【摘 要】目的：觀察云克對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥介導(dǎo)骨代謝的治療效果及安全性，以及對(duì)Wnt/DKK1信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響。方法：選取2020年11月至2021年12月就診于貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的60例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組給予甲氨蝶呤片聯(lián)合來(lái)氟米特片口服治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加锝（99Tc）亞甲基二膦酸鹽注射液（商品名：云克）治療。治療前及治療后第3個(gè)月、第6個(gè)月、第12個(gè)月檢測(cè)骨密度，以觀察骨密度變化百分比；治療前、治療后第12周檢測(cè)Wnt/β-catenin相關(guān)因子［β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、

Dickkopf-1相關(guān)蛋白（DKK1）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（lLRP6）］，細(xì)胞因子［白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-6］，骨代謝標(biāo)志物［β-CTX、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tTRAP5b）］水平。結(jié)果：

①治療組ESR、DAS28-ESR評(píng)分、CRP、HAQ、VAS評(píng)分，在第4周至第12周均下降，且與對(duì)照組相比下降更為明顯（P < 0.05）。②治療12周后，治療組骨破壞標(biāo)志物、炎癥因子、Wnt信號(hào)通路抑制因子DKK1血清水平均較對(duì)照組低（P < 0.05），治療組Wnt通路活化因子β-catenin、LRP6較對(duì)照組血清含

量高（P < 0.05）。③治療后，2組脊柱及髖部骨密度變化百分比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組髖部及脊柱骨密度變化百分比均在第12個(gè)月與第3個(gè)月比較增長(zhǎng)明顯（P < 0.05）。結(jié)論：云克可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，降低疾病活動(dòng)度，調(diào)節(jié)骨代謝，可能通過(guò)Wnt/DKK1信號(hào)通路介導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨破壞進(jìn)展，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；云克；Wnt；DKK1；骨代謝；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

Effect of Tc-MDP on Bone Metabolism and Wnt/DKK1 Related Factor Expression in RA Patients

TANG Fang，JIANG Zong，QIN Yao，MA Wu-kai，LAN Wei-ya，LIU Zheng-qi

【ABSTRACT】 Objective：To observe the therapeutic effect and safety of Tc-MDP on inflammation mediated bone metabolism in RA（rheumatoid arthritis）patients，as well as its impact on Wnt/DKK1 signaling pathway related proteins.Methods：Sixty RA patients who visited the Rheumatology and Immunology Department of the Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Chinese Medicine from November 2020 to December 2021 were selected as the study subjects.They were randomly divided into a treatment group and a control group using a random number table method，with 30 patients in each group.The control group orally took methotrexate tablets combined with leflunomide tablets，while the treatment group were treated with Tc-MDP（trade name：Yunke）based on the treatment for the control group.Bone density was measured before treatment and at 3，6，and 12 months after treatment to observe the percentage change in bone density.Wnt/β-catenin related factors（β-catenin，DKK1，lLRP6），cytokines（IL-17，IL-6）and bone metabolism markers（β-CTX，tTRAP5b）were measured before treatment and at 12 weeks after treatment.Results：The ESR and DAS28-ESR scores，CRP，HAQ，and VAS scores of the treatment group decreased from week 4 to week 12，and the decrease was more significant compared with the control group（P < 0.05）②After 12 weeks of treatment，the serum levels of bone destruction markers，inflammatory factors，and Wnt signaling pathway inhibitor DKK1 in the treatment group were lower than those in the control group（P < 0.05），while the serum levels of Wnt pathway activator β-catenin and LRP6 in the treatment group were higher than those in the control group（P < 0.05）.③After treatment，there was no statistically significant difference in the percentage change of spinal and hip bone density between the two groups（P > 0.05）.The percentage changes in hip and spinal bone density in both groups increased significantly in the 12th and 3rd months（P < 0.05）.Conclusion：Yunke can improve the clinical symptoms of RA patients，reduce disease activity，regulate bone metabolism，and may mediate the progression of bone destruction in RA patients through the Wnt/DKK1 signaling pathway，with good safety.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;Yunke;Wnt;DKK1;bone metabolism;randomized controlled trial

