賴洪萍 邵彩慶 黎錦標(biāo) 孫冉

*基金項(xiàng)目：濟(jì)寧市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2021YXNS082）

【摘要】 帕金森?。≒arkinson disease，PD）是老年人群中常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，且當(dāng)前醫(yī)療技術(shù)水平無法完全治愈，對(duì)患者的生存及生活質(zhì)量造成不可忽視的影響，因此如何延緩PD的進(jìn)展及改善預(yù)后成為當(dāng)前亟待解決的問題。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和線粒體的影響及蛋白修飾機(jī)制，對(duì)PD患者神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，與PD的嚴(yán)重程度的分期、臨床癥狀和預(yù)后相關(guān)聯(lián)。同時(shí)也對(duì)患者認(rèn)知功能造成影響。臨床通過補(bǔ)充葉酸和B族維生素等可有效降低Hcy。降低PD患者血漿Hcy水平將有利于延緩PD進(jìn)展和改善PD的癥狀及預(yù)后。本文通過對(duì)近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的分析綜合，對(duì)PD和Hcy關(guān)系的具體機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床治療PD提供參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 帕金森病 同型半胱氨酸 綜述

Research Progress on the Correlation between Homocysteine and Parkinson Disease/LAI Hongping， SHAO Caiqing， LI Jinbiao， SUN Ran. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -168

[Abstract] Parkinson disease （PD） is a common neurological degenerative disease in the elderly population， and the current level of medical technology can not completely cure it， which has an non-negligible impact on the survival and quality of life of patients， so how to delay the progress of PD and improve the prognosis has become an urgent problem to be solved. Plasma homocysteine （Hcy） can damage the nervous system of patients with PD through its effects on vascular endothelial cells， nerve cells and mitochondria and its protein modification mechanism， which is associated with the severity stage， clinical symptoms and prognosis of PD. At the same time， it also affects the cognitive function of patients. Clinical supplementation of folic acid and B vitamins can effectively reduce Hcy. Reducing plasma Hcy level in PD patients will help delay the progression of PD and improve the symptoms and prognosis of PD. Based on the analysis and synthesis of recent domestic and foreign literature， this paper reviews the specific mechanism of the relationship between PD and Hcy， in order to provide reference value for clinical treatment of PD.

[Key words] Parkinson disease Homocysteine Review

First-author's address： School of Clinical Medical， Jining Medical University， Jining 272067， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.039

目前，我國(guó)老齡化相對(duì)嚴(yán)重，帕金森?。≒arkinson disease，PD）作為老年人群中常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，已成為繼心腦血管疾病和阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）之后，影響老年人群身心健康的第三大殺手。PD到目前為止是不可治愈的，且患病人數(shù)逐年增加，為國(guó)家和社會(huì)帶來不小的負(fù)擔(dān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與PD的進(jìn)展相關(guān)，PD患者血漿中的Hcy含量較正常人顯著升高。高血漿Hcy會(huì)參與神經(jīng)細(xì)胞的損傷過程，同時(shí)影響PD患者的認(rèn)知功能水平。早期識(shí)別及早啟動(dòng)治療對(duì)于改善PD患者的預(yù)后有重要意義，降低血漿中Hcy水平也將有望延緩PD患者病情的進(jìn)展和改善PD患者的神經(jīng)功能[2]。本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展對(duì)Hcy與PD的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為臨床改善PD的進(jìn)展和預(yù)后提供參考意義。

1 PD

PD是一種與年齡相關(guān)的慢性不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響中腦的黑質(zhì)紋狀體通路[3]，伴有黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失、變性或者壞死，紋狀體多巴胺能含量顯著降低。病理學(xué)特征表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的破壞及錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白在路易體和軸突的累積[4]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙[5]。除上述運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD還合并多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，如：感覺障礙、自主神經(jīng)障礙，睡眠功能障礙、精神和認(rèn)知障礙等[6]。認(rèn)知障礙被認(rèn)為是PD的晚期并發(fā)癥[7]。大多數(shù)PD患者在疾病進(jìn)展過程中最終會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，且PD患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高出約6倍，表現(xiàn)為認(rèn)知能力的下降，特別是在執(zhí)行功能、注意力、視覺空間領(lǐng)域和記憶等方面[8]。約四分之一的非癡呆的PD患者符合輕度認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，且這些患者中最終轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的人數(shù)高于不合并PD的老年人群[9]。

