高寧 宋偉偉

【摘要】 偏頭痛-抑郁障礙共病是臨床常見(jiàn)合并癥。隨著心身醫(yī)學(xué)發(fā)展，偏頭痛的治療常同時(shí)兼顧心理干預(yù)?；凇耙虿≈掠?，因郁致病”理論，從中西醫(yī)角度探討偏頭痛與抑郁障礙的雙向關(guān)系，開(kāi)拓臨床診療思路。

【關(guān)鍵詞】 偏頭痛 抑郁障礙 因病致郁 因郁致病

Analysis of Migraine-Depressive Disorder Comorbidity based on the Theory of "Depression-induced Disease and Disease-induced Depression"/GAO Ning， SONG Weiwei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -188

[Abstract] Migraine-depressive disorder comorbidity is a common clinical complication. With the development of psychosomatic medicine， the treatment of migraine is often combined with psychological intervention. Based on the theory of "depression-induced disease and disease-induced depression"， exploring the two-way relationship between migraine and depressive disorder from the perspective of Chinese and western medicine， and develop clinical diagnosis and treatment ideas.

[Key words] Migraine Depressive disorder Depression-induced disease Disease-induced depression

First-author's address： Department of Encephalopathy， Rushan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Rushan 264500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.041

1995年美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)提出疼痛是“第五大生命體征”。2020年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)將“疼痛”定義更新為：在有實(shí)際或潛在組織損傷情況下所表現(xiàn)的一種不愉快的感覺(jué)或情緒情感體驗(yàn)[1]。由此提示疼痛具有“感覺(jué)”和“情感”的二元性，亦強(qiáng)調(diào)疼痛具有生物、心理和社會(huì)內(nèi)涵，即情感改變是和疼痛相輔相成的?！吨袊?guó)偏頭痛診治指南（2022版）》指出偏頭痛的臨床特征：（1）一種常見(jiàn)的原發(fā)性疼痛；（2）具有反復(fù)發(fā)作性和多為單側(cè)、中重度、搏動(dòng)性的特點(diǎn)；（3）惡心、嘔吐、畏光和畏聲為常見(jiàn)伴隨癥狀；（4）我國(guó)1/7的偏頭痛患者可有先兆癥狀。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of diseases，GBD）將偏頭痛列為神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病中的第二大常見(jiàn)病[2]。抑郁障礙同樣是嚴(yán)重的致殘性疾病[3]。兩者均為嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的常見(jiàn)病。臨床上，偏頭痛常與抑郁障礙并存，二者共病導(dǎo)致預(yù)后更差。抑郁障礙促使發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)化為慢性偏頭痛及藥物過(guò)度使用性偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而使偏頭痛治療的難度加大、患者依從性變差、治療效果不佳。由此，二者共病不容忽視，臨床治療需同時(shí)兼顧，治療偏頭痛時(shí)給予抗抑郁等心理治療干預(yù)措施，以達(dá)到增效、減痛、防復(fù)發(fā)的作用。

偏頭痛患者早期因頭痛困擾導(dǎo)致抑郁障礙的產(chǎn)生，此為因病致郁；疾病后期因抑郁障礙導(dǎo)致偏頭痛復(fù)發(fā)及加重，即為因郁致病。目前偏頭痛及相關(guān)情緒障礙的有關(guān)研究越來(lái)越被業(yè)界所重視。本文在論述“因病致郁，因郁致病”觀點(diǎn)的基礎(chǔ)上，參照中西醫(yī)學(xué)兩種理論思想以探討二者共病的雙向關(guān)系，以期為臨床診療工作拓展思路。

在中醫(yī)學(xué)中情志因素為重要病因?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》教材中72.55%的疾病的病因中可見(jiàn)情志致病因素，如情志抑郁、情志過(guò)極、情志失調(diào)、情志所傷、七情所傷、五志過(guò)極、憂思勞倦等[4]。中醫(yī)郁證古已有之，延續(xù)至今，然其含義古今不同。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》《丹溪心法》有“五郁”理論、“六郁”之說(shuō)，現(xiàn)狹義郁證專指情志致郁。本文討論主要是以狹義的郁證為范圍。

