宋爽爽 杜宇 田加坤 張磊 張立元 曹微

【摘要】 目的：探討血小板與白蛋白比值（PAR）和IgA腎?。↖gAN）患者的臨床病理的關(guān)系。方法：回顧性收集2017年6月—2022年12月于連云港市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科行腎穿刺確診的97例原發(fā)性IgAN患者的臨床病理資料。根據(jù)PAR百分位數(shù)將患者分為兩組，PAR低水平組（≤5.63）49例和PAR高水平組（>5.63）48例。結(jié)果：PAR高水平組的PLT、胱抑素C、血尿酸、白細(xì)胞、24 h尿蛋白水平均高于PAR低水平組（P<0.05）；PAR高水平組系膜細(xì)胞過(guò)多（M）、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過(guò)多（E）、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化（T）均多于PAR低水平組（P<0.05）。PAR高水平組患者的血清白蛋白低于PAR低水平組（P<0.05）。PAR低水平組的病理分級(jí)以Ⅰ+Ⅱ級(jí)為主，PAR高水平組的病理分級(jí)以Ⅳ+Ⅴ級(jí)為主，兩組病理分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=23.301，P<0.001）。結(jié)論：PAR可能反映IgA腎病患者疾病炎癥狀態(tài)及活動(dòng)性，同時(shí)對(duì)高PAR水平的IgAN患者可予以更有效的治療方案，從而改善腎臟結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 IgA腎病 血小板與白蛋白比值 臨床病理特征

Clinical Value of the Platelet-to-Albumin Ratio for IgA Nephropathy/SONG Shuangshuang， DU Yu， TIAN Jiakun， ZHANG Lei， ZHANG Liyuan， CAO Wei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-020

[Abstract] Objective： To explore the relationship between platelet-to-albumin ratio （PAR） and clinicopathology of patients with IgA nephropathy （IgAN）. Method： The clinicopathological data of 97 patients with primary IgAN who were diagnosed by renal puncture in the Department of Nephrology of the First People's Hospital of Lianyungang from June 2017 to December 2022 were collected retrospectively. Patients were categorized into two groups based on PAR percentile， 49 patients in the low PAR group （≤5.63） and 48 patients in the high PAR group （>5.63）. Result： The levels of PLT， cystatin C， blood uric acid， white blood cells and 24 h urinary protein in high PAR group were higher than those in low PAR group （P<0.05）. Mesangial cell excess （M）， capillary cell excess （E）， renal tubule atrophy and interstitial fibrosis （T） in high PAR group were more than those in low PAR group （P<0.05）. The serum albumin of high PAR group was lower than that of low PAR group （P<0.05）. Pathologic grading in the low PAR group was dominated by grade Ⅰ+Ⅱ， while that in the high PAR group was dominated by grade Ⅳ+Ⅴ， the difference in pathologic grading between the two groups was statistically significant （字2=23.301， P<0.001）. Conclusion： PAR may reflect the inflammatory state and activity of the disease in patients with IgA nephropathy， while IgAN patients with high PAR levels may be treated with more effective therapeutic regimens to improve renal outcomes.

[Key words] IgA nephropathy Platelet-to-albumin ratio Clinicopathologic features

First-author's address： The First People's Hospital of Lianyungang， Jinzhou Medical University Postgraduate Training Base， Lianyungang 222000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.004

