【摘 要】目的：調(diào)查近3年就診于北京醫(yī)院的老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者生物靶向制劑使用情況、使用及未使用生物靶向制劑治療聯(lián)用激素情況，疾病緩解程度、藥物使用依從性，以及藥物停用情況。

方法：選取2019年6月至2022年6月就診于北京醫(yī)院的180例老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，利用院內(nèi)電子病歷系統(tǒng)提取患者的就醫(yī)信息，包括性別、年齡、病程、實驗室檢查、藥物使用情況，及停藥原因，采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：①180例老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者中，選擇使用生物分子靶向治療患者51例，藥物選擇按比例由高到低依次為：腫瘤壞死因子拮抗劑、Janus激酶抑制劑、白細胞介素-6受體拮抗劑。②追蹤規(guī)律使用生物靶向制劑者25例，統(tǒng)計患者初診、用藥3個月、6個月腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、C反應(yīng)蛋白檢測結(jié)果等，依據(jù)SDAI評分計算公式對患者疾病活動程度進行判斷，規(guī)律使用生物制劑治療半年后均可達到疾病緩解。③追蹤統(tǒng)計未遵醫(yī)囑規(guī)律進行藥物治療的26例患者停藥原因，其中以感染、腫瘤較為多見。④180例患者中，規(guī)律生物分子靶向治療患者中激素使用率較傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥治療患者明顯減低。結(jié)論：目前就診于北京醫(yī)院的老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者，生物制劑或分子靶向治療的藥物選擇主要為腫瘤壞死因子受體拮抗劑；規(guī)律使用生物制劑或分子靶向藥物可以有效控制疾病，減輕關(guān)節(jié)腫痛癥狀，降低疾病活動度；老年類風濕關(guān)節(jié)炎治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測感染及腫瘤風險，并做好患者隨訪，與患者家屬合作積極促進患者規(guī)律用藥，減少因依從性差所致停藥情況。

【關(guān)鍵詞】 類風濕關(guān)節(jié)炎；老年；生物制劑；分子靶向藥物；疾病活動度；停藥因素；調(diào)查研究

A Survey and Study on Biomolecular Targeted Therapy for Elderly Rheumatoid Arthritis in Beijing Hospital

ZHANG Xue，LUO Yan-xiang，ZHAO Li-ke，CHEN Ying-juan，CHENG Yong-jing，YAN Hui-ming

【ABSTRACT】Objective：To investigate the use of biologically targeted agents，as well as the use and non use of biologically targeted agents in combination with steroids in elderly patients with rheumatoid arthritis（RA）who have visited Beijing Hospital in the past three years，to study the degree of disease remission，medication adherence，and medication discontinuation.Methods：One hundred and eighty elderly RA patients who visited Beijing Hospital from June 2019 to June 2022 were selected as the research subjects.The hospital's electronic medical record system was used to extract medical information of elderly RA patients，including gender，age，disease course，laboratory tests，drug use，and reasons for discontinuation.Software SPSS 25.0 was used for statistical analysis.Results：①Among the elderly patients with RA，51 patients were selected to use biomolecular targeted therapy.The drug selection in descending order of proportion was tumor necrosis factor antagonist，Janus kinase inhibitor，and interleukin-6 receptor antagonist.②Twenty-five cases of patients using targeted biological agents were tracked regularly.The number of swollen and tender joints，C-reactive protein test results，etc.were counted at the initial diagnosis，three and six months of medication，and the degree of disease activity was determined based on the SDAI scoring formula.Regular use of biological agents for treatment for half a year resulted in disease remission.③Tracking and analyzing the reasons for discontinuation of medication in 26 patients who did not follow the prescribed medication regimen showed that infections and tumors were more common.④Among the 180 patients，the hormone use rate in patients treated with regular biomolecular targeted therapy was significantly reduced compared to patients treated with traditional anti rheumatic drugs to improve their condition.Conclusion：Currently，for elderly patients with RA seeking medical treatment in Beijing Hospital，the main drug selection for biological agents or molecular targeted therapies is tumor necrosis factor receptor antagonists.Regular use of biological agents or molecular targeted drugs can effectively control diseases，alleviate joint swelling and pain symptoms，and reduce disease activity.During the treatment of elderly RA，attention should be paid to monitoring the risk of infection and tumor，and patient follow-up should be carried out.Cooperation with patient families should be actively enhanced to promote regular medication use and reduce drug discontinuation caused by poor compliance.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;the elderly;biological agents;molecular targeted drugs;disease activity;

discontinuation factors;survey and study

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的侵蝕性、慢性、全身性自身免疫病，以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要特征。RA全球患病率為0.5%～1%［1］，老年RA患病率約為2%，占所有RA患者的10%～33%［2］，隨著人口老齡化的加劇，老年RA患者數(shù)量逐年增長。老年RA患者隨著年齡的增長，器官功能減退，免疫功能下降，伴發(fā)疾病增多，且由于同時應(yīng)用多種藥物，感染等不良反應(yīng)的風險增加，其治療策略值得臨床醫(yī)師高度關(guān)注。