1 “情志致郁”理論溯源

古代文獻(xiàn)對(duì)情志致郁理論的認(rèn)識(shí)首推《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！跋?、怒、憂、思、悲、恐、驚”——七種情志源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》。雖《黃帝內(nèi)經(jīng)》中未明確提出情志致郁的概念，但已經(jīng)認(rèn)識(shí)到情志變化，如七情得太過(guò)與不及會(huì)引起氣機(jī)失調(diào)，影響氣血運(yùn)行，導(dǎo)致病變發(fā)生。如《素問(wèn)·舉痛論》言：“思則心有所存，……正氣留而不行，故氣結(jié)矣”，《素問(wèn)·本病論》云：“人或恚怒，氣逆上而不下，即傷肝也”，《靈樞·癲狂》記載：“癲疾始生，先不樂(lè)，頭重痛”，《靈樞·壽夭剛?cè)帷酚性疲骸皯n恐忿怒傷氣。氣傷臟，乃臟病”。綜上所述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中認(rèn)為情志愁悶抑郁不舒為致病因素。

漢·張仲景《金匱要略》講述的“梅核氣”“百合病”“郁冒”“肝著”“臟躁”等病癥，均為情志致郁所致疾病，并創(chuàng)制了甘麥大棗湯、半夏厚樸湯、百合地黃湯、小柴胡湯等治郁方劑，為后世醫(yī)家據(jù)此辨證施治、選方用藥提供了依據(jù)，其意義影響深遠(yuǎn)。

隋·巢元方在《諸病源候論》中亦云：“結(jié)氣病者，憂思所生也?！?，氣留而不行，故結(jié)于內(nèi)”，故創(chuàng)立導(dǎo)引法以去除結(jié)氣，用來(lái)治療因憂思致氣機(jī)留滯不暢而引起的“結(jié)氣病”。

南宋·陳無(wú)擇開(kāi)創(chuàng)“三因?qū)W說(shuō)”，記載于《三因極—病證方論》中，即內(nèi)因、外因、不內(nèi)外因，對(duì)后世影響深遠(yuǎn)，并闡發(fā)內(nèi)因即七情——喜、怒、憂、思、悲、恐、驚，認(rèn)為“七情為人之常性，動(dòng)之則先自臟腑郁發(fā)……為內(nèi)所因”，由此七情乃“郁”之內(nèi)因，表明情志為獨(dú)立病因。對(duì)七情致郁的致病病機(jī)指出：“喜怒憂思致臟氣不行，郁而所生”“臟氣不行，郁而生涎……皆七氣所生所成”，首次將“郁”明確為病機(jī)，即情志致郁使臟腑氣機(jī)郁滯不暢，臟腑功能失調(diào)，則生痰涎。

元·朱丹溪在《丹溪心法》提出氣、血、火、食、濕、痰——“六郁”學(xué)說(shuō)，又以氣郁為先，認(rèn)為百病之源與情志致郁關(guān)系密切，即“氣血沖和，百病不生；一經(jīng)怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”“人以氣為主，一息不運(yùn)則機(jī)緘窮，一毫不續(xù)則彎壤判”“五臟六腑所以相養(yǎng)相生者，亦以氣也，盛則盈，衰則虛，順則平，逆則病”，也表明七情致郁引起氣血郁結(jié)，諸郁相繼而生，六郁之間互為影響。

明·徐春甫《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中記述“郁為七情不舒，……郁之久，病變多端。男子得之，……或變嗝噎，氣滿腹脹等證；婦女得之，……或?yàn)閴櫶?，崩帶虛勞等證。”“大抵七情六淫，……無(wú)往而不郁也。治之宜各求其屬而施之，則無(wú)不愈者?！逼渲兄T多醫(yī)案論述情志致郁，認(rèn)為情志是形成“郁”的病因，郁久而疾病多變。