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是一種廣泛存在于全球的原發(fā)性腎小球疾病，其患病率在不同種族之間存在顯著差異，在亞洲地區(qū)，這種情況較為普遍。IgAN患者在我國(guó)原發(fā)性腎小球腎炎中所占比例為58.2%，而20%～40%的患者則在10～20年內(nèi)被診斷為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）[1]。IgAN的特征為腎小球系膜區(qū)或/和毛細(xì)血管袢IgA或IgA為主的免疫復(fù)合物（IgA immune complex，IgA-IC）沉積[2]。免疫復(fù)合物的沉積可激活系膜細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌，引發(fā)炎癥反應(yīng)并最終導(dǎo)致腎臟損害[3]，故炎癥反應(yīng)可能是IgAN重要發(fā)病機(jī)制之一。最近的研究發(fā)現(xiàn)，血小板與白蛋白比值（platelet-to-albumin ratio，PAR）也可作為多種炎癥性疾病的預(yù)后指標(biāo)[4]，但PAR在IgAN中的預(yù)后價(jià)值目前研究尚少。本研究通過(guò)收集原發(fā)性IgAN患者的臨床病理資料探討PAR和IgAN患者的臨床病理的關(guān)系；研究表明，PAR可進(jìn)一步判斷IgAN疾病嚴(yán)重程度及治療效果，預(yù)測(cè)IgAN預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者，及早治療，從而減少其進(jìn)入ESRD及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年6月—2022年12月經(jīng)腎活檢病理證實(shí)且在連云港市第一人民醫(yī)院接受治療的IgAN患者共97例，男55例，女42例，年齡（52.82±13.73）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次行腎穿刺活檢；臨床、病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性IgAN；活動(dòng)性感染、腎活檢前使用強(qiáng)的松或其他免疫抑制治療；原發(fā)性血小板增多癥。根據(jù)參考文獻(xiàn)[5]PAR百分位數(shù)將患者分為兩組，為PAR低水平組（≤5.63）49例，PAR高水平組（>5.63）48例。本研究通過(guò)連云港市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：LW-20231026001-01）。

1.2 方法

患者入院時(shí)均于腎活檢前取凌晨空腹外周靜脈血并離心分離血清后用血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)并計(jì)算PAR。測(cè)定肝功能、腎功能、尿酸、血脂。根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等。免疫比濁法分別測(cè)定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM和補(bǔ)體C3、C4。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

病理分級(jí)評(píng)價(jià)全部腎活檢標(biāo)本送病理科光鏡、免疫組化、電鏡檢查。病理分級(jí)參照1982年IgAN Lee氏病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)。根據(jù)2017年國(guó)際IgA腎病網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組和腎臟病理協(xié)會(huì)依據(jù)IgAN牛津分型，評(píng)價(jià)腎臟病理特征，（1）系膜細(xì)胞過(guò)多（M）：50%的腎小球系膜區(qū)超過(guò)3個(gè)系膜細(xì)胞為（M1），反之則是（M0）；（2）腎小球硬化（S）：沒(méi)有腎小球硬化的為（S0），有的則為（S1）；（3）毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過(guò)多（E）：無(wú)毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過(guò)多為E0，有則為E1；（4）腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化（T）：腎皮質(zhì)小管萎縮或間質(zhì)纖維化≤25%為T(mén)0，>25%且≤50%為T(mén)1，>50%為T(mén)2；（5）細(xì)胞或纖維細(xì)胞新月體（C）：無(wú)細(xì)胞或纖維細(xì)胞性新月體為C0，細(xì)胞或纖維細(xì)胞性新月體<25%為C1，≥25%為C2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件，測(cè)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，使用（x±s）表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料滿足偏態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）

[M（P25，P75）]來(lái)表示，兩組之間采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。分類資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PAR高水平組和PAR低水平組基線資料對(duì)比

PAR高水平組年齡大于PAR低水平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組性別、血壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；PAR高水平組的PLT、胱抑素C、血尿酸、白細(xì)胞、24 h尿蛋白水平均高于PAR低水平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PAR高水平組的血清白蛋白水平低于PAR低水平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血尿素氮、血紅蛋白、總膽固醇、腎小球?yàn)V過(guò)率、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組病理分級(jí)比較

PAR低水平組的病理分級(jí)以Ⅰ+Ⅱ級(jí)為主，PAR高水平組的病理分級(jí)以Ⅳ+Ⅴ級(jí)為主，兩組病理分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=23.301，P<0.001），見(jiàn)表2。

2.3 兩組病理特征比較

PAR高水平組M、E、T病變均多于PAR低水平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組S、C病變差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

