【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系統(tǒng)被異常激活引起多發(fā)性對稱性增生性滑膜炎。本病女性發(fā)病率高于男性，其病因和發(fā)病機(jī)制考慮可能與遺傳、免疫或感染等因素有關(guān)。研究表明，巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外環(huán)境因素影響下，極化分為兩個極端即M1型和M2型，分別產(chǎn)生促炎因子和抑炎因子，從而介導(dǎo)不同的炎癥反應(yīng)。若M1/M2平衡破壞會引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)病理變化，對其進(jìn)行合理的調(diào)控可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。綜述M1和M2型巨噬細(xì)胞極化免疫調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制，并從中醫(yī)藥干預(yù)角度探討，旨在為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療和科學(xué)研究提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；巨噬細(xì)胞極化；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、進(jìn)行性、全身炎癥性自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為滑膜炎癥和軟組織破壞。其臨床表現(xiàn)有晨僵、對稱性關(guān)節(jié)腫脹壓痛、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)損傷、全身乏力、食欲減退及多器官病變等，嚴(yán)重者導(dǎo)致心臟驟停和猝死，甚至影響壽命［1］。目前對RA涉及到的細(xì)胞和分子機(jī)制投入大量研究，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起重要作用。炎癥初期，M1巨噬細(xì)胞吞噬病原體，并產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-12、IL-27等炎癥因子。炎癥后期，M2巨噬細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子如

IL-10、IL-16、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等促進(jìn)傷口愈合和組織修復(fù)［2］。M1型和M2型巨噬細(xì)胞極化會引起機(jī)體不同反應(yīng)并影響疾病的進(jìn)展，因此恢復(fù)M1和M2型巨噬細(xì)胞極化平衡是治療RA的重要切入點(diǎn)。本文綜述M1和M2型巨噬細(xì)胞極化免疫調(diào)控RA的機(jī)制，并探索中醫(yī)藥調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞干預(yù)RA的臨床應(yīng)用，為RA治療提供思路。

1 巨噬細(xì)胞極化概況

19世紀(jì)末，ILYA MECHNIKOV首次提出巨噬細(xì)胞是單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的一部分，并闡述了巨噬細(xì)胞對破傷風(fēng)和白喉毒素的解毒作用，為后續(xù)的臨床治療和研究作出貢獻(xiàn)［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞除了源自于卵黃囊的紅髓系祖細(xì)胞和胚胎造血干細(xì)胞分化外，另一部分則來自于骨髓造血干細(xì)胞，骨髓移植前或移植后對巨噬細(xì)胞進(jìn)行靶向調(diào)節(jié)會提高受體移植的成功率［4］。巨噬細(xì)胞生命周期長，形態(tài)多樣，廣泛存在于機(jī)體的各個組織，是重要的吞噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞，能夠吞噬和清除病原體，介導(dǎo)特異性免疫，滿足各種生理和病理需求。

由于巨噬細(xì)胞的可塑性，其在不同的微環(huán)境下會極化經(jīng)典活化M1型和替代活化M2型。M1型巨噬細(xì)胞在炎癥早期承擔(dān)促炎作用，分泌多種促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-27等）、多種趨化因子配體（如CXCL-9、CXCL-10、CXCL-16）及活性氧（ROS）等，這些誘發(fā)因子可以促進(jìn)M1吞噬，清除病原體，介導(dǎo)促炎反應(yīng)保護(hù)宿主［5］。M2型巨噬細(xì)胞通過Th2細(xì)胞因子（如IL-4和IL-13等）誘導(dǎo)極化后分為4種亞型M2a、M2b、M2c和M2d。M2a巨噬細(xì)胞由IL-4和IL-13誘導(dǎo)，分泌CD163、CD200、MHC-Ⅱ、IL-10和TGF-β；M2b由Toll樣受體（TLRs）和IL-1R誘導(dǎo)分泌CD86、MHC-Ⅱ、IL-6、IL-10和TNF-α；M2c巨噬細(xì)胞由糖皮質(zhì)激素和TGF-β激活，分泌CD150、CD206、IL-10和TGF-β；M2d巨噬細(xì)胞由TLR激動劑和腺苷受體激活，分泌VEGF-A、IL-10、iNOS和TGF-β［6］。其中M2a、M2b發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，抑制炎癥作用，M2c具有組織重構(gòu)作用，M2d具有促進(jìn)創(chuàng)口愈合，血管生成以及促纖維化的特征［7］。