PD的前驅(qū)期未表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)癥狀，而僅表現(xiàn)出非運(yùn)動(dòng)癥狀[10]。早期非運(yùn)動(dòng)癥狀包括便秘（最常見癥狀）、在快速眼動(dòng)睡眠階段做夢(mèng)（提示快速眼動(dòng)睡眠行為障礙）、睡眠不足、不對(duì)稱肩痛及抑郁，且前驅(qū)癥狀越多，發(fā)展為顯性PD的風(fēng)險(xiǎn)就越高[11]。盡管在過去的幾十年對(duì)PD的治療進(jìn)行了改進(jìn)，但是至今仍沒有一種可用的治療方法被證明可以減緩或預(yù)防疾病的進(jìn)展[12]。

2 Hcy

Hcy是一種含巰基的非蛋白質(zhì)氨基酸，對(duì)于體內(nèi)調(diào)節(jié)甲硫氨酸可用性、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和DNA甲基化傳遞至關(guān)重要。在血漿中，大部分Hcy以二硫化物的形式存在，這是由于還原的Hcy迅速被氧化，與游離的含硫醇的分子反應(yīng)，臨床上廣泛使用的檢測(cè)Hcy的生化參數(shù)是血漿總Hcy水平，包括游離和二硫化物形式的Hcy[13]。血漿Hcy正常范圍一般在5～15 μmol/L。高于15 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[14-15]。按血漿Hcy含量可分為輕度HHcy（15～30 μmol/L），中度HHcy（30～100 μmol/L），重度HHcy（>100 μmol/L）[15-16]。HHcy是由多種因素引起的，例如遺傳缺陷、葉酸缺乏、維生素B6和B12缺乏、甲狀腺功能減退、藥物、衰老和腎功能不全等，與神經(jīng)血管性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癡呆、偏頭痛、發(fā)育障礙或癲癇的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[17]。

Hcy是細(xì)胞甲基化反應(yīng)的副產(chǎn)物，生成主要來源于人體八種必需氨基酸之一的甲硫氨酸，甲硫氨酸在體內(nèi)生成S-腺苷甲硫氨酸，為體內(nèi)多種甲基化過程提供甲基來源（如：DNA的甲基化、兒茶酚胺的形成），其去甲基化后生成S-腺苷同型半胱氨酸，進(jìn)一步脫去腺苷后生成Hcy[18]。隨后Hcy的代謝主要通過以下三條路徑：（1）由甲硫氨酸合成酶催化的甲基化作用再生成甲硫氨酸，這種甲基化分為葉酸依賴性的（需要甲硫氨酸合成酶和5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶）和甜菜堿依賴性的（需要甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）；（2）由胱硫醚-β合酶（限速步驟）和胱硫醚-γ裂解酶催化的兩步轉(zhuǎn)硫化生成半胱氨酸（主要代謝途徑）；（3）由甲硫氨酰tRNA合成酶催化的酶轉(zhuǎn)化為Hcy-巰基內(nèi)酯[13，19]。

在甲基化過程中，以維生素B12為輔酶，N-5-甲基四氫葉酸或甜菜堿為甲基供體再甲基化生成甲硫氨酸，體內(nèi)50%左右的Hcy被代謝，因此當(dāng)葉酸和維生素B12攝取不足時(shí)，將會(huì)阻礙Hcy甲基化過程，造成Hcy在體內(nèi)的蓄積[20]。Hcy的異常積累是心血管、神經(jīng)退行性疾病和慢性腎臟疾病的危險(xiǎn)因素[13，21]。

3 PD與Hcy的關(guān)系

3.1 Hcy對(duì)PD的影響機(jī)制

3.1.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制 內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮各種功能，如調(diào)節(jié)血管張力、通透性、凝血、纖溶、炎癥和細(xì)胞生長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素-1、血栓素等物質(zhì)賴維持血管張力[13]。Hcy會(huì)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮和激發(fā)活性氧的形成，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，影響腦部血液微循環(huán)，引起組織細(xì)胞缺血壞死并誘發(fā)腦周圍白質(zhì)疏松，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害；此外，Hcy還可抑制谷胱甘肽過氧化物酶的活性和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽mRNA的表達(dá)，進(jìn)而破壞谷胱甘肽系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖增強(qiáng)，降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化功能[22-24]。Hcy可引起與認(rèn)知缺陷相關(guān)的腦血管損傷，因此同型半胱氨酸被認(rèn)為是腦損傷和記憶衰退的相關(guān)因素[14]。Hcy可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，可能與通過激活NF-κB信號(hào)通路、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子釋放、加速血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，且老年患者由于代謝率低，血漿中Hcy水平升高，對(duì)血管內(nèi)皮的損傷更為明顯[25]。