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種對(duì)稱性、漸進(jìn)性骨破壞的自身免疫性疾病，發(fā)病原因至今未明，我國(guó)患病率為0.32%～0.36%［1］，其中超過(guò)一半的患者最終致殘，且隨著病情發(fā)展而加重［2］。RA進(jìn)展至后期，炎癥因子長(zhǎng)期浸潤(rùn)在關(guān)節(jié)及軟骨組織，引起關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［3］，加上患者以老年居多及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用［4］，骨破壞不可避免，因此骨質(zhì)疏松是RA常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，RA合并骨質(zhì)疏松會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量［5］?，F(xiàn)行治療藥物均對(duì)RA繼發(fā)骨破壞沒(méi)有明顯改善，生物制劑雖有一定作用，但費(fèi)用高昂，同時(shí)會(huì)有感染、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。

锝［99TC］亞甲基雙膦酸鹽注射液（商品名：云克）為中國(guó)原創(chuàng)研發(fā)藥物，被批準(zhǔn)用于RA臨床治療，能夠靶向聚集在異常骨破壞部位，抑制炎癥因子浸潤(rùn)，使骨生成大于骨重塑，繼而修復(fù)骨破壞逆轉(zhuǎn)病情，具有骨保護(hù)作用［8-10］。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，云克治療可以明顯降低疾病活動(dòng)度，同時(shí)改善RA繼發(fā)的骨破壞［11-12］。Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路激活后可促進(jìn)成骨生成，其抑制因子Dickkopf-1相關(guān)蛋白（DKK1）的過(guò)表達(dá)則會(huì)引起骨生成減少［13-14］。本研究通過(guò)臨床試驗(yàn)探討云克對(duì)RA患者骨保護(hù)作用及與Wnt/DKK1通路蛋白的相關(guān)性，以期為RA繼發(fā)骨破壞尋找新的治療方向。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年11月至2021年12月

在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的門診及住院RA患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組男4例，女26例；年齡42～67歲，平均（59.15±12.23）歲；病程28～44個(gè)月，平均（36.13±17.79）個(gè)月。對(duì)照組男5例，女25例；年齡39～69歲，平均（58.25±10.14）歲；病程30～48個(gè)月，平均（36.23±11.28）個(gè)月。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過(guò)貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）聯(lián)合修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且DAS28-ESR評(píng)分≥3.2分；②年齡18～80歲，性別不限；③可按期復(fù)診；④能夠在研究者輔助下完成量表的評(píng)估；⑤簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近期內(nèi)合并嚴(yán)重臟器受損或嚴(yán)重感染者；②患有精神類疾病，不能配合者；③試驗(yàn)前使用過(guò)維生素D、雙磷酸鹽類藥物者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg）每次7.5 mg，每周1次，口服；來(lái)氟米特片（廈門力卓藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格10 mg）每次20 mg，每日1次，口服。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用云克（成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000218，規(guī)格5 mL）A針和B針，將A劑（水劑）和B劑（粉劑）各3支搖勻。室溫放置5 min加生理鹽水

250 mL靜脈滴注，每日1次，療程為15 d，停用15 d后進(jìn)行下一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo) ①關(guān)節(jié)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分：0代表無(wú)疼痛，10代表疼痛劇烈，數(shù)值越大，疼痛越嚴(yán)重。

②健康評(píng)定量表（HAQ）：采用斯坦福評(píng)估問(wèn)卷調(diào)查，用以評(píng)估關(guān)節(jié)活動(dòng)受限程度。該評(píng)定量表共8項(xiàng)條目，各條目按0～3分4個(gè)級(jí)別評(píng)分，0分，毫無(wú)困難；1分，有些困難；2分，很困難或需要協(xié)助；3分，無(wú)法完成。最后計(jì)算總評(píng)分。

③病情活動(dòng)度：使用紅細(xì)胞沉降率（ESR）、DAS28-ESR、C反應(yīng)蛋白（CRP）評(píng)價(jià)2組治療前、治療4周、治療8周、治療12周病情活動(dòng)度。DAS28-ESR計(jì)算公式：DAS28-ESR = 0.56 × 關(guān)節(jié)壓痛數(shù) + 0.28 × 關(guān)節(jié)腫脹數(shù) + 0.7 × lnESR +0.014 × 患者健康狀況評(píng)分。DAS28-ESR分值≤2.6分，緩解；3.2～5.1分，疾病活動(dòng)；≥5.1分，疾病高度活動(dòng)。

