【摘 要】 防己黃芪湯出自《金匱要略》，具有健脾、益氣、祛風(fēng)、除濕等功效，是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用方，主治風(fēng)濕在表證。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯能降低促炎因子水平、抑制新生血管形成，進(jìn)而減輕關(guān)節(jié)腫痛，以緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀。綜述防己黃芪湯治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯單用或聯(lián)合用藥均有明確的有效性和安全性，其藥效來(lái)源可能與抗炎鎮(zhèn)痛、抑制血管新生、抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞功能、促進(jìn)淋巴管回流等有關(guān)，進(jìn)一步揭示了防己黃芪湯治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，為新的臨床治療方案提供基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；防己黃芪湯；抗炎鎮(zhèn)痛；抑制新生血管；綜述

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為基本病理改變的自身免疫性疾病，臨床癥狀常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹和活動(dòng)受限，治療不及時(shí)可發(fā)展為永久性關(guān)節(jié)損傷，甚至殘疾［1］。全球RA患病率約為0.5%～2%，在女性、吸煙者和有自身免疫性疾病家族史人群中患病率更高［2］。RA患者中約40%會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺病、心血管病、骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征等并發(fā)癥［2］。傳統(tǒng)RA治療將改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）作為一線用藥。2022年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟指南［3］將甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合短期糖皮質(zhì)激素作為一線治療方案；若存在MTX禁忌證可替換為來(lái)氟米特或柳氮磺吡啶；或排除心血管疾病、惡性腫瘤等危險(xiǎn)因素后使用小分子靶向DMARDs，如JAK抑制劑。但研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用DMARDs有胃腸道反應(yīng)、感染、皮疹等不良反應(yīng)［4］。對(duì)于生物制劑，如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑，其療效可觀，但仍有68%～78%的RA患者用藥后未能達(dá)到低疾病活動(dòng)狀態(tài)［5］。因此，尋找安全有效的中醫(yī)治療方法具有重要的臨床意義。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，《素問(wèn)·痹證論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！闭J(rèn)為“風(fēng)、寒、濕”為致病主因。而張仲景在《金匱要略》中提出：“風(fēng)濕，脈浮身重，汗出惡風(fēng)者，防己黃芪湯主之?！薄帮L(fēng)水，脈浮身重，汗出惡風(fēng)者，防己黃芪湯主之。”表明防己黃芪湯可用于治療風(fēng)濕、風(fēng)水證，以“身重，肢體骨節(jié)酸痛、腫脹，疲倦乏力，汗出惡風(fēng)，舌淡苔白膩，脈浮”為辨證要點(diǎn)，以上癥狀與RA臨床表現(xiàn)大致相符，故將防己黃芪湯視為治療RA的經(jīng)方，進(jìn)行相關(guān)的臨床與基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯能有效改善患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀。

1 防己黃芪湯組成及功效

防己黃芪湯源自《金匱要略》，原方由防己、黃芪、白術(shù)、甘草、生姜、大棗組成。防己、黃芪為君藥，能祛風(fēng)除濕、益氣固表；白術(shù)為臣藥，既能助防己除濕，又能增強(qiáng)黃芪固表之功；生姜、大棗可調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，甘草為佐使藥，可調(diào)和諸藥，使脾和中，三者共同輔助防己、黃芪增強(qiáng)補(bǔ)氣行水的作用［6］。防己黃芪湯常用于治療風(fēng)濕病、腎臟疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾?。?］。

2 防己黃芪湯治療RA的臨床研究

一系列臨床試驗(yàn)證實(shí)，防己黃芪湯能夠改善RA患者的病情，若與西藥聯(lián)用，還能減輕其不良反應(yīng)。

2.1 單用防己黃芪湯 吳洋［8］單用防己黃芪湯加味治療RA 2周后，患者關(guān)節(jié)腫痛、僵硬明顯緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)度提高。鄧長(zhǎng)春等［9］在己芪開(kāi)痹膠囊（以防己黃芪湯為主要成分）與正清風(fēng)痛寧的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，己芪開(kāi)痹膠囊組的總有效率高于正清風(fēng)痛寧組，同時(shí)患者關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)障礙的改善情況也明顯優(yōu)于正清風(fēng)痛寧組。臨床上，常用C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）或28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度（DAS28）評(píng)估RA患者的疾病活動(dòng)度［10］，鄧長(zhǎng)春等［9］研究也發(fā)現(xiàn)，己芪開(kāi)痹膠囊能降低患者血清ESR水平。

