【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明，治療藥物也隨著發(fā)病機制的研究在不斷的開發(fā)和探索中。近年來，天然藥物在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究取得了顯著成就，如在抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、促凋亡、抑制血管生成等方面具有豐富的治療靶點。靈芝多糖是從中藥靈芝子實體中獲取的最豐富的生物活性成分之一。依據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)的研究，推測靈芝多糖可通過抑制血管生成、抑制氧化應(yīng)激、抑制骨破壞、阻斷炎癥細(xì)胞因子的表達、調(diào)節(jié)免疫作用等途徑干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理進程，緩解病情。通過探討靈芝多糖對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機制及潛在治療靶點，以期為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；靈芝多糖；作用機制

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是因患者免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)滑膜導(dǎo)致一系列病理變化的慢性免疫系統(tǒng)疾病，主要病理變化為關(guān)節(jié)間隙內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤、骨損傷等［1］。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，由人體衛(wèi)氣營血失和，外感風(fēng)寒濕邪，留滯經(jīng)筋肌骨，繼而流注關(guān)節(jié)誘導(dǎo)疾病發(fā)生［2］。RA發(fā)病時極易致殘，嚴(yán)重影響患者身心健康，會造成巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)［3］。因此，如何改善患者病情、緩解臨床癥狀是目前待解決的問題。

靈芝多糖（GLP）是一種從靈芝子實體中獲取的，含巖藻糖等多種糖類的化合物，是靈芝中較豐富的活性成分［4］。研究證實，GLP具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖等藥理作用［5］。鑒于以上藥理學(xué)作用，本文擬對GLP臨床治療RA的作用機制進行探析。

1 GLP的藥理學(xué)作用研究

GLP屬于異多糖，以β-葡聚糖為主，小部分為α-葡聚糖［6］。GLP以β-（1→3）-葡聚糖或β-（1→6）-葡聚糖為主鏈，不同聚合度的葡聚糖或雜多糖作為支鏈的結(jié)構(gòu)。根據(jù)主鏈及糖苷鍵連接方式的不同，GLP構(gòu)象多樣化，常見有螺旋狀、剛性鏈狀等。復(fù)雜多樣的構(gòu)象決定了GLP豐富的藥理學(xué)作用［7］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，GLP可以通過介導(dǎo)細(xì)胞旁途徑、胞吞作用以及與抗原呈遞細(xì)胞表面各類受體結(jié)合激發(fā)免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作

用［8］；其抗衰老作用與糖苷鍵及結(jié)構(gòu)有關(guān)，GLP結(jié)構(gòu)中β-（1→6）連接的糖基清除O2自由基的活性最強［9］；而抗炎作用可以通過刺激細(xì)胞因子的釋放激活炎性信號通路，從而啟動免疫反應(yīng)減輕炎癥［10］。近年有關(guān)GLP的研究著重在探析其結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，如通過化學(xué)修飾使GLP的活性結(jié)構(gòu)暴露，以增強GLP的藥理作用，實現(xiàn)對GLP的進一步利用［11］。

2 GLP治療RA的作用機制研究

2.1 抑制新生血管生成 在RA發(fā)展進程中，新生血管通過增加血管內(nèi)皮總面積，加速炎癥細(xì)胞進入滑膜組織，促使形成血管翳，造成軟骨損傷，加劇骨破壞［12］。新生血管是滑膜炎癥的主要病理特征之一，是加劇RA病情的關(guān)鍵因素。CAO等［13］通過調(diào)整GLP的濃度分析人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞干預(yù)48 h后提取細(xì)胞內(nèi)容物，結(jié)果顯示，GLP抑制內(nèi)容物中Bcl-2蛋白表達，使Bax蛋白表達增強。Bcl-2蛋白可調(diào)控細(xì)胞程序性死亡，而Bax蛋白可加快細(xì)胞凋亡的進程。表明GLP以劑量依賴的方式對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖發(fā)揮抑制作用。CHEN等［14］

研究發(fā)現(xiàn)，GLP可使形成外周血單個核細(xì)胞衍生的循環(huán)成血管細(xì)胞集落的潛力變?nèi)?，并且在?nèi)皮生長因子-1（VEGF-1）和胰島素樣生長因子的影響下，血管內(nèi)皮生長因子受體3（VEGFR3）的表達降低。VEGFER3是血管內(nèi)皮生長因子C和D的受體，參與啟動新血管的生成。證明GLP抑制新血管生成的作用可通過下調(diào)血管生長因子的表達實現(xiàn)。李紅［15］的實驗結(jié)果也顯示，GLP可以抑制VEGF及VEGFR2的表達，從而抑制新血管的產(chǎn)生。綜上，GLP可以通過調(diào)控凋亡蛋白、VEGF及其受體的表達抑制血管生成，從而減少對骨組織的破壞，達到緩解RA病情的目的。