明·張景岳《景岳全書(shū)·郁證》云：“如怒郁者，方其大怒氣逆之時(shí)，則實(shí)邪在肝”“又若思郁者，……思則氣結(jié)，結(jié)于心而傷于脾也”“又若憂郁病者，……總皆受郁之類。蓋悲則氣消，憂則氣沉，必傷脾肺；驚則氣亂，恐則氣下，必傷肝腎，此其戚戚悠悠，……心脾日以耗傷?！庇纱耍瑥埦霸涝跉v代醫(yī)家思想的基礎(chǔ)之上據(jù)不同情志致病特點(diǎn)，提出“情志三郁”的觀點(diǎn)，即怒郁、思郁、憂郁，提出情志致郁引起氣機(jī)失調(diào)而疾病生；首次提出“因病致郁，因郁致病”理論，即“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也；至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”，表明情志與疾病之間互為影響、互為因果，即情志致病亦可因病致情志不暢。

自明清以來(lái)，情志致郁逐漸受到重視。清·李用粹《證治匯補(bǔ)·郁癥》中描述了七情郁癥的諸多臨床表現(xiàn)，如虛怯、噎膈、痞滿、腹脹、脅痛、經(jīng)閉墮胎、帶下崩中，可見(jiàn)百病兼郁如此，并記載“故有病久而生郁者，亦有郁久而生病者?！币啾砻鳌坝簟迸c“病”雙向影響、互相轉(zhuǎn)化。

清·張璐《張氏醫(yī)通·諸氣門(mén)·郁》中描述：“郁證多緣于志慮不伸。而氣先受病?！糁染??；鹦昂难??！八枷霟o(wú)窮，所愿不得，皆能致病。為證不一?！币啾砻髑橹静凰焓且鹩糇C的重要因素，郁證初起在氣分，影響氣血運(yùn)行，日久耗傷正氣變生他證。

清·葉天士的《臨證指南醫(yī)案·卷六·郁》描述了大量情志致郁的病案，認(rèn)為服用藥物“以草木功能”并“不能令其歡悅”，指出“蓋郁癥全在病者能移情易性”，即情志致病難以僅憑藥石之力治愈，情志不暢往往貫穿疾病始終，易致病情反復(fù)，由此調(diào)攝精神尤為重要。

清·何夢(mèng)瑤《醫(yī)碥》中《卷二·雜癥·郁》亦云：“六淫七情，皆足以致郁……除喜則氣舒暢外，其憂思悲怒，皆能令氣郁結(jié)”。清代林珮琴《類證治裁·郁癥》論治中亦指出：“思慮則傷神，憂愁不解則傷意，悲哀動(dòng)中則傷魂，喜樂(lè)無(wú)極則傷魄，盛怒不止則傷志，恐懼不解則傷精。此論氣血之損。又言嘗貴后賤，雖不中邪，病從內(nèi)生，名曰脫營(yíng)。嘗富后貧，名曰失精，以及病發(fā)心脾，不得隱曲，思想無(wú)窮，所愿不得，皆情志之郁也”。認(rèn)為情志致郁令氣血失調(diào)，病從內(nèi)生。

綜上，情志致郁既是臨床上常見(jiàn)致病原因，又是常見(jiàn)臨床癥狀。情志異常導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，發(fā)生心身疾病，既可以表現(xiàn)為心理障礙又可促使疾病發(fā)生或加重。情志和疾病可相互影響，互為因果，交錯(cuò)出現(xiàn)。隨著時(shí)代的發(fā)展，現(xiàn)實(shí)生活中人們面臨著生活、工作、學(xué)習(xí)等諸多方面的壓力，其心理壓力也隨之增大，情志致病的病患也越來(lái)越多。追溯情志致郁的發(fā)展源流，出現(xiàn)于先秦時(shí)期，形成于隋唐時(shí)期，興于金元時(shí)期，盛于明清時(shí)期。今之郁證，是基于明清情志致郁理論上的狹義的郁，主要是指情志病證，因情志不舒，氣機(jī)郁滯而產(chǎn)生，其表現(xiàn)形式如傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)不寐、臟燥、百合病、梅核氣等病證，類似于今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抑郁癥、焦慮癥、癔癥及神經(jīng)衰弱等疾病。

2 偏頭痛-抑郁障礙共病中醫(yī)認(rèn)識(shí)