IgAN是世界上最常見(jiàn)的腎小球疾病類型[6]。IgAN只能通過(guò)腎活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查來(lái)確診，這表明腎小球內(nèi)存在IgA顯性或共顯性免疫沉積物[7]。當(dāng)IgAN僅局限于腎臟時(shí)，它被診斷為原發(fā)性IgAN。然而，IgAN也可能表現(xiàn)為一系列腎外疾病的繼發(fā)表現(xiàn)，如慢性肝病、糖尿病、淀粉樣變性或狼瘡。在這種情況下，則被歸類為繼發(fā)性IgAN。原發(fā)性IgAN是成人原發(fā)性腎小球腎炎的主要病理類型，同時(shí)也是導(dǎo)致ESRD的主要原因。Tossier等[8]研究了伴IgAN彌漫性支氣管炎患者呼吸道感染活動(dòng)期IgA1向血液循環(huán)分泌和蓄積，該炎癥區(qū)域血清IgA1及多聚IgA1含量顯著升高，同時(shí)增加了腎臟組織IgA沉積，導(dǎo)致腎損傷。因此，目前一致公認(rèn)IgAN是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

血小板相關(guān)參數(shù)，包括PLT、PAR在臨床上是容易檢測(cè)而且廉價(jià)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。重要的是血小板可通過(guò)與免疫細(xì)胞相互作用并分泌促炎細(xì)胞因子來(lái)觸發(fā)和加重炎癥，多項(xiàng)研究結(jié)果一致表明血小板相關(guān)參數(shù)與炎癥相關(guān)，可作為新的炎癥指標(biāo)[9-11]。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)活化的PLT富含促炎因子并且能夠釋放多種生物活性微粒，與損傷血管管腔內(nèi)的紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相互作用并產(chǎn)生免疫、炎癥和血栓性疾病[12-14]。臨床觀察性研究表明，在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中，血小板計(jì)數(shù)會(huì)隨著疾病的進(jìn)展而逐漸增加，而白細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化并不顯著[15-16]。另外對(duì)于患有巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的顳動(dòng)脈炎癥的老年患者，高血小板計(jì)數(shù)不僅反映疾病活動(dòng)，同時(shí)還具有診斷價(jià)值[17]。血清白蛋白（albumin，ALB）除了反映身體的營(yíng)養(yǎng)狀況外，通常還與炎癥緊密有關(guān)[18-19]。白蛋白降低總是與C反應(yīng)蛋白升高有關(guān)，常引起全身炎癥反應(yīng)的加重[20]。同時(shí)白蛋白可抑制組蛋白H4誘導(dǎo)的血小板活化和聚集，并通過(guò)結(jié)合花生四烯酸發(fā)揮抗凝作用[21]。PAR即PLT比ALB，作為一種組合標(biāo)記，在預(yù)測(cè)方面比其他血小板相關(guān)參數(shù)更準(zhǔn)確，與其他血小板參數(shù)和/或炎癥標(biāo)志物相比，PAR更穩(wěn)定且受到較小的生理?xiàng)l件動(dòng)態(tài)變化的影響[22-25]。PAR現(xiàn)已被證明與許多炎癥性疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，比如文獻(xiàn)[26]中所報(bào)道的PAR與中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。因此，多個(gè)研究的結(jié)果一致表明，PAR可能成為一種新型炎性預(yù)后指標(biāo)[10-11]。在慢性腎臟病進(jìn)展過(guò)程中，腎功能的喪失會(huì)引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞活化和炎癥增加，加速了血小板活化和聚集，高PAR水平進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。PAR在預(yù)測(cè)腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者的預(yù)后方面起著類似的作用，PAR水平較高的PD患者死亡率較高[23]。PAR在急性腎損傷的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮同等重要作用，較高的PAR值具有較高的心臟相關(guān)急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)和院內(nèi)死亡率[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，在IgAN患者中，PAR高水平組的PLT、胱抑素C、血尿酸、白細(xì)胞、24 h尿蛋白水平均高于PAR低水平組，PAR與IgAN疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，提示高水平PAR的IgAN患者腎臟損傷更重；推測(cè)與高水平PAR意味著過(guò)度炎癥狀態(tài)和/或營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。