改善病情抗風濕藥（DMARDs）可有效控制或延緩疾病的發(fā)展，是治療和控制RA的關(guān)鍵。隨著醫(yī)療及經(jīng)濟水平的進步，生物DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）的應(yīng)用近年來逐漸增多［3］。2018年中華醫(yī)學會風濕病學分會、2019年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）、2021年美國風濕病學會（ACR）均建議RA患者在傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）治療未達標時，加用bDMARDs或tsDMARDs治療［4-6］。

然而，相比于csDMARDs，bDMARDs及tsDMARDs進一步增加了患者感染及腫瘤的風險。本文總結(jié)2019年至2022年于北京醫(yī)院風濕免疫科住院治療的年齡≥65歲的老年RA患者bDMARDs及tsDMARDs使用情況、療效、安全性、隨訪時疾病活動狀態(tài)，以期為老年RA的治療策略提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 通過北京醫(yī)院院內(nèi)電子病歷系統(tǒng)提取2019年6月1日至2022年6月1日住院患者信息，均符合2009年ACR/EULAR制定的RA分類標準，篩選出年齡≥65歲患者180例，其中男45例，女135例；年齡65～83歲，中位數(shù)68歲。

1.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 老年RA生物制劑及分子靶向藥物治療不同種類藥物選擇比率 180例老年RA患者中，有51例在系統(tǒng)檢查評估病情，并除外感染、腫瘤、血栓、心腦血管疾病等危險因素后，給予生物制劑及分子靶向藥物治療方案。其中使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑者32例（62.75%），酪氨酸激酶（JAK）拮抗劑者11例（21.57%），白細胞介素（IL）-6受體拮抗劑者8例（15.69%）。

2.2 接受與未接受生物分子靶向治療老年RA患者激素使用情況比較 180例老年RA患者中，使用生物分子靶向治療患者51例（28.33%），csDMARDs治療患者129例（71.67%）。在生物制劑使用患者中，聯(lián)合激素治療者3例（5.88%），csDMARDs治療過程中曾聯(lián)合激素治療者57例（44.19%）。

2.3 老年RA患者使用生物制劑治療半年內(nèi)可達到的緩解程度情況 通過電子病歷系統(tǒng)內(nèi)及電話隨訪調(diào)查25例使用生物制劑或分子靶向治療的老年RA患者疾病緩解程度，采用簡化的疾病活動指數(shù)（SDAI）評分系統(tǒng)評估患者疾病活動度，病情均有緩解；詳細評估治療6個月時患者疾病緩解程度，其中達到低疾病活動度者22例（88%）、中疾病活動度者1例（4%）、臨床緩解者2例（8%）。

2.4 老年RA患者使用生物分子靶向治療后達到低疾病活動度用時情況 25例規(guī)律使用生物分子靶向治療患者中，有22例維持疾病低活動狀態(tài)?；仡櫜〕?，分別記錄患者用藥1，2，3，4，5，6個月后壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、當時癥狀自評分、C反應(yīng)蛋白及接診醫(yī)生對病情評價。采用SDAI評分計算公式，總結(jié)22例經(jīng)生物分子靶向治療的老年RA患者SDAI評分達到低疾病活動度的情況，結(jié)果3個月內(nèi)可達低疾病活動度者7例（31.82%），超過3個月且在6個月內(nèi)達到低活動度者15例（68.18%）。見表1。

2.5 生物制劑治療老年RA患者近3個月內(nèi)疾病情況情況 通過門診采集及電話回訪規(guī)律使用生物制劑或分子靶向治療的25例老年RA患者近3個月內(nèi)最近一次就醫(yī)經(jīng)歷，檢查關(guān)節(jié)腫脹、壓痛情況，及C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率等實驗室指標結(jié)果，使用SDAI評分，結(jié)果低疾病活動度者19例（76%）、中疾病度活動度者1例（4%）、臨床緩解者5例（20%）。

2.6 老年RA患者治療依從性統(tǒng)計結(jié)果情況 51例老年RA患者中，在使用生物制劑治療過程中未規(guī)律進行藥物治療者26例，其中因感染因素停藥者5例（19.23%），因腫瘤風險停藥者3例（11.54%），因心血管系統(tǒng)疾病停藥者2例（7.69%），因胃腸道不適及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀停藥者各1例（各3.85%），因針眼處紅腫停藥者3例（11.54%），因患者自身原因中斷治療者11例（42.31%）。見表2。

3 討 論

RA發(fā)病率逐年上升，老年患病率亦呈上升趨勢，對患者運動功能產(chǎn)生嚴重影響，還會降低其生活質(zhì)量。根據(jù)RA診療指南，目前臨床應(yīng)用生物制劑共5類，分別是TNF-α拮抗劑、JAK拮抗劑、