偏頭痛在中醫(yī)學(xué)中屬“頭痛”范疇，另有“首風(fēng)”“頭風(fēng)”“偏頭風(fēng)”之名。偏頭痛易反復(fù)發(fā)作，久之患者會(huì)出現(xiàn)抑郁等心境變化，形成郁證，此為“因病致郁”；患有抑郁障礙易使頭痛發(fā)作頻率增加，由發(fā)作性轉(zhuǎn)為慢性，此為“因郁致病”。抑郁障礙等精神因素可誘發(fā)偏頭痛，同時(shí)長(zhǎng)期的偏頭痛也會(huì)引起抑郁障礙的發(fā)生。二者共病的中醫(yī)解釋主要從以下三方面進(jìn)行闡述。

2.1 形神合一

偏頭痛-抑郁障礙共病是人類社會(huì)、科技文明發(fā)展的背景下常見(jiàn)的共患病，兩者互為因果，屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“心身醫(yī)學(xué)”中心身疾病的范疇。心身醫(yī)學(xué)正是研究精神和軀體的相互關(guān)系，注重身心同治，亦是中醫(yī)形神一體觀之形神共治重要學(xué)術(shù)思想的體現(xiàn)。

中醫(yī)情志病學(xué)強(qiáng)調(diào)形神合一整體觀，兩者對(duì)立又統(tǒng)一。形神合一首見(jiàn)于《素問(wèn)·上古天真論》：“上古之人，其知道者，法于陰陽(yáng)，和于術(shù)數(shù)，……故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去?！逼渲小靶闻c神俱”是中醫(yī)學(xué)形神一體觀的體現(xiàn)。生命必須包括形和神兩方面，形與神是統(tǒng)一不可分割的整體。肌肉、血脈、筋骨、臟腑等組織器官為形之表現(xiàn)，情志、意識(shí)、思維等心理活動(dòng)為神之現(xiàn)象[5]。形神合一是將人體的臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血精微與精神活動(dòng)、思維情志視為密切關(guān)聯(lián)的有機(jī)整體，此整體觀與現(xiàn)今心身醫(yī)學(xué)論述的“神經(jīng)系統(tǒng)、精神器官與非神經(jīng)系統(tǒng)、非精神器官的界限不能作截然割裂”理念不謀而合，表明人是形神兼?zhèn)涞慕y(tǒng)一體[6]。

張景岳在《類經(jīng)》中提及：“形者神之質(zhì)，神者形之用；無(wú)形則神無(wú)以生，無(wú)神則形不可活”，說(shuō)明如下兩點(diǎn)：（1）形為神之宅，形病傷神，即軀體疾病可以導(dǎo)致情志異常?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》曰：“肝病者，兩脅下痛引少腹，令人善怒”，《靈樞·本神》曰：“心氣虛則悲”，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“氣不足則善恐，心惕惕如人將捕之”，《景岳全書(shū)》曰：“傷形則神為之消”，均表明臟腑功能失調(diào)（形病）時(shí)，會(huì)引起情志異常變化（傷神）。（2）神為形之主，神病傷形，即情志異常導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，發(fā)生心身疾病。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》提出：“神有余則笑不休，神不足則悲”，《素問(wèn)·疏五過(guò)論》有云：“暴樂(lè)暴苦，始樂(lè)后苦，皆傷精氣，精氣竭絕，形體毀沮”，《靈樞·百病始生》曰：“喜怒不節(jié)則傷臟”，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言：“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎”，《靈樞·口問(wèn)》亦曰：“悲哀愁憂則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”，均說(shuō)明七情太過(guò)或持久發(fā)生，既表現(xiàn)出煩躁易怒、憂愁思慮、神志恍惚、哭笑無(wú)常、悲傷驚恐等情志異常（神?。?，也可以導(dǎo)致心悸、脅痛等五臟六腑機(jī)能失常或器質(zhì)性病變（傷形）。由此從病理角度解釋了“神能役形”，即“神病傷形”[7]。

綜上，傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)雖未提及關(guān)于“偏頭痛-抑郁焦慮共病”病因病機(jī)的具體研究。然中醫(yī)“形神合一”理論，從生理和病理兩方面論述形與神的關(guān)系，均提示偏頭痛（形?。┡c抑郁障礙（神?。﹥烧哧P(guān)系密切、相互影響，臨床治療時(shí)亦提示 “療形勿忘治神，調(diào)神勿忘治形”[8]，當(dāng)心身同治。