ALB作為一種營(yíng)養(yǎng)狀況、免疫功能的標(biāo)志：全身炎癥的可靠標(biāo)志，且降低的ALB普遍認(rèn)為是預(yù)后不良的指標(biāo)[29]。在腎臟疾病方面，研究證實(shí)低ALB是IgAN患者發(fā)生ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。此外對(duì)合并有低白蛋白血癥者腎臟病理多表現(xiàn)為非微小病變，非微小病變一般治療反應(yīng)不佳，故成為該類患者預(yù)后較差的主要病理基礎(chǔ)[31]。本研究發(fā)現(xiàn)PAR高水平組的ALB低于PAR低水平組，其機(jī)制可能是大量血清白蛋白的丟失，減弱了ALB的抗炎作用，引發(fā)更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，使腎臟疾病進(jìn)展，造成不良預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，PAR高水平組患者的系膜細(xì)胞過(guò)多、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞過(guò)多、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的病變均顯著多于低水平組?？赡茉蚴歉逷AR組IgAN患者處于高炎癥狀態(tài)，炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，加重腎臟病理?yè)p傷。因此推測(cè)PAR高水平組的IgAN更有可能發(fā)展為ESRD。有研究指出，PAR高的患者蛋白尿更嚴(yán)重，病理病變更明顯（毛細(xì)血管內(nèi)增生和間質(zhì)纖維化），揭示了高蛋白尿水平、毛細(xì)血管內(nèi)重度增生在高PAR組中更常見(jiàn)，與本研究結(jié)果一致。本研究不足的是對(duì)S、C病變患者失去預(yù)測(cè)能力，可能大多數(shù)入組患者沒(méi)有進(jìn)入嚴(yán)重的病理?yè)p傷，同時(shí)研究樣本量較小，不除外干擾因素導(dǎo)致。國(guó)內(nèi)外許多研究者表明，IgAN病理分級(jí)與其預(yù)后有一定相關(guān)性，并根據(jù)IgAN Lee氏病理分級(jí)對(duì)病情預(yù)后進(jìn)行判斷。Lee氏病理分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)預(yù)后良好，為低危險(xiǎn)水平；Ⅲ級(jí)及以上為高危險(xiǎn)水平。本試驗(yàn)結(jié)果表明低PAR組Lee氏病理分級(jí)主要為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，而高PAR組則主要為Ⅳ、Ⅴ級(jí)，說(shuō)明IgAN患者腎臟病理分級(jí)在低PAR時(shí)偏低、腎臟損傷輕微，但PAR水平高的IgAN患者腎臟病理分級(jí)更高，腎臟損傷更嚴(yán)重，提示PAR水平既能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)又能提示IgAN病理分級(jí)輕重，更進(jìn)一步可以預(yù)測(cè)PAR高水平組的IgAN患者更有可能發(fā)展為ESRD，這與一項(xiàng)回顧性研究中高PAR患者似乎有更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和病理病變研究結(jié)果一致[5]。有研究通過(guò)Cox回歸模型來(lái)確定IgAN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明PAR是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。本研究同樣驗(yàn)證了PAR可以更好地預(yù)測(cè)及判斷IgAN患者的疾病嚴(yán)重狀態(tài)，這可能是因?yàn)檩p度腎功能不全的患者進(jìn)展為ESRD的速度相對(duì)較慢，炎癥狀態(tài)反映較輕。

本研究的局限性首先在于它是一項(xiàng)回顧性單中心研究，兩組患者年齡比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與地域相關(guān)。同時(shí)患者樣本量相對(duì)較小且達(dá)到的終點(diǎn)數(shù)量較少。其次，分組是基于這個(gè)隊(duì)列的，這意味著它可能不適合其他人群和種族。因此，未來(lái)需要對(duì)不同種族、不同年齡階段的患者進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究、多中心研究來(lái)證實(shí)這些初步結(jié)果。此外，除了PAR外，還有一些其他炎癥標(biāo)志物，如CRP、鐵蛋白，這應(yīng)該在未來(lái)的研究中進(jìn)行收集和分析?？傊琍AR是一種新興的炎癥標(biāo)志物，為IgAN病情嚴(yán)重程度評(píng)估、療效評(píng)價(jià)提供一種簡(jiǎn)單易行的新方法。

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（收稿日期：2023-11-17） （本文編輯：何玉勤）