2 巨噬細(xì)胞極化與RA發(fā)病機(jī)制

2.1 RA發(fā)病機(jī)制 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA病因為風(fēng)、寒、濕三邪乘虛而入，又逢肝脾腎三臟虧虛，合而為痹。目前，已充分認(rèn)識到巨噬細(xì)胞在RA的急性和慢性期都發(fā)揮著核心作用［8］。巨噬細(xì)胞參與滑膜血管的生成，新生的血管促進(jìn)炎癥細(xì)胞侵入關(guān)節(jié)，破壞骨生長［9］。巨噬細(xì)胞可引起滑膜和成纖維細(xì)胞的增殖，刺激蛋白水解酶和基質(zhì)降解酶的分泌，在軟骨-血管翳處引起骨侵蝕，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥發(fā)展［10］。感染也可引發(fā)RA，感染源主要有革蘭陰性桿菌、大腸埃希菌，導(dǎo)致體內(nèi)T細(xì)胞激活的EB病毒以及不規(guī)范使用藥物產(chǎn)生的細(xì)菌、病毒等。另外，RA患者常伴有多種合并病如糖尿病，也是引起感染的因素之一［11］?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)與RA的關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)，猜測腸黏膜可能是RA發(fā)病的誘發(fā)點(diǎn)［12］?？傊?，RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍待進(jìn)一步探索。

2.2 巨噬細(xì)胞極化與RA 滑膜是RA的主要病變部位，滑膜組織由成纖維樣滑膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成內(nèi)襯層以及血管化結(jié)締組織形成下襯層。在炎癥早期，病變滑膜內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞大部分是活化的CD4+ Th細(xì)胞，可以分化為Th1或Th2亞群。Th1分泌大量的干擾素-γ（IFN-γ），促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M1表型，分泌IL-1β、IL-12、TNF-α等促炎細(xì)胞因子和組織降解因子，引起滑膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，刺激蛋白水解酶和基質(zhì)降解酶的分解，誘導(dǎo)滑膜凋亡［13］。M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的過量促炎細(xì)胞因子是RA主要的組織損傷成分，直接或間接影響滑膜組織，從而促進(jìn)RA的發(fā)生和發(fā)展［14］。如IL-12會明顯影響RA患者的類風(fēng)濕因子（RF），其在CD4+細(xì)胞分化中起到重要的促M(fèi)1巨噬細(xì)胞極化的作用［15］。若M1巨噬細(xì)胞持續(xù)發(fā)展會引起慢性炎癥和嚴(yán)重病變。

Th2分泌IL-4導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化為M2表型分泌抗刺激性細(xì)胞因子IL-10、IL-13、TGF-β等，這些細(xì)胞因子有助于抑制炎癥反應(yīng)并將巨噬細(xì)胞維持為M2表型。IL-4是一種活躍的多效抗炎細(xì)胞因子，參與機(jī)體的免疫調(diào)控，它可以刺激RA患者外周血中CD30的表達(dá)下調(diào)促炎因子，促使M1向M2轉(zhuǎn)化，保護(hù)軟骨免受軟骨基質(zhì)周轉(zhuǎn)方面的血液損傷，抑制軟骨和骨骼炎癥，在RA修復(fù)中扮演重要角色［16］。IL-10是良好的單核因子合成抑制劑，在調(diào)節(jié)炎癥和維持細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，可以顯著抑制M1巨噬細(xì)胞分泌的IL-1、IL-6和TNF-α蛋白的產(chǎn)生與釋放［17］。此外，IL-10可通過RANK/RANKL/OPG信號通路抑制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖，參與維持骨代謝平衡［18］。IL-4和IL-10組合對RA滑液和外周血中的炎癥因子具有很好的抑制作用，可以在Th1和Th2反應(yīng)之間實(shí)現(xiàn)更好的平衡，加強(qiáng)對關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用［19］。

RA的顯著病理表現(xiàn)是M1巨噬細(xì)胞活化和M1/M2比值增加，較高的M1/M2比值可能會誘發(fā)促炎環(huán)境［20］。巨噬細(xì)胞極化的動態(tài)變化決定了RA的進(jìn)展和結(jié)果，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1極化為M2表型的療法有助于削弱關(guān)節(jié)軟骨和骨骼的侵蝕，改善病情，是緩解RA炎癥的新策略。研究發(fā)現(xiàn)，RA的M1/M2比值失衡，利用五味甘露誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使炎癥因子TNF-α分泌減少，能有效減少踝關(guān)節(jié)腫脹，緩解膝關(guān)節(jié)積液，是中醫(yī)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化干預(yù)RA的潛在手段［21］。