2.2 臟腑經(jīng)絡(luò)相關(guān)

偏頭痛屬中醫(yī)“頭痛”范疇，以內(nèi)傷頭痛最為常見(jiàn)，以肝為主，涉及脾腎，多與氣、郁、火、痰、濕等因素有關(guān)，其中以郁為首。因肝藏血，主疏泄，暢氣機(jī)，喜條達(dá)而惡抑郁，七情所擾，病歸于肝。故偏頭痛與抑郁障礙二者共同病位在于肝（膽）。偏頭痛多以頭的偏側(cè)，如額、顳、枕部的疼痛為主，其經(jīng)絡(luò)辨證多位于足厥陰、手足少陽(yáng)經(jīng)[9]。肝膽互為表里，兩經(jīng)皆布于頭，肝經(jīng)行于頭之巔，膽經(jīng)行于頭之側(cè)。清朝醫(yī)學(xué)大家葉天士在《臨證指南醫(yī)案·頭痛》中記載：“頭為諸陽(yáng)之會(huì)，與厥陰脈會(huì)于顛，……厥陰風(fēng)火乃能逆上作痛”，肝氣郁結(jié)，經(jīng)絡(luò)阻滯不通，則發(fā)為頭痛，晉·王叔和《脈經(jīng)·頭痛》曰：“足厥陰與少陽(yáng)氣逆，則頭目痛”，均說(shuō)明偏頭痛發(fā)作與肝膽經(jīng)有關(guān)。如張介賓于《類經(jīng)》中有言：“膽附于肝，相為表里，肝氣雖強(qiáng)，非膽不斷，肝膽相繼，勇敢乃成”，表明肝主謀略，膽主決斷，肝膽共同作用于情志活動(dòng)的調(diào)節(jié)[10]?！鹅`樞·經(jīng)脈》亦言：“是動(dòng)則病：口苦，善太息，心脅痛，不能轉(zhuǎn)側(cè)?！侵鞴撬≌撸侯^痛，頷痛，目銳眥痛”，即所謂“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”，足少陽(yáng)膽經(jīng)經(jīng)脈循行部位病變可表現(xiàn)出頭痛及情志不暢。綜上，偏頭痛與抑郁障礙有相同的病理生理機(jī)制，其共同病位在于肝膽[11]。

2.3 中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)

體質(zhì)現(xiàn)象是人類生命活動(dòng)重要表現(xiàn)形式，與疾病和健康關(guān)系密切[12]。人類基因組學(xué)研究也表明不同人群中有著基因多態(tài)性的差異，對(duì)疾病易感性亦不同。大量研究表明，體質(zhì)的差異會(huì)影響偏頭痛的發(fā)生、病程及預(yù)后，提示偏頭痛與中醫(yī)體質(zhì)存在一定的關(guān)系[13]。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)亦認(rèn)為中醫(yī)體質(zhì)在七情發(fā)生、致病和情志疾病防治中有重要的地位和作用[14]?！靶纳順?gòu)成論”認(rèn)為體質(zhì)是特定軀體素質(zhì)與心理素質(zhì)的綜合體，即“形神合一”思想的中醫(yī)體質(zhì)學(xué)體現(xiàn)，因此不同體質(zhì)表現(xiàn)出不同的身體狀態(tài)和心理狀態(tài)[15]。談榮珍等[16]對(duì)抑郁癥常見(jiàn)證型與體質(zhì)及其關(guān)系進(jìn)行文獻(xiàn)研究分析發(fā)現(xiàn)：在所有抑郁癥患者中氣郁質(zhì)居于首位，在抑郁癥、腦卒中后抑郁癥和女性抑郁癥患者中居于首位的是肝郁氣滯證。張春蘭等[17]選擇2017—2019年3年期間診治的400例研究對(duì)象，偏頭痛組與健康體檢、無(wú)偏頭痛的對(duì)照組各200例，對(duì)兩組研究對(duì)象進(jìn)行體質(zhì)辨識(shí)，分析偏頭痛與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性，結(jié)果顯示偏頭痛組多為氣郁質(zhì)。王永麗[18]針對(duì)偏頭痛人群的發(fā)病特點(diǎn)及其中醫(yī)體質(zhì)特點(diǎn)的研究分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛患病人群中以兼夾氣郁質(zhì)最為多見(jiàn)。因氣郁質(zhì)患者易情志不遂，氣機(jī)郁滯，神無(wú)所養(yǎng)，則發(fā)為抑郁；肝疏泄失司，氣血運(yùn)行失和，氣機(jī)郁結(jié)，經(jīng)絡(luò)不通，清竅被擾發(fā)為偏頭痛。