2.2 防己黃芪湯聯(lián)合其他中藥 研究顯示，防己黃芪湯聯(lián)合獨(dú)活寄生湯［11］、雷公藤片［12］治療RA，均能改善患者關(guān)節(jié)炎癥，同時(shí)增強(qiáng)雙手握力，降低疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分以及CRP、ESR水平。雷公藤片是RA常用中成藥，其不良反應(yīng)常涉及消化、生殖、皮膚等系統(tǒng)，且發(fā)生率較

高［13］。研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯聯(lián)合雷公藤片組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用雷公藤片組，由此可見(jiàn)，防己黃芪湯能減輕雷公藤片的不良反應(yīng)［12］。防己黃芪湯聯(lián)合四物湯加味［14］治療老年RA具有攻補(bǔ)兼施的療效，一方面防己黃芪湯祛風(fēng)除濕，改善RA患者關(guān)節(jié)腫痛、僵硬等癥狀，另一方面四物湯益氣活血，使氣血運(yùn)行通暢，達(dá)到攻邪不傷正的目的。寒濕是RA的常見(jiàn)誘因，其急性期以寒濕痹阻型多見(jiàn)［15］，且有研究顯示，防己黃芪湯聯(lián)合烏頭湯，并結(jié)合燒山火針刺法治療寒濕痹阻型RA，不僅能明顯改善患者關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、屈伸不利等癥狀，還能顯著降低CRP、ESR、RF水平，其治療效果優(yōu)于MTX聯(lián)合塞來(lái)昔布［16］。

2.3 防己黃芪湯聯(lián)合DMARDs藥 防己黃芪湯聯(lián)合MTX治療RA，患者關(guān)節(jié)腫痛、僵硬緩解效果優(yōu)于單用MTX，還能進(jìn)一步降低DAS28評(píng)分，使疾病維持低活動(dòng)度狀態(tài)；防己黃芪湯聯(lián)合MTX組的不良反應(yīng)僅為輕度惡心不適，發(fā)生率為4.35%，MTX組不良反應(yīng)則有惡心不適、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)等，發(fā)生率為17.39%；防己黃芪湯聯(lián)合MTX組健康調(diào)查簡(jiǎn)表評(píng)分為（87.35±4.58）分，高于MTX組，表明防己黃芪湯聯(lián)合MTX可作為臨床上RA較有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案［17］。

綜上，防己黃芪湯單用或者聯(lián)合其他藥物治療RA均能緩解患者關(guān)節(jié)癥狀，降低炎癥水平，改善疾病活動(dòng)度。此外，防己黃芪湯可以減輕雷公藤片、MTX等藥物的不良反應(yīng)，增加臨床用藥安全性，同時(shí)能提高健康調(diào)查評(píng)分，改善患者生活質(zhì)量。

3 防己黃芪湯治療RA的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究

防己黃芪湯治療RA具有明確的臨床有效性，其藥效來(lái)源可能與抗炎鎮(zhèn)痛、抑制血管新生、抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）功能、促進(jìn)淋巴管回流、緩解高凝狀態(tài)等有關(guān)。

3.1 抗炎鎮(zhèn)痛作用 膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）與RA有相似的臨床表現(xiàn)和病理改變，實(shí)驗(yàn)中常用CIA小鼠模型作為研究RA的動(dòng)物模型［18］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯的抗炎作用表現(xiàn)在改善CIA小鼠足掌腫脹度，降低關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)［19］和降低二甲苯所致的小鼠耳腫脹度、腹腔毛細(xì)血管通透性等方面，其作用效果與地塞米松組相似［20］。CIA大鼠的組織病理學(xué)表現(xiàn)為滑膜內(nèi)出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和滑膜增生，防己黃芪湯干預(yù)后，CIA大鼠滑膜炎癥損傷減輕，同時(shí)關(guān)節(jié)軟骨破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄等情況得到明顯改善［21］。