④安全性指標(biāo)：分別于治療前、治療4周、治療8周、治療12周檢測(cè)血常規(guī)，肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），腎功能（肌酐、尿素、尿酸），并記錄治療過(guò)程中的不良事件。

⑤療效指標(biāo)：使用雙能X線骨密度儀測(cè)量2組患者治療前，治療后第3個(gè)月、第6個(gè)月、第12個(gè)月骨密度。在治療前、治療12周后用ELISA法檢測(cè)患者Wnt/β-catenin相關(guān)因子［β-catenin、DKK1、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（lLRP6）］，細(xì)胞因子［白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17］，以及骨代謝標(biāo)志物［β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP5b）］水平。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件、GraphPad Prism9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、作圖。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。組間和組內(nèi)比較采用廣義估計(jì)方程，將治療前納入?yún)f(xié)變量以校正基線，若組別與時(shí)間無(wú)交互作用（P > 0.05），則進(jìn)行主效應(yīng)分析；若時(shí)間和組別有交互作用（P < 0.05），則進(jìn)行時(shí)間和組別的單獨(dú)效應(yīng)分析，均以平均值差值及95%CI表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)ESR、DAS28-ESR、CRP、HAQ評(píng)分、VAS評(píng)分比較 治療4周后，治療組ESR、DAS28-ESR水平隨時(shí)間增長(zhǎng)而下降

（P < 0.05），且較對(duì)照組下降更為明顯（P < 0.05）；在校正CRP基線水平后，對(duì)照組CRP水平均較治療組高（P < 0.05）；2組在第4周至第12周CRP下降最為明顯。治療12周后，治療組HAQ、VAS評(píng)分較對(duì)照組明顯下降（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 2組患者治療前后骨代謝標(biāo)志物、炎癥因子及Wnt/DKK1信號(hào)通路相關(guān)蛋白血清水平比較 治療12周后，治療組β-CTX、TRAP5b、IL-6、IL-17、DKK1血清水平均較對(duì)照組低（P < 0.05），治療組Wnt通路活化因子β-catenin、LRP6水平均較對(duì)照組血清含量高（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 2組患者治療后脊柱及髖部骨密度變化百分比比較 治療后，2組脊柱及髖部骨密度變化百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組脊柱骨密度變化百分比在第12個(gè)月與第3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（44.50%，95%CI = ［13.33%，75.67%］，P = 0.002），第12個(gè)月與第6個(gè)月、第6個(gè)月與第3個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.05%，95%CI = ［-17.24%，49.34%］，P = 0.745；28.45%，95%CI = ［-3.81%，60.71%］，P = 0.104）。2組髖部骨密度變化百分比在第12個(gè)月與第3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（56.27%，95%CI = ［0.08%，112.45%］，P = 0.049），第12個(gè)月與第6個(gè)月、第6個(gè)月與第3個(gè)月比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（37.55%，95%CI = ［-40.51%，115.60%］，P = 0.748；18.72%，95%CI = ［-14.73%，52.17%］，P = 0.541）。見(jiàn)表3。

3.4 安全性評(píng)價(jià) 2組患者在研究過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的重要臟器損害，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，藥物耐受較好。

4 討 論

RA患者繼發(fā)骨破壞機(jī)制可能是滑膜炎癥因子長(zhǎng)期慢性浸潤(rùn)在關(guān)節(jié)及軟骨，引起骨質(zhì)破壞［15］，若炎癥反應(yīng)能夠較好被控制，則可能延緩患者的骨侵蝕進(jìn)度。在健康成人骨代謝中，骨形成與骨吸收是天平的一端，處在動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，但RA患者隨著疾病進(jìn)展，炎癥因子打破成骨細(xì)胞骨形成和破骨細(xì)胞骨重塑的平衡，導(dǎo)致骨破壞發(fā)生［16］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，敲除IL-17受體的小鼠給予IL-17后并沒(méi)有發(fā)生滑膜炎，而IL-17受體存在后最終導(dǎo)致慢性滑膜炎癥，并加速小鼠骨侵蝕進(jìn)展［17］。而臨床研究表明，抑制RA患者體內(nèi)高濃度的IL-6，骨破壞進(jìn)展能夠得到有效改善［18］。

