬錢子總生物堿能夠通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR通路，抑制RA大鼠滑膜組織p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR表達以及炎癥因子水平，從而減輕滑膜組織炎癥損傷，緩解RA大鼠炎癥［20］。白屈菜紅堿通過激活A(yù)MPK/mTOR/ULK-1信號通路，增加RA-FLS細胞內(nèi)活性氧（ROS）水平和細胞凋亡率，抑制炎癥反應(yīng)，改善骨損傷［21］。小檗堿能夠降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)后ROS水平，上調(diào)自噬調(diào)控蛋白p-mTOR表達水平，且受ROS水平調(diào)控，合用雷帕霉素可顯著降低小檗堿對RA-FLS的促凋亡作用，表明小檗堿可以下調(diào)RA-FLS異常升高的氧化應(yīng)激水平，抑制ROS/mTOR通路，抑制RA-FLS過度自噬，促進其凋亡，發(fā)揮對RA的治療作用［22］。另外，小檗堿還能通過AMPK/mTORC1通路轉(zhuǎn)換糖酵解重編程恢復(fù)巨噬細胞極化，從而改善膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎［23］。

3.1.2 黃酮類 黃芩素是從中藥黃芩的根莖中提取的一種天然生物黃酮類化合物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗癌等作用［24］。黃芩素能劑量依賴性地抑制PI3K、AKT和mTOR的磷酸化，上調(diào)細胞凋亡蛋白表達，下調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)蛋白表達，抑制細胞遷移，提示黃芩素可能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，抑制RA-FLS增殖和EMT，并誘導(dǎo)細胞凋亡，從而改善RA［25］。山奈苷是一種天然黃酮，具有抗炎、鎮(zhèn)痛等生物活性。山奈苷能夠降低RA-FLS中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，阻斷AKT/mTOR通路激活，抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，改善RA-FLS炎癥［26］。藤黃酸是藤黃樹分泌的干燥樹脂，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，可抑制RA大鼠IL-1β和IL-6活性，促進p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白表達，抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子表達，表明藤黃酸對RA大鼠的抗炎作用可能是通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號通路實現(xiàn)的［27］。

3.1.3 酚類 姜黃素是一種天然多酚類物質(zhì)，主要提取于姜科等植物中，具有抗炎、抗氧化、促自噬和軟骨保護等多種藥理作用［28］。研究表明，姜黃素可明顯改善RA大鼠踝關(guān)節(jié)紅腫，抑制mTOR通路基因表達及炎性細胞浸潤，從而減輕炎癥損傷和滑膜增生［29］。原兒茶酸是一種酚類化合物，具有顯著的抗炎、抗氧化等功能，廣泛分布于蔬菜、水果和各種植物中。原兒茶酸通過調(diào)節(jié)AKT/mTOR信號通路，降低AKT、mTOR的磷酸化水平，抑制RA-FLS增殖、侵襲、遷移，以及炎性細胞因子的分泌，從而治療RA［30］。

3.1.4 萘醌類 紫草素是從中藥紫草根莖中提取的一種天然萘醌類化合物，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種生物活性［31］。紫草素調(diào)節(jié)RA-FLS和RA大鼠滑膜中AMPK/mTOR/ULK-1通路，表現(xiàn)為p-AMPK和p-ULK-1表達的升高和p-mTOR表達的降低，從而誘導(dǎo)細胞凋亡和自噬死亡，發(fā)揮體外和體內(nèi)抗增殖特性［32］。另外，紫草素通過激活ROS的產(chǎn)生，抑制細胞內(nèi)三磷酸腺苷水平、糖酵解相關(guān)蛋白和PI3K-AKT-mTOR信號通路蛋白表達，誘導(dǎo)RA-FLS細胞凋亡和自噬［33］。

3.1.5 皂苷類 珠子參是五加科植物珠子參的干燥根莖，具有養(yǎng)陰益肺、祛瘀止痛的功效。珠子參總皂苷是珠子參主要活性成分之一，能抑制RA-FLS的增殖，抑制G0 / G1期的細胞周期，誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡，降低自噬相關(guān)指標(biāo)（LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ，Beclin-1）的表達，抑制自噬，其抗RA作用機制可能與通過激活PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬有關(guān)［34］。

3.1.6 萜類 雷公藤具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛的功效，其主要有效成分雷公藤紅素、雷公藤多苷、雷公藤甲素等能夠抗炎、抑制骨破壞，常用于RA的治療。雷公藤紅素可降低RA小鼠關(guān)節(jié)炎嚴重程度，抑制TNF-α誘導(dǎo)的FLS增殖，減少促炎細胞因子的分泌，同時增加FLS的自噬體水平和LC3B、LC3-Ⅱ、Beclin-1的蛋白表達，降低mTOR和AKT的磷酸化程度，其機制可能是通過抑制PI3K/AKT/mTOR軸上調(diào)自噬改善RA［35］。

3.1.7 木脂素類 五味子木脂素是五味子主要的活性成分之一，可以升高AMPK的表達水平，抑制自噬負調(diào)節(jié)蛋白mTOR的表達水平，同時上調(diào)AMPK級聯(lián)的Beclin-1和LC3-Ⅱ表達水平，升高自噬小體與溶酶體結(jié)合的ATG5、ATG7和ATG12表達水平，從而促進RA大鼠滑膜組織細胞自噬［36］。