3 RA中巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路及干預(yù)作用

巨噬細(xì)胞的極化受到不同信號通路的調(diào)節(jié)，例如核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路、PI3K/AKT通路、Notch通路等，在RA中扮演不同的角色。

3.1 NF-κB信號通路 NF-κB是二聚體轉(zhuǎn)錄因子的統(tǒng)稱，由Rel家族蛋白組成，NF-κB在疾病晚期或炎癥早期的成纖維細(xì)胞和滑膜組織中均能活化［22］。研究表明，NF-κB可以控制Th1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、IL-12以及細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)。同時，NF-κB調(diào)節(jié)激活可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子，是RA血管生成和細(xì)胞特異性有絲分裂原的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［23］。因此，抑制NF-κB是治療RA的途徑之一。鋅指蛋白A20是一種泛素編輯蛋白，可反向調(diào)控NF-κB信號傳導(dǎo)，調(diào)低TNF-α、IL-1β、IL-6等水平，抑制促炎反應(yīng)［24］。

另外，A20的表達(dá)導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織中破骨細(xì)胞數(shù)量減少，降低關(guān)節(jié)侵蝕的發(fā)生率［25］。NF-κB通路是M1和M2極化調(diào)控的重要途徑［26］。NF-κB通路可通過誘導(dǎo)TNF-α、IL-12、COX-2和IL-6等多種分子直接調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1表型的轉(zhuǎn)變，同時NF-κB通路的激活可誘導(dǎo)許多負(fù)責(zé)M2極化的基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮免疫抑制作用［27］。研究發(fā)現(xiàn)，作為關(guān)鍵致癌基因的Xklp2靶向蛋白（TPX2）可以通過直接抑制NF-κB信號通路，降低巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的表達(dá)，并影響M2巨噬細(xì)胞的極化［28］。

3.2 PI3K/AKT信號通路 PI3K通過激活下游激酶調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括細(xì)胞活力、代謝、運(yùn)動和增殖。AKT由AKT1、AKT2和AKT3組成，是PI3K最突出的效應(yīng)子［29］。研究證明，PI3K/AKT信號通路作用機(jī)制以骨退化、骨破壞、滑膜炎癥及血管增生等病理改變?yōu)橹鳎?0］。RA成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖與炎癥反應(yīng)受PI3K/AKT信號通路調(diào)控，在PI3K/AKT信號通路被激活狀態(tài)下形成血管翳［31］。靶向激活PI3K/AKT信號通路，可以降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，減輕軟骨退化和關(guān)節(jié)缺損［32］。TGF-β通過PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化［33］。經(jīng)典激活的M1巨噬細(xì)胞可以增強(qiáng)糖酵解并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，決明子苷C萘并吡喃酮抑制PI3K/AKT/mTORC1信號傳導(dǎo)減弱M1巨噬細(xì)胞極化［34］。穿心蓮內(nèi)酯磺酸鹽通過抑制佐劑誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的PI3K/AKT通路抑制炎癥因子和M1巨噬細(xì)胞極化［35］。

3.3 Notch信號通路 在哺乳動物中，Notch信號通路主要包括Notch受體、Notch配體、促神經(jīng)發(fā)生蛋白、促神經(jīng)發(fā)生蛋白同系物和Notch信號調(diào)節(jié)分子。Notch有5種配體（D111、D113、D114、Jagged1和Jagged2），4種受體（Notch1-Notch4）［36］。KEEWAN等［37］發(fā)現(xiàn)，γ-分泌酶抑制劑通過中斷Notch信號傳導(dǎo)，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，促使M2巨噬細(xì)胞極化，延遲骨侵蝕、軟骨損傷和炎癥進(jìn)展。另外，Notch信號通路參與RA病理關(guān)節(jié)滑膜的調(diào)控，抑制骨髓細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化［38］。研究者通過研究靶向調(diào)節(jié)mtROS介導(dǎo)的Notch1信號通路，觀察到M2巨噬細(xì)胞極化水平升高，建立Notch1信號通路與巨噬細(xì)胞之間的相關(guān)性［39］。

綜上所述，信號通路在免疫調(diào)控、炎癥破壞等多種生理、病理過程中都發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)代臨床研制出調(diào)控RA信號通路的靶向藥物如Notch通路抑制劑β-胡蘿卜素，可以抑制M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物和調(diào)節(jié)IL-6/STAT3信號通路，準(zhǔn)確及時地改善臨床癥狀，緩解組織損傷［40］。