綜上認(rèn)為，偏頭痛及抑郁障礙患者中醫(yī)體質(zhì)特點(diǎn)以氣郁質(zhì)多見(jiàn)，病變臟腑以肝為主，病因病機(jī)主要為肝氣郁結(jié)。

3 偏頭痛-抑郁障礙共病西醫(yī)認(rèn)識(shí)

諸多臨床研究已證明偏頭痛和抑郁障礙之間聯(lián)系緊密。Amiri等[19]的一項(xiàng)研究表明，偏頭痛會(huì)使患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。這兩種疾病之間的關(guān)系是雙向的，即偏頭痛患者抑郁癥患病率增加，反之亦然[20]。偏頭痛與抑郁障礙共病的研究是當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，二者共病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，兩者共病機(jī)制可能與4項(xiàng)內(nèi)外因素有關(guān)，包括遺傳基礎(chǔ)、腦部結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、神經(jīng)遞質(zhì)變化、環(huán)境[21]。

3.1 遺傳基礎(chǔ)

偏頭痛與抑郁癥均存在遺傳因素，且有共同的遺傳基礎(chǔ)。Schur等[22]一項(xiàng)雙胞胎關(guān)于偏頭痛和抑郁癥的共有的遺傳易感性研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、偏頭痛的遺傳率分別預(yù)估為58%、44%；運(yùn)用雙變量結(jié)構(gòu)方程模型預(yù)估，在抑郁癥和偏頭痛中20%的變異性是由于共同的遺傳因素造成的。另一項(xiàng)由Yang等[23]在澳大利亞對(duì)5 319對(duì)雙胞胎進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，有偏頭痛先癥者的同卵雙胞胎患抑郁癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這種關(guān)聯(lián)在同卵雙胞胎中更為顯著。在臺(tái)灣，Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，患有偏頭痛的患者發(fā)生抑郁癥的優(yōu)勢(shì)比為4.09，而未受影響的兄弟姐妹發(fā)生抑郁癥的概率為1.40，研究表明偏頭痛和抑郁癥這兩種疾病存在家族聚集性，亦表明偏頭痛患者的兄弟姐妹患抑郁癥的概率顯著增加。多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（SLC6A4）的啟動(dòng)子區(qū)（5HTTLPR）[25]、多巴胺D2受體基因[26]和D4受體基因[27]、GABRQ及GABRA3基因[28]為二者共病的相關(guān)基因，亦提示有神經(jīng)遞質(zhì)的參與。2018年，一項(xiàng)研究使用單核苷酸多態(tài)性和基于基因的全基因組關(guān)聯(lián)研究基因型數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛和嚴(yán)重抑郁障礙之間存在顯著的遺傳重疊[29]。2020年一項(xiàng)基于miRNA生物標(biāo)志物調(diào)查偏頭痛和抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的12個(gè)miRNA生物標(biāo)志物中有11個(gè)與重度抑郁有關(guān)[30]。Bahrami等[31]使用迄今為止最大的樣本和新的統(tǒng)計(jì)工具分析發(fā)現(xiàn)偏頭痛的多基因結(jié)構(gòu)與抑郁癥有大量的重疊，并確定了14個(gè)抑郁癥和偏頭痛共同相關(guān)的遺傳位點(diǎn)；且在37個(gè)抑郁癥和偏頭痛的定位基因中，強(qiáng)調(diào)了PAX5、ELAVL2、L3MBTL2可能定位于致病的單核苷酸多態(tài)性（SNP），在體內(nèi)外驗(yàn)證方面可能大有意義，亦具有藥物開(kāi)發(fā)的潛力。由此可見(jiàn)，大多數(shù)影響偏頭痛的基因變異位點(diǎn)會(huì)影響抑郁癥的發(fā)生，即確定了偏頭痛與抑郁癥之間共享的特定位點(diǎn)，暗示了共享的分子機(jī)制。