2.2 抑制氧化應(yīng)激 RA的形成與破壞活性氧（ROS）大量生成有關(guān)，其能通過刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生、促進破骨細(xì)胞形成加重病情［16］。劉丹等［17］證明，靈芝菌絲中的多糖成分具有強還原性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上的活性基團通過傳遞電子、質(zhì)子與DPPH·自由基、·OH官能團及其產(chǎn)生的金屬離子結(jié)合清除ROS的過量產(chǎn)生，達到抑制氧化應(yīng)激的目的。一些研究表明，通過調(diào)控氧化應(yīng)激有關(guān)酶類的活性，使分子結(jié)構(gòu)變構(gòu)等各種途徑，可以有效緩解RA的病情［18］。張佳嬋等［19］發(fā)現(xiàn)，GLP具有降低人皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)丙二醛的積累、細(xì)胞內(nèi)ROS水平，以及提高細(xì)胞抗氧化酶水平的能力。結(jié)果證實，經(jīng)GLP干預(yù)后，抗氧化酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的活性提高，進而導(dǎo)致ROS的表達被抑制，阻斷氧化應(yīng)激?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果得知，GLP通過改變ROS的效能或調(diào)控抗氧化酶的表達，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而干預(yù)RA的發(fā)展。

2.3 抑制骨破壞 骨破壞是RA常見臨床癥狀之一，骨代謝紊亂是引起RA的重要原因。Wnt/β-catenin信號通路具有促進軟骨細(xì)胞過度分解代謝、降解的作用［20］。而在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，這一過程是通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和蛋白聚糖酶的表達程度實現(xiàn)的［21］。MMPs能夠破壞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）影響骨代謝的平衡，加速RA病情發(fā)展［22］。竇芊等［23］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，GLP具有抑制Wnt/β-catenin信號通路的作用，通過抑制MMPs的表達，進而降低軟骨及滑膜ECM的破壞，或是減緩對關(guān)節(jié)軟骨侵蝕的速度干預(yù)RA的病理進程。此外，成骨細(xì)胞在骨形成和預(yù)防骨壞死過程中起到重要作用［24］。薛春陽等［25］研究發(fā)現(xiàn)，GLP抑制地塞米松培養(yǎng)MC3T3-E1成骨細(xì)胞產(chǎn)生的凋亡相關(guān)蛋白Caspase-9和Caspase-3的活性，下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bax、促表達抗凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2，以此減弱MC3T3-E1成骨細(xì)胞的凋亡，達到緩解RA病情的目的?？傊珿LP可以通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路表達以及抑制成骨細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護人體關(guān)節(jié)處骨骼的作用。

2.4 抑制炎癥反應(yīng) 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8等因子的產(chǎn)生，引起軟骨、骨退化發(fā)生［26］，IL-6能夠誘使自身免疫系統(tǒng)失衡，IL-1β能活化核因子激活炎性通路、誘導(dǎo)炎性因子和破壞酶的生成等，加重軟骨退變及滑膜炎癥［27］。李露等［28］研究發(fā)現(xiàn)，GLP可以有效治療脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性腸道炎癥模型大鼠，這種效果顯著體現(xiàn)在GLP能夠下調(diào)大鼠體內(nèi)促炎因子IL-1β表達以及上調(diào)抗炎因子IL-10水平。黃晗等［29］實驗證明，GLP可以顯著降低組織中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，這一現(xiàn)象是GLP通過抑制Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體相關(guān)蛋白表達實現(xiàn)的。NLRP3炎性小體的激活能夠加速IL-1β的成熟與釋放，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生［30］。而在與炎癥反應(yīng)有關(guān)的信號通路調(diào)控中，GLP通過調(diào)控信號通路的表達干預(yù)炎癥反應(yīng)。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路通過介導(dǎo)激活激酶，磷酸化p38、JNK等啟動轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1（AP-1），從轉(zhuǎn)錄水平抑制炎癥基因的表達。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）以非活化形式與核因子抑制蛋白（IκB）相結(jié)合成為穩(wěn)定復(fù)合物IκBa，當(dāng)被上游刺激因子激活后，IκBa發(fā)生磷酸化，IκB脫離，NF-κB進入細(xì)胞核內(nèi)，觸動與炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，引發(fā)各類炎癥因子的形成［31-32］。MENG等［33］用GLP對RA小鼠進行干預(yù)時發(fā)現(xiàn)，GLP能夠抑制NF-κB和MAPK通路，從而有效緩解小鼠的RA癥狀。王超群［34］利用GLP以及靈芝三萜化合物（GT）比較治療LPS誘發(fā)的急性肺損傷小鼠，發(fā)現(xiàn)GLP與GT均能使p38、ERK1/2、JNK（MAPK信號通路特征性蛋白）以及p65、IκB（NF-κB信號通路特征性蛋白）的表達降低，且GLP效果優(yōu)于GT，以此證明GLP能夠抑制MAPK及NF-κB信號通路的表達。此外，施青青等［35］發(fā)現(xiàn)，GLP減輕炎癥反應(yīng)的方式是通過逆轉(zhuǎn)信號通路中NF-κB和AP-1的DNA結(jié)合程度，以此干擾炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。綜上所述，GLP可以直接下調(diào)炎性細(xì)胞因子表達或間接影響炎性細(xì)胞，使其功能變化，或調(diào)控炎性信號通路MAPK、NF-κB影響炎性基因的表達，從而減輕炎癥反應(yīng)。