3.1.2 神經(jīng)細(xì)胞損傷機(jī)制 在體外，Hcy可增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元對(duì)魚藤酮和鐵離子的敏感性，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元被破壞，驅(qū)動(dòng)PD的發(fā)病機(jī)制及加速疾病進(jìn)展[24]。Hcy可導(dǎo)致MPTP依賴性多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞損傷[26]。高濃度的Hcy（>10 μmol/L）主要促進(jìn)p53、Bax（人體主要促凋亡基因）的表達(dá)，抑制Bcl-2（抑制凋亡基因）的表達(dá)，導(dǎo)致人體凋亡和促凋亡基因表達(dá)失衡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[11]。Hcy也可引起tau蛋白高表達(dá)及過度磷酸化，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒素[11]。Hcy可以通過特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體快速進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞，從而在細(xì)胞內(nèi)高濃度聚集，可能是通過降低細(xì)胞內(nèi)S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的濃度或其蛋白表達(dá)水平所調(diào)節(jié)的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致DNA甲基化異常，造成DNA鏈斷裂，引起細(xì)胞的凋亡[11]。

3.1.3 線粒體損傷機(jī)制 線粒體是細(xì)胞中產(chǎn)生能量的關(guān)鍵細(xì)胞器，線粒體呼吸鏈的缺陷，特別是復(fù)合物Ⅰ活性降低，與PD的發(fā)病密切相關(guān)。線粒體缺陷和自噬損傷是PD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵方面，線粒體自噬過程中的PINK1-Parkin信號(hào)通路可影響線粒體自噬和線粒體穩(wěn)態(tài)，且與其他神經(jīng)元相比，該通路在多巴胺能神經(jīng)元中是顯著的，表明多巴胺能神經(jīng)元對(duì)線粒體應(yīng)激的敏感性[27]。

Hcy介導(dǎo)的氧化應(yīng)激抑制線粒體復(fù)合體Ⅰ的活性，導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能障礙[24]；在PD大鼠模型中，Hcy降低了線粒體復(fù)合體Ⅰ的活性，并在黑質(zhì)紋狀體通路中引起氧化應(yīng)激，這與羥自由基產(chǎn)生增加、谷胱甘肽水平降低及超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶活性增強(qiáng)有關(guān)[14]。Hcy過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體1（NMDA-R1），降低線粒體跨膜電位，導(dǎo)致鈣超載，破壞電子傳遞鏈，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[28]。Hcy可降低抗氧化酶（包括谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶）的表達(dá)和活性，損害谷胱甘肽相關(guān)抗氧化防御系統(tǒng)，使其清除有害自由基的能力下降，促進(jìn)了氧化應(yīng)激的發(fā)生[29]。

3.1.4 蛋白修飾機(jī)制 Hcy通過甲硫氨酰tRNA合成酶催化的酶轉(zhuǎn)化形成的同型半胱氨酸-巰基內(nèi)酯，會(huì)損害或改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能并導(dǎo)致蛋白質(zhì)損傷，這種翻譯后的蛋白質(zhì)修飾，使得原有蛋白質(zhì)失去正常的功能，并產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性、自身免疫原性、促炎性、促血栓形成、致動(dòng)脈粥樣硬化性的N-Hcy蛋白（Hcy與蛋白質(zhì)上賴氨酸殘基的異肽鍵連接形成），即為蛋白質(zhì)N-同型半胱氨酸化形成N-Hcy蛋白，單碳代謝和Hcy代謝中的遺傳或營(yíng)養(yǎng)缺陷導(dǎo)致N-Hcy蛋白的積累，與心血管疾病及神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，基于N-Hcy蛋白的病理作用，也可作為臨床干預(yù)的重要靶點(diǎn)[19]。

3.2 血漿Hcy異常升高對(duì)PD的影響

高血漿Hcy是PD患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素[30]。且有研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy可能是輕微幻覺（MHS）的病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)，并可降低褪黑素水平與PD患者睡眠障礙相關(guān)[31]。有研究證實(shí)Hcy對(duì)PD患者早期的認(rèn)知狀態(tài)有影響[7]。