3.2 腦部結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

抑郁與疼痛有著相似的解剖結(jié)構(gòu)及神經(jīng)回路，例如島葉、前額葉、前扣帶回皮質(zhì)及杏仁核和海馬體等解剖結(jié)構(gòu)，下丘腦-垂體-腎上腺軸、邊緣葉及其附屬結(jié)構(gòu)、上升和下降的疼痛傳導(dǎo)通路、5-HT能通路和去甲腎上腺素（NE）能通路等[32]。5-HT能和NE能的上行纖維投射到中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中縫背核等部位，下行纖維可投射至三叉神經(jīng)脊束核、延髓孤束核、脊髓后角和側(cè)角、腦橋和延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等，5-HT能和NE能它們兩者都參與了精神、情感活動(dòng)及疼痛的調(diào)節(jié)；下行抑制通路的神經(jīng)遞質(zhì)主要為5-HT和NE，此兩種遞質(zhì)的減少會(huì)減弱下行的疼痛調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致抑郁焦慮障礙及相關(guān)的疼痛性軀體化癥狀[33]。有報(bào)道中縫核、藍(lán)斑及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)的功能異常與偏頭痛疼痛的始動(dòng)過(guò)程相關(guān)[34]。

多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，與偏頭痛或抑郁癥患者相比，偏頭痛合并抑郁癥患者具有不同的大腦結(jié)構(gòu)。許多結(jié)構(gòu)或功能影像研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛合并抑郁癥在特定的大腦區(qū)域出現(xiàn)異常。Yang等[35]對(duì)93例患者進(jìn)行了一項(xiàng)運(yùn)用功能磁共振（fMRI）掃描檢測(cè)腦活動(dòng)異常情況的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）右側(cè)中央旁小葉和右側(cè)梭狀回的改變是偏頭痛合并抑郁障礙組所特有的異常腦區(qū)；（2）偏頭痛患者左側(cè)丘腦、額上回內(nèi)側(cè)眶及額下回三角部均有改變；（3）偏頭痛患者出現(xiàn)的情感癥狀與右側(cè)中央旁小葉、左側(cè)距狀溝和左側(cè)額上回的腦活動(dòng)有關(guān)。Ma等[36]使用靜息狀態(tài)fMRI成像進(jìn)行研究，提示偏頭痛抑郁共病組患者的左內(nèi)側(cè)前額葉皮層活動(dòng)異常，此區(qū)域異常對(duì)偏頭痛和抑郁癥常見(jiàn)癥狀的確定有所幫助，并可能成為偏頭痛合并抑郁癥的治療靶點(diǎn)；此外該研究還發(fā)現(xiàn)偏頭痛合并抑郁癥患者右側(cè)丘腦和梭狀回的發(fā)育軌跡不同，這些軌跡與疼痛和情緒的識(shí)別、傳遞、控制和記憶相關(guān)。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)的異常對(duì)抑郁障礙和偏頭痛的疾病過(guò)程均具有重要影響，常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)包含5-HT、NE、多巴胺（DA），共同參與情感、行為、疼痛的調(diào)節(jié)[21]。

3.3.1 5-HT 5-HT神經(jīng)遞質(zhì)失衡被認(rèn)為在抑郁癥和偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[37]。抑郁癥和偏頭痛的病因?qū)W理論側(cè)重于大腦的5-HT功能研究，如曲普坦類藥物（選擇性5-HT受體激動(dòng)劑）針對(duì)偏頭痛的臨床應(yīng)用中取得特異性治療效果，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物在抑郁癥的治療中亦為指南A級(jí)推薦[21]，表明5-HT的功能障礙參與了偏頭痛和抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制。三環(huán)類抗抑郁藥可通過(guò)促進(jìn)5-HT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步支持5-HT對(duì)偏頭痛患者的影響，從而降低偏頭痛發(fā)作的概率[38]。三環(huán)類抗抑郁藥已被應(yīng)用于抑郁癥患者，并被證明可以緩解慢性疼痛。以往的研究發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥可以通過(guò)阻止5-HT和NE在突觸間隙的攝取而有效地提高5-HT的濃度[39]。綜上提示偏頭痛和抑郁障礙存在共同的神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制。