2.5 抑制免疫失衡 在抗原提呈細(xì)胞刺激下，原生CD4+ T細(xì)胞可分化為不同的細(xì)胞類型，這些細(xì)胞的功能或數(shù)量失衡會導(dǎo)致免疫功能異常，如使自身抗原T細(xì)胞和B細(xì)胞過度活化，導(dǎo)致抗體的異常產(chǎn)生，從而引起滑膜炎癥和關(guān)節(jié)軟骨的破壞，加重RA病情［36］。Th17/Treg細(xì)胞是CD4+ T細(xì)胞的亞群，產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子，促進滑膜炎，在RA的整個疾病過程中呈現(xiàn)平衡失調(diào)狀態(tài)，被認(rèn)為是RA發(fā)病的關(guān)鍵因素。Th17與Treg細(xì)胞的功能相反，前者能產(chǎn)生IL-17等引起自身免疫和炎癥的細(xì)胞因子，后者通過分泌抑制性細(xì)胞因子抑制炎

癥［37］。WEI等［38］發(fā)現(xiàn)，GLP可以通過降低Th17細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量抑制免疫反應(yīng)。ZHANG等［39］利用GLP研究與炎癥有關(guān)神經(jīng)退行性疾病時發(fā)現(xiàn)，GLP能夠提高Foxp3+Treg細(xì)胞在小鼠脾臟和外周血中的比例，從而增加抗炎癥細(xì)胞因子的水平。除Th17/Treg細(xì)胞外，M1/M2型巨噬細(xì)胞的失衡同樣也是RA發(fā)展的重要原因。M1型巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)；而M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎癥細(xì)胞因子減輕炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)組織修復(fù)［40］。在RA患者的關(guān)節(jié)腔滑液中，M1/M2的比值較高，因此，通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化分型，降低M1/M2巨噬細(xì)胞的比值，恢復(fù)兩者的平衡是治療RA的方向之一。LI等［41］研究發(fā)現(xiàn)，GLP與GT的聯(lián)合應(yīng)用，可以有效抑制巨噬細(xì)胞的極化，這一研究結(jié)果可以作為GLP治療RA的一個新研究方向。所以，GLP可以通過恢復(fù)Th17/Treg細(xì)胞或是M1/M2型巨噬細(xì)胞的免疫平衡干預(yù)RA病情發(fā)展，達到治療RA的目的。

3 小 結(jié)

GLP治療RA具有抑制血管生成、抗炎、抑制氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、促進成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡等多種藥理學(xué)作用。隨著科技進步，提取工藝愈發(fā)成熟，對其分子結(jié)構(gòu)的了解也愈發(fā)完整，為探析GLP治療RA的作用機制以及臨床運用的發(fā)展提供了良好基礎(chǔ)。現(xiàn)有研究多關(guān)注于GLP治療RA的基礎(chǔ)實驗，尚缺乏大樣本科學(xué)隨機的臨床試驗。此外，在機制方面，基于微觀RNA調(diào)控及多組學(xué)聯(lián)合分析的效應(yīng)機制仍需進一步探討。

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收稿日期：2024-02-05；修回日期：2024-03-27