血漿Hcy的影響素包括B族維生素和左旋多巴劑量[8]。有研究發(fā)現(xiàn)PD認(rèn)知障礙組患者的Hcy水平要顯著高于認(rèn)知正常組患者[32]，且Hcy水平與患者的認(rèn)知功能評(píng)分[蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分]呈負(fù)相關(guān)，血漿Hcy水平與老年P(guān)D患者的認(rèn)知功能障礙存在一定的相關(guān)性。PD嚴(yán)重程度增加，患者血清同型半胱氨酸水平平均值升高[26]。Hcy是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，隨著水平的升高，PD發(fā)生率越高、病情越嚴(yán)重，且與H-Y分期呈顯著相關(guān)性，提示該指標(biāo)可用于PD疾病評(píng)估的輔助觀察[33]。官瑞磊等[34]研究結(jié)果顯示，血漿Hcy水平參與PD的疾病病程并且對(duì)PD進(jìn)展和嚴(yán)重程度存在一定影響。陳志裕等[35]研究表明Hcy是PD發(fā)病的影響因素，并與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)于預(yù)測(cè)PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展方面有一定價(jià)值。

4 降低血漿Hcy

有研究發(fā)現(xiàn)，中樞作用的COMT抑制劑能使左旋多巴更好地轉(zhuǎn)化為多巴，因此可減少每日劑量的左旋多巴，而不會(huì)對(duì)PD癥狀造成負(fù)面影響，并控制Hcy水平降低PD患者周圍性神經(jīng)病發(fā)生概率而改善患者的生活質(zhì)量[36]。

許多影響葉酸水平的因素被發(fā)現(xiàn)可干擾Hcy水平，例如：缺乏葉酸、甲鈷胺和維生素B6的飲食及使用抗葉酸藥物（抗驚厥藥及其他神經(jīng)藥物）可直接增加血漿Hcy水平，提高Hcy水平的藥物（如瀉藥、利尿劑、避孕藥、抗炎藥、免疫抑制劑）會(huì)降低葉酸水平，可見葉酸和Hcy成反比，補(bǔ)充葉酸可有效降低血漿Hcy水平[37]。目前臨床常用降低Hcy水平的治療方法是：葉酸、B族維生素、ω-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸[38]。葉酸聯(lián)合甲鈷胺治療可降低患者Hcy水平，并減輕炎癥反應(yīng)，降低Aβ1-42、p-tau-181對(duì)神經(jīng)和神經(jīng)元的毒性作用，有助于改善患者的認(rèn)知功能[39]。

研究發(fā)現(xiàn)安石榴苷（punicalagin）可能通過干擾甲硫氨酸產(chǎn)生Hcy的途徑或阻斷Hcy通過其特異性的神經(jīng)元膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致腦細(xì)胞中Hcy積累的減少，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡對(duì)Hcy誘導(dǎo)的腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[40]。銀杏葉提取物EGb761能顯著拮抗Hcy誘導(dǎo)的氧化損傷降低tau蛋白過度磷酸化的作用，是一種很有前景的改善神經(jīng)變性疾病認(rèn)知功能障礙的治療藥物[41]。

5 結(jié)論和展望

綜上所述，Hcy與PD的發(fā)生和進(jìn)展關(guān)系密切，涉及多種途徑，包括對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生損傷、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、線粒體損傷、蛋白修飾等機(jī)制。同時(shí)也為臨床早期干預(yù)PD的發(fā)生和進(jìn)展提供觀察指標(biāo)及潛在治療靶點(diǎn)。Hcy與PD的認(rèn)知功能相關(guān)，早期Hcy水平的升高對(duì)于預(yù)測(cè)PD患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及后期出現(xiàn)的認(rèn)知障礙有一定的作用，具體預(yù)測(cè)水平的敏感性和特異性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，同時(shí)對(duì)于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展存在價(jià)值。臨床可通過補(bǔ)充葉酸、B族維生素、ω-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸降低血漿中的Hcy。早期預(yù)防性降低Hcy水平，將有助于延緩PD的進(jìn)展甚至預(yù)防PD患者認(rèn)知障礙出現(xiàn)，這一研究尚需更多臨床研究證據(jù)予以支持。

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（收稿日期：2023-12-04） （本文編輯：白雅茹）