促炎因子如TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）主要由活化的自身反應(yīng)性T細(xì)胞分泌，其水平可反映RA關(guān)節(jié)炎癥嚴(yán)重程度［22］。其中，TNF-α通過(guò)激活P13K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)產(chǎn)生并釋放白細(xì)胞介素（IL）-1和IL-6等促炎因子，這些促炎因子可激活FLS，F(xiàn)LS不僅會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，還會(huì)促進(jìn)其他關(guān)節(jié)炎癥，從而加重RA病情［23］；IFN-γ通過(guò)增強(qiáng)抗原呈遞和巨噬細(xì)胞活化增強(qiáng)RA的炎癥反應(yīng)［22］。研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可以降低TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等促炎因子水平，進(jìn)而緩解關(guān)節(jié)炎癥。其作用機(jī)制可能與防己黃芪湯抑制p-PI3K、p-AKT蛋白表達(dá)進(jìn)而負(fù)調(diào)控PI3K-AKT信號(hào)通路有關(guān)［23］。此外，Notch信號(hào)通路是炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在RA的滑膜細(xì)胞中存在活化的Notch1受體［24］，Notch1可以通過(guò)Notch通路促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，加重RA患者的關(guān)節(jié)癥狀，而使用防己黃芪湯干預(yù)后Notch1蛋白水平下降，促炎因子降低，說(shuō)明其抗炎作用機(jī)制還與抑制Notch1活化阻斷Notch信號(hào)通路有關(guān)［21］。

前列腺素E2（PGE2）是前列腺素的主要成分，可參與疼痛、發(fā)熱、炎癥等多種生理病理過(guò)程，PGE2增多時(shí)會(huì)加劇患者的炎癥反應(yīng)［25］；一氧化氮（NO）不僅能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還能參與疼痛過(guò)程，局部注射N(xiāo)O時(shí)會(huì)產(chǎn)生疼痛［26］。研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯的鎮(zhèn)痛效果表現(xiàn)為能延長(zhǎng)小鼠醋酸致扭體反應(yīng)潛伏期并減少扭體次數(shù)，其作用機(jī)制與減少PGE2、NO等炎癥介質(zhì)有關(guān)［22］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯的主要成分——防己、黃芪具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。粉防己堿為防己的主要活性成分，研究顯示，該物質(zhì)可顯著改善CIA大鼠滑膜炎癥并降低TNF-α、IL-1、IL-6水平［27］。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）是炎癥反應(yīng)基因表達(dá)的主要途徑之一，在RA的滑膜組織中可檢測(cè)出NF-κB［28］。粉防己堿抗炎的作用機(jī)制為阻斷NF-κB活化［27］。另外，防己生物堿中防己諾林堿能通過(guò)調(diào)控NO、TNF-α、IL-6等炎癥因子達(dá)到抗炎作用［29］。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪主要成分——黃芪甲苷，抗炎鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與粉防己堿相同，通過(guò)阻斷NF-κB活化以降低炎癥反應(yīng)基因的表達(dá)［30］。

3.2 抑制新生血管形成作用 RA患者關(guān)節(jié)炎癥過(guò)程中常伴隨新生血管的形成［22］，新生血管能持續(xù)向炎癥部位輸送炎癥細(xì)胞和組織需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以維持慢性炎癥狀態(tài)，繼而加重骨破壞。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種促血管生成因子，在滑膜血管生成中起重要作用，RA患者的滑膜巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)，VEGF還能直接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化，加重RA骨侵蝕［31］。

用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）作為體外新生血管模型發(fā)現(xiàn)，VEGF可誘導(dǎo)并增強(qiáng)HUVECs遷移、侵襲、黏附和管腔形成的能力，使用防己黃芪湯干預(yù)后發(fā)現(xiàn)上述HUVECs的功能被抑制［32］。