4 中醫(yī)藥干預(yù)巨噬細(xì)胞極化治療RA的研究進(jìn)展

RA與M1/M2極化失衡密切相關(guān)，細(xì)胞因子、信號傳導(dǎo)通路以及臨床常見藥物等可以導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化和分型轉(zhuǎn)換，選擇性地誘導(dǎo)這些相關(guān)因素，重建巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡，減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞并促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化可以有效調(diào)控免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)RA的治療。中醫(yī)藥對RA的治療在不斷進(jìn)步和發(fā)展，目前臨床常用的中藥單品、中藥復(fù)方以及多種外治療法，均擁有豐富的經(jīng)驗和完整的理論體系。

4.1 中藥單品 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥單品中提取的中藥活性成分對RA的炎癥因子、信號通路等相關(guān)因素具有很好的靶向調(diào)節(jié)作用。臨床常用中藥有黃芪、薏苡仁、白芍、山茱萸、鼠尾草、川芎等以及各種藤類藥和蟲類藥等。

黃芪利水消腫、行滯通痹，可以治療肢體麻木、關(guān)節(jié)痹痛等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中的活性成分黃芪甲苷Ⅳ具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用，調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB/STAT3信號通路，通過抑制炎癥細(xì)胞因子，抑制IL-1、IL-6、TNF-α和CD8+的水平，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞向M1巨噬細(xì)胞極化，由此增強(qiáng)機(jī)體免疫，緩解RA的骨侵蝕等損傷，現(xiàn)代臨床常用于治療癌癥和腫瘤［41］。薏苡仁利水滲濕、除痹散結(jié)，從薏苡仁中可以提取β-谷甾醇。β-谷甾醇具有抗炎、抗腫瘤以及抗菌等能力，在免疫調(diào)節(jié)中可以顯著降低IL-1β、CD86，升高IL-10、CD163和CD206，抑制M1巨噬細(xì)胞極化，增強(qiáng)M2巨噬細(xì)胞極化［42］。白芍根中的活性成分白芍總苷（TGP）常用于RA的輔助治療。動物研究發(fā)現(xiàn)，TGP通過激活M2巨噬細(xì)胞中的IL-4/STAT6/PD-L2通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，從而改善炎癥和腎臟損傷［43］。芍藥苷參與調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路以及各種促炎細(xì)胞因子的水平變化，誘導(dǎo)NF-κB抗凋亡和促炎作用，明顯降低IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的含量，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制M1巨噬細(xì)胞極化［44］。川芎提取物川芎嗪（TMP）可抑制TLR4/TRAF6/NF-κB/NLRP3/Caspase-1和TLR4/Caspase-8/Caspase-3信號通路，減少促炎因子的釋放，誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞向M2的極化，促進(jìn)炎癥的恢復(fù)［45］。鼠尾草是中藥唇形科的一種草本植物，可以有效抑制M1巨噬細(xì)胞極化，降低TNF-α、IL-1β、IL-10的產(chǎn)生［46］。同時，鼠尾草還可以通過激活A(yù)KT/ERK1/2/Nrf2、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等炎癥通路起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，臨床也可用于治療心血管疾?。?7］。

RA常表現(xiàn)為四肢拘急，活動不利，中醫(yī)取象比類，將藤類藥功效概括為舒筋活絡(luò)、調(diào)暢氣血。雞血藤廣泛適用于治療貧血、風(fēng)濕痹痛、月經(jīng)不調(diào)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，雞血藤根莖提取物芒柄花黃素，激活PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，具有重要的抗炎和抗凋亡功能，在RA治療中具有很大潛力［48］。

RA反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，是頑固類病種之一，蟲類藥作為“血肉有情之品”，具有走竄游走，剔邪通絡(luò)之功。實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，全蝎、蜈蚣、蘄蛇等蟲類藥物可以抑制炎癥信號通路，降低炎性細(xì)胞因子，抑制血小板聚集，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)軟骨破壞?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蜈蚣能夠促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，降低炎性反應(yīng)，緩解哮喘［49］。

針對RA的中藥單品亦有烏頭類、黃芪、姜黃等，另外，中藥藥對臨床也應(yīng)用廣泛。充分利用現(xiàn)代藥理學(xué)加強(qiáng)對中藥單品的研究，可以為RA的治療提供更多思路。