T細胞拮抗劑、B細胞拮抗劑和IL拮抗劑。激素聯(lián)合免疫抑制劑仍為主要治療手段，但應(yīng)考慮到老年人合并癥較多，且腫瘤、感染風險較年輕人大，生物制劑的普及可極大程度上減少老年RA患者骨破壞、關(guān)節(jié)畸形等情況的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。

本次調(diào)查對象為北京醫(yī)院3年間老年RA患者，在治療過程中采用的三類生物制劑使用情況進行比較，按使用率從高到低分別為TNF-α拮抗劑、JAK拮抗劑、IL-6拮抗劑。耿研等［1］明確提出TNF-α拮抗劑具有降低RA疾病活動度、阻止骨質(zhì)破壞的作用，2019年EULAR指南指出，生物分子靶向治療應(yīng)與一種csDMARDs聯(lián)合使用；對于無法聯(lián)合使用的患者，IL-6拮抗劑和tsDMARDs與bDMARDs相比，可能有一定優(yōu)勢［2］。通過調(diào)查規(guī)律使用生物分子靶向治療的老年RA患者用藥后疾病達到低疾病活動度時間及近3個月患者癥狀、實驗室檢查結(jié)果，可以看出生物制劑或分子靶向治療老年RA可以較快將疾病控制到低疾病活動度，針對使用生物制劑及小分子靶向治療后老年RA患者是否可以較長時間維持在低疾病活動狀態(tài)，需要更長時間的追蹤，希望在長時間的患者觀察中可以得到更明確的結(jié)論。故在日后的診療工作中，針對老年RA可積極進行疾病評估，完善相關(guān)檢查，積極給予生物制劑方案治療。生物制劑常見的不良反應(yīng)包括：①注射部位反應(yīng)，如局部疼痛、紅斑、皮

疹；②感染，其中以結(jié)核感染居多，且多見于TNF-α拮抗劑，因此臨床應(yīng)用中應(yīng)常規(guī)篩查感染、結(jié)核、乙型肝炎，高危人群避免使用，且在應(yīng)用中密切隨訪，警惕感染的發(fā)生；③腫瘤，與TNF-α拮抗劑相關(guān)，國外有研究報道使用后患者淋巴瘤風險增加，除此之外，還包括充血性心衰、脫髓鞘樣綜合征、白細胞減少、過敏、全身性血管炎等。盡管如此，現(xiàn)有的臨床研究均顯示生物制劑安全性和耐受性較好，未見嚴重不良事件發(fā)生，但尚缺乏長期大規(guī)模隨機臨床隨訪研究［3］。

糖皮質(zhì)激素作為臨床治療常見藥物，自細胞膜進入細胞質(zhì)，從而抑制炎性因子表達［4］。糖皮質(zhì)激素起效快且效果顯著，可降低核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活性，減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生，進而達到減輕炎癥的目的；但該類藥物不良反應(yīng)明顯，且不能阻斷RA的病程進展和關(guān)節(jié)破壞，長期應(yīng)用可誘發(fā)感染、皮質(zhì)功能亢進、骨質(zhì)疏松、高血壓病等不良反應(yīng)［5-6］。通過對比生物制劑及分子靶向治療與傳統(tǒng)治療方案聯(lián)用激素的情況，可見使用生物制劑治療可極大程度減少激素的使用，降低激素所致院內(nèi)感染、糖代謝異常及骨質(zhì)疏松等風險［7-9］。本研究尚欠缺老年RA治療過程中csDMARDs聯(lián)合生物分子靶向治療與否的療效對比，以及未使用生物制劑治療的老年患者疾病緩解情況數(shù)據(jù)，期待日后可以增加病例對比，繼續(xù)追蹤患者情況，得出更為詳盡的研究結(jié)論。

總之，老年RA患者存在關(guān)節(jié)癥狀及并發(fā)癥情況均較青年人嚴重，且老年患者自身伴發(fā)疾病較多，隨著病情進展可出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷和功能喪失，還會累及心肺和神經(jīng)系統(tǒng)功能，對患者正常的身體健康產(chǎn)生嚴重影響［10-14］。故老年RA患者治療時更需要有效、規(guī)范，要求醫(yī)生重視疾病情況，做好健康教育［15-18］；更需要患者本人及家屬共同認識RA這一疾病，提高依從性，減少因個人或家庭因素所致的停藥情況發(fā)生。雖然當前生物制劑及分子靶向藥治療費用相較于csDMARDs治療費用較高，也是不能忽略的一點；但是，現(xiàn)在已有很多相關(guān)藥物納入了醫(yī)保報銷范圍，大大減少了患者的經(jīng)濟壓力。

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收稿日期：2024-02-01；修回日期：2024-03-18