3.3.2 DA 有研究證實(shí)DA作用于偏頭痛和抑郁癥。研究報(bào)道，DA D2受體基因與伴有先兆、重度抑郁和廣泛性焦慮癥的偏頭痛具有相關(guān)性[26]。此外，偏頭痛的前驅(qū)癥狀通常以DA能癥狀為特征[40]，而抗DA能藥物往往有助于治療這些癥狀[41]。在抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥中的快感缺乏與DA獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，表現(xiàn)為特定腦區(qū)的DA活動(dòng)水平下降[42]。另外，對(duì)DA通路進(jìn)行干預(yù)的抗抑郁藥物對(duì)于抑郁癥的治療有獨(dú)特的效果，如阿戈美拉汀可改善快感缺失，安非他酮也可以增強(qiáng)獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)功能、興趣和精力，以改善快感缺乏，而不引起性功能障礙、體重增加和嗜睡。

3.3.3 NE NE與5-HT共同參與疼痛下行抑制通路的調(diào)控，下行疼痛抑制效應(yīng)的減弱與兩種遞質(zhì)水平的減少、耗竭有關(guān)，可引起抑郁焦慮障礙及相關(guān)的疼痛性軀體化癥狀[33]。

綜上，抑郁障礙與偏頭痛有相似的病理生理機(jī)制、解剖部位、神經(jīng)遞質(zhì)，亦提示偏頭痛與抑郁障礙腦部結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有緊密相關(guān)性，促使了兩種疾患的易共病性。

3.4 環(huán)境和應(yīng)激因素

有報(bào)道偏頭痛和抑郁癥的家庭聚集性具有共同的環(huán)境因素[23]。Schur等[22]發(fā)現(xiàn)偏頭痛與抑郁障礙共病有共同的遺傳因素，并強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素或基因-環(huán)境協(xié)同作用在偏頭痛和抑郁癥病因中的影響力。Swanson等[43]探索多種應(yīng)激源（童年創(chuàng)傷、婚姻問(wèn)題、失業(yè)、家庭經(jīng)濟(jì)問(wèn)題、工作壓力、慢性應(yīng)激和社會(huì)支持的變化等）對(duì)偏頭痛與抑郁障礙共病影響的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛和抑郁癥之間存在雙向關(guān)系，矯正應(yīng)激源可明顯減弱二者之間的相關(guān)性；此外，還發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致抑郁和慢性疼痛。綜上表明，環(huán)境和應(yīng)激因素為偏頭痛與抑郁障礙共病的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，偏頭痛與抑郁障礙常合并存在。從中醫(yī)學(xué)角度，古代醫(yī)家對(duì)于“情志致郁”的認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，其中“因郁致病”“因病致郁”理論影響深遠(yuǎn)，提出情志與疾病之間互為影響、互為因果，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證明了偏頭痛與抑郁障礙雙向影響。對(duì)于偏頭痛患者，伴隨情緒障礙發(fā)病率較高，其抑郁情緒往往為患者主觀癥狀且起病隱匿，臨床工作中需重視二者共病的存在，提高對(duì)抑郁障礙的識(shí)別，治療時(shí)需同時(shí)兼顧，以達(dá)到增效減痛的效果，預(yù)防復(fù)發(fā)，改善生命質(zhì)量。因中醫(yī)治痛證有所長(zhǎng)、治郁證亦具優(yōu)勢(shì)，故筆者認(rèn)為，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兩種思想相互參照、相互輔助，拓展思路，深入研究和豐富偏頭痛與抑郁障礙共病的治療方法和手段，可提高臨床療效。

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（收稿日期：2023-10-09） （本文編輯：陳韻）