4.2 中藥復(fù)方 RA臨床常分為風(fēng)濕熱痹、濕熱痹阻、寒濕痹阻、氣虛血瘀、肝腎虧虛5大證型。

在RA初期，祛風(fēng)除濕，溫散通痹是其首要選擇。《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》記載桂枝芍藥知母湯治療肢體疼痛，下肢沉重，頭暈氣短的風(fēng)濕痹阻歷節(jié)病。現(xiàn)代研究證明，桂枝芍藥知母湯抑制JAK2/STAT3信號通路，減輕骨破壞和炎癥反應(yīng)，糾正RA免疫紊亂［50］。

黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣是新風(fēng)膠囊的主要成分，具有健脾益氣、通絡(luò)化濕的功效，常用于治療濕熱痹阻型RA。趙磊等［51］實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊可抑制Notch通路，減少IL-1、IL-23等M1巨噬細(xì)胞炎癥因子及表面標(biāo)志物CD80+，升高M(jìn)2巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物CD163+，明顯減輕大鼠前后足趾腫脹度，降低RA炎癥免疫反應(yīng)。王晴晴［52］

實(shí)驗研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊通過上調(diào)miR145-5p的表達(dá)，抑制TGF-β/Smads通路，調(diào)節(jié)M1向M2巨噬細(xì)胞極化，控制RA滑膜炎癥反應(yīng)。二妙散是由蒼術(shù)、黃柏1∶1配伍而成，是治療濕熱痹常用經(jīng)方。研究者通過建立RA大鼠模型，觀察發(fā)現(xiàn)二妙散下調(diào)miRNA-33/NLRP3通路，提高巨噬細(xì)胞中IL-10和TGF-β水平，同時降低IL-1β和TNF-α水平，抑制巨噬細(xì)胞M1的極化［53］。

黃芪桂枝五物湯具有溫陽通脈、宣痹止痛、祛風(fēng)止痙的功效，臨床治療寒濕痹阻型關(guān)節(jié)炎療效顯著。王馨慧等［54］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯可以通過激動α7NAchR受體促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型向M2轉(zhuǎn)化，升高抗炎因子IL-10、TGF-β水平，改善炎癥反應(yīng)。動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯可以抑制關(guān)節(jié)炎大鼠血清促炎因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，減輕關(guān)節(jié)炎大鼠模型的慢性滑膜炎癥［55］。

針對肝腎虧虛型RA，《備急千金要方》所記載的“獨(dú)活寄生湯”具有很好的療效。獨(dú)活寄生湯可以顯著降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，同時可以調(diào)節(jié)IL-6/STAT3信號通路，抑制M1巨噬細(xì)胞極化，減緩滑膜增生和炎癥發(fā)展［56］。其他亦有現(xiàn)代臨床驗方尪痹膠囊、益腎蠲痹丸、萬杰通痹方等，這些復(fù)方基于中醫(yī)辨證論治體系，在控制RA發(fā)病癥狀，提高生活質(zhì)量等方面效果顯著。

4.3 外治法 針刺主要通過補(bǔ)瀉手法對相關(guān)穴位進(jìn)行刺激，調(diào)和陰陽平衡，緩解關(guān)節(jié)痹痛。蔡國偉等［57］研究表明，溫針灸可以調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號通路，降低IL-1β、IL-6和IL-8水平，從而改善關(guān)節(jié)腫脹。SIRT1通過抑制M1巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮抗炎作用［58］。王成等［59］通過艾灸RA大鼠的“足三里”，巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生炎癥因子的含量變化，觀察發(fā)現(xiàn)艾灸可以抑制M1巨噬細(xì)胞極化，從而顯著降低大鼠血清IL-1β水平，減少大鼠關(guān)節(jié)組織損傷。針灸能夠調(diào)節(jié)氣血，通經(jīng)活絡(luò)，根據(jù)患者具體癥狀制定個體化治療，臨床應(yīng)用效果顯著。

5 小 結(jié)

現(xiàn)代研究表明，巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的M1型和M2型與RA關(guān)系密切。在治療方面，調(diào)控巨噬細(xì)胞極化相關(guān)細(xì)胞因子、趨化因子及信號通路等有助于預(yù)防和改善RA。中醫(yī)藥治療RA歷史悠久，隨著科技的發(fā)展，中醫(yī)藥調(diào)控巨噬細(xì)胞極化治療靶向干預(yù)RA的理論體系進(jìn)一步完善，為將來防治RA提供參考。

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收稿日期：2024-01-25；修回日期：2024-03-18