3.1.8 其他 侗醫(yī)藥松蘿具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛的功效。松蘿提取物能減輕RA大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度，抑制HMGB1、RAGE、Bcl-2、mTOR、p38 MAPK蛋白的表達，促進Beclin-1表達，增強細胞自噬，減少滑膜炎癥反應(yīng)［37］。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 金烏健骨方 金烏健骨膠囊是在苗醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，以“毒以去為法”結(jié)合“趕毒”原則配伍而成，具有補腎強筋、養(yǎng)血祛風(fēng)之效。金烏健骨膠囊能夠促進RA-FLS細胞凋亡，抑制RA-FLS增殖和遷移，發(fā)揮抗RA作用［38］。WANG等［39］研究表明，金烏健骨膠囊能夠升高RA-FLS中LC3-Ⅱ表達，降低PI3K、AKT、mTOR蛋白水平，升高Atg1、Atg5、Atg14水平，其機制可能與抑制PI3K/AKT/mTOR通路調(diào)節(jié)RA細胞自噬有關(guān)。另外，金烏健骨方能夠激活mTOR通路，下調(diào)自噬率、Atg5、Beclin-1和LC3表達水平，抑制自噬的發(fā)生，降低破骨細胞分化相關(guān)標(biāo)志物TRAP、CTSK、MMP-9和CTR的表達，抑制破骨細胞分化，促進破骨細胞凋亡［40］。

3.2.2 溫化蠲痹方 溫化蠲痹方是經(jīng)多年經(jīng)驗結(jié)合臨床研究而來的效方，能夠調(diào)節(jié)滑膜組織的增殖、凋亡，發(fā)揮治療RA的作用［41］。溫化蠲痹方可能通過調(diào)控RA大鼠miRNA-146a介導(dǎo)的PI3K/AKT/mTOR通路，下調(diào)自噬基因（ATG5、ATG7、ATG12、Beclin-1、LC32和Bcl-2）的表達，上調(diào)Bax表達，抑制自噬細胞、凋亡、增殖，從而改善RA［42］。

3.2.3 調(diào)氣湯 調(diào)氣湯由黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮、黃連、丹參、川芎等中藥組成，具有活血消腫、化瘀止痛之功，臨床常用于RA的治療，療效顯著。調(diào)氣湯能夠顯著抑制佐劑誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠PI3K、p-AKT和p-mTOR表達，通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制RA-FLS細胞增殖和自噬，并促進細胞凋亡和發(fā)揮抗炎活性［43］。

3.2.4 程氏蠲痹湯 程氏蠲痹湯源于程鐘齡《醫(yī)學(xué)心悟》，具有祛風(fēng)通絡(luò)、散寒除濕之效，常用于風(fēng)寒濕型痹病的治療。孫廣瀚等［44］研究表明，程氏蠲痹湯能夠降低RA-FLS中PI3K、AKT和mTOR mRNA水平，下調(diào)PI3K、p-AKT及p-mTOR蛋白表達，促進自噬水平，抑制細胞增殖，其機制可能與下調(diào)PI3K/AKT/mTOR信號通路有關(guān)。此外，程氏蠲痹湯還能抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活減輕RA大鼠關(guān)節(jié)炎癥，達到治療RA的目的［45］。

3.2.5 附子湯 附子湯源自張仲景《傷寒論》，由炮附子、人參、茯苓、白術(shù)和白芍組成，具有溫經(jīng)止痛、散寒除濕之功，常用于寒濕痹阻型痹證的治療。研究表明，附子湯通過調(diào)整FLS-MH7A細胞周期及下調(diào)miR-155的表達，上調(diào)SHIP-1的表達，進而抑制下游PI3K/AKT/mTOR信號通路基因表達，發(fā)揮抑制RA-FLS-MH7A增殖作用［46］。

3.2.6 烏頭湯 烏頭湯源自張仲景《金匱要略》，具有溫經(jīng)散寒、除濕止痛的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，烏頭能夠抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)以及抑制血管生成［47］，臨床常用于治療RA。BA等［48］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)富集分析發(fā)現(xiàn)，PI3K-AKT-mTOR-HIF-1α通路是烏頭湯治療RA的潛在靶點，并且通過體外和體內(nèi)實驗證實，烏頭湯通過阻斷PI3K-AKT-mTOR-HIF-1α通路抑制血管生成，從而發(fā)揮治療作用。

4 小結(jié)與展望

綜上可知，mTOR相關(guān)信號通路調(diào)節(jié)自噬、RA-FLS增殖、遷移和侵襲、細胞凋亡，以及炎癥因子的釋放、破骨細胞分化等過程，在RA的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，是防治RA的關(guān)鍵靶點。中藥活性成分、中藥復(fù)方可靶向mTOR相關(guān)信號通路，調(diào)節(jié)自噬，抑制RA-FLS增殖、遷移、侵襲和凋亡，抑制關(guān)節(jié)病理性血管生成，抑制破骨細胞分化，抑制炎癥反應(yīng)，從而改善關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和關(guān)節(jié)損傷，發(fā)揮治療RA的生物學(xué)效應(yīng)。反映出中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在，或可成為輔助或替代藥物用于RA的防治。

雖然中藥治療RA具有獨特的優(yōu)勢和發(fā)展前景，但仍存在較多問題。一方面，中藥的多途徑、多靶點既是優(yōu)勢也是亟需解決的問題，表現(xiàn)于作用機制復(fù)雜，多通路、多機制之間相互串?dāng)_，因此，其分子機制還需進一步深入研究與探討。另一方面，目前大多研究集中在基礎(chǔ)研究階段，通過對動物模型或細胞模型的研究探討其治療作用，缺乏多中心、大樣本臨床研究的驗證，因此，需要在實驗研究的基礎(chǔ)上，進行臨床研究驗證療效，真正為患者帶來效益。

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收稿日期：2024-02-19；修回日期：2024-04-05