促骨生成的有效通路之一是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，激活該途徑使β-catenin在細(xì)胞內(nèi)蓄積，后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與T細(xì)胞因子和淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子結(jié)合，刺激下游因子，從而促進(jìn)骨形成［19］。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路既可以直接促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和成熟，還可以通過(guò)增加骨保護(hù)素（OPG）表達(dá)，上13c08c83ed99af9d290304fdf146b526f3ff2a8ffc1addd39ddb7f81bb34696a調(diào)OPG/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）比率，阻斷細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞分化［20］。DKK1是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子之一，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LRP6受體抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而抑制成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨破壞［21］。來(lái)源于間充質(zhì)的成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）活化和增殖后，IL-6/IL-17引起滑膜組織增生并侵入周邊的軟骨和骨，形成局部和全身的骨質(zhì)破壞，此外，F(xiàn)LS還直接分泌DKK1，IL-17和IL-6則通過(guò)下級(jí)炎癥因子的釋放，間接作用于DKK1，進(jìn)而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞平衡，抑制骨形成。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者循環(huán)DKK1水平明顯高于正常人，且其表達(dá)水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后CRP、ESR、DAS28-ESR、HAQ評(píng)分、VAS評(píng)分均存在降低趨勢(shì)，提示疾病活動(dòng)度下降、癥狀較前好轉(zhuǎn)。治療12周后，與對(duì)照組比較，治療組IL-6和IL-17血清水平明顯降低，其中IL-6下降最為明顯，RA骨破壞可能與IL-6活動(dòng)密切相關(guān)。與對(duì)照組比較，治療組Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白β-catenin、LRP6血清水平上升，DKK1血清水平下降，云克改善骨代謝可能通過(guò)抑制DKK1，激活Wnt信號(hào)通路達(dá)成。

云克是锝元素經(jīng)氯化亞錫還原后與亞甲基二膦酸形成的復(fù)合物。锝元素在機(jī)體內(nèi)通過(guò)得失電子抑制炎癥反應(yīng)，而亞甲基二膦酸屬于雙膦酸鹽類，具有抗骨質(zhì)疏松作用，雙磷酸鹽類對(duì)破骨細(xì)胞作用部位具有親嗜性，能夠抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨重建部位的數(shù)量，使骨量增加。臨床試驗(yàn)證實(shí)，云克治療RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者，能夠抑制IL-6、IL-17等炎癥因子釋放，有效緩解關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，與磷酸鹽相比，其下頜骨壞死發(fā)生率明顯下降，不影響患者鈣磷血清水平，安全性良好且耐受性較高［14］。研究發(fā)現(xiàn)，云克通過(guò)特異性提升骨代謝標(biāo)志物如堿性磷酸酶的血清水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和成熟，誘導(dǎo)骨形成，提高骨密度，維持骨的正常形態(tài)和力學(xué)結(jié)構(gòu)［22-24］。此外，云克還可以通過(guò)提高OPG表達(dá)，抑制RANK/RANKL系統(tǒng)，以減少骨重塑［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，云克對(duì)DKK1起到負(fù)向調(diào)控作用，段聰聰?shù)龋?6-27］研究發(fā)現(xiàn)，云克可抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠DKK1水平，上調(diào)Wnt通路，從而達(dá)到骨保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，給予云克治療后，治療組骨破壞標(biāo)志物β-CTX和TRAP-5b血清水平均下降，而骨密度改變2組無(wú)明顯差異；治療12個(gè)月后，脊柱及髖部骨密度均得到改善，云克能夠明顯提升脊柱及髖部的骨密度，以髖部更為明顯。

本研究具有一定的不足，樣本量小，個(gè)體變化影響大；試驗(yàn)條件有限，Wnt/DKK1信號(hào)通路作用復(fù)雜，未進(jìn)行干預(yù)性試驗(yàn)確定因果關(guān)系，僅簡(jiǎn)單檢測(cè)Wnt/DKK1蛋白表達(dá)水平，具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚需在今后研究中完善。

綜上所述，云克可以降低RA患者疾病活動(dòng)度、改善炎癥指標(biāo)，可能通過(guò)Wnt/DKK1信號(hào)通路延緩RA患者骨侵蝕進(jìn)程，為RA繼發(fā)骨破壞提供一個(gè)新的治療前景。

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收稿日期：2024-01-19；修回日期：2024-03-13