VEGF和IFN通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路傳遞信號(hào)，有助于血管生成以及維持炎癥狀態(tài)［33］。防己黃芪湯能降低p-JAK1蛋白表達(dá)水平并阻斷JAK/STAT通路，抑制新生血管生成［32］。另有研究發(fā)現(xiàn)，CIA小鼠關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)可見(jiàn)大量未成熟血管，經(jīng)VEGF處理后動(dòng)脈環(huán)周?chē)⒀苄纬赡芰υ黾樱兰狐S芪湯灌胃后，未成熟血管和動(dòng)脈環(huán)周?chē)⒀軘?shù)目均明顯減少［34］。綜上，防己黃芪湯具有抑制新生血管的作用，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制VEGF表達(dá)直接抑制新生血管生成；另一方面，與降低p-JAK1水平從而阻斷JAK/STAT信號(hào)通路活性有關(guān)。

3.3 抑制FLS功能 RA患者FLS數(shù)量顯著增加，F(xiàn)LS可通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和抑制骨修復(fù)加重骨侵蝕，還可通過(guò)表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶以及產(chǎn)生IL-6、VEGF等，維持和促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥［35］。炎癥因子如TNF-α，可激活FLS，活化的FLS又能反過(guò)來(lái)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，直接導(dǎo)致局部關(guān)節(jié)損傷，同時(shí)促進(jìn)炎癥介質(zhì)在關(guān)節(jié)之間遷移，誘導(dǎo)全身多發(fā)關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生［22］。研究發(fā)現(xiàn)，加入TNF-α后，F(xiàn)LS遷移、侵襲、黏附、促進(jìn)IL-1β等功能增強(qiáng)，使用防己黃芪湯干預(yù)之后FLS的各項(xiàng)功能均有不同程度的抑制［36］。

3.4 促進(jìn)淋巴管回流 自身免疫病中，存在淋巴管流動(dòng)功能障礙，RA中能發(fā)現(xiàn)局部腫大淋巴結(jié)，有研究證明，抑制淋巴管生成，關(guān)節(jié)炎癥會(huì)加重，滑膜炎進(jìn)一步發(fā)展［37］。淋巴脈管系統(tǒng)通過(guò)影響炎癥介質(zhì)、白細(xì)胞引流和外滲液體等方式調(diào)節(jié)炎癥，因此，RA發(fā)作通常會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大和淋巴引流功能下降等表現(xiàn)［38］。研究發(fā)現(xiàn)，生理鹽水中加入TNF-α誘導(dǎo)小鼠的淋巴管回流、搏動(dòng)均下降，TNF-α組小鼠踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫脹，加入防己黃芪湯干預(yù)后被抑制的斑馬魚(yú)淋巴管長(zhǎng)度、數(shù)量恢復(fù)，TNF-α組小鼠淋巴管回流、搏動(dòng)功能恢復(fù)和降低踝關(guān)節(jié)腫脹度［39］，由此可知，防己黃芪湯能恢復(fù)淋巴管的功能，改善關(guān)節(jié)炎癥狀態(tài)。

3.5 其他藥理作用 RA患者存在高凝狀態(tài)，血清中纖維蛋白原、血小板明顯升高，凝血酶時(shí)間縮

短［40］。研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可降低纖維蛋白原，升高凝血酶時(shí)間，緩解患者的高凝狀態(tài)［41］。研究發(fā)現(xiàn)，診斷RA前，免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM均有不同程度升高，以IgG為主，而診斷RA后，IgG增加更明顯［42］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪的主要成分黃芪多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，能降低RA患者血清中IgG、IgA水平［43］。

4 小 結(jié)

RA的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯單用或聯(lián)合用藥均具有明確的有效性、安全性。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯以抗炎鎮(zhèn)痛作用為主，同時(shí)具有抑制新生血管形成、抑制FLS功能等作用。結(jié)合以上研究，下一步可運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘防己黃芪湯治療RA的作用靶點(diǎn)以及相關(guān)作用通路，以闡述其治療機(jī)制，并通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)證實(shí)，最后在小鼠或者細(xì)胞中進(jìn)一步明確防己黃芪湯的治療效果，使得防己黃芪湯的臨床應(yīng)用更具有科學(xué)性，進(jìn)一步揭示RA的發(fā)病機(jī)制，為新的臨床治療方案研究提供基礎(chǔ)。

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收稿日期：2024-02-10；修回日期：2024-03-29