巫高宏，李麗霞

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，廣東湛江 524000

乳腺癌（BC）嚴重威脅女性健康，發(fā)病率（11.8%）和病死率（15.5%）較高［1-2］。Dato-DXd是一種新型的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過多種機制發(fā)揮其抗癌作用［3-12］。多中心、多階段的臨床研究［13-19］證實，Dato-DXd在治療激素受體（HR）+/人類表皮生長因子受體2（HER2）-亞型乳腺癌、三陰乳腺癌（TNBC）等中取得了顯著療效。更為重要的是，Dato-DXd 在乳腺癌治療中表現(xiàn)出了良好的安全性，不僅可以降低患者的不良反應，還提高了患者的生活質(zhì)量。目前，Dato-DXd 相關(guān)耐藥機制研究報道有限，潛在的耐藥機制可能包括靶抗原的下調(diào)、抗體的結(jié)合等，將是未來的重要研究方向。現(xiàn)就Dato-DXd 治療乳腺癌的效果、安全性、耐藥機制研究進展情況綜述如下。

1 Dato-DXd治療BC的效果

Dato-DXd 自2021 年發(fā)明以來顯示出了很多優(yōu)勢。首先，相比于其他拓撲異構(gòu)酶I 抑制劑如7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38），DXd 的抗腫瘤活性明顯更強。DXd的抗腫瘤活性是SN38的近10倍，更是化療的約1 000倍［20］，在干擾腫瘤細胞DNA復制和重組方面更有效［21-22］。Dato-DXd 單藥治療晚期TNBC 患者展現(xiàn)出了令人鼓舞的初步結(jié)果，在2023 年ESMO會議上，Dato-DXd單藥或聯(lián)合治療為HR+/HER2-BC和TNBC 患者帶來了有希望的治療方案，填補了臨床治療的空白。

TROPION-PanTumor01 是一項多中心Ⅰ期臨床研究［23］，目的是評估Dato-DXd 對既往接受過治療的實體瘤患者的療效。在這些TNBC 患者中，接受Dato-DXd 治療后的客觀緩解率（ORR）達到32%，中位無進展生存期（PFS）為4.4 個月，中位總生存期（OS）為13.5 個月。具體來說，1 例患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），13 例實現(xiàn)了部分緩解（PR），18 例病情穩(wěn)定。在首次接受拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑治療的患者中，ORR 為44%，中位PFS 為7.3 個月，中位OS 為14.3 個月，無論是在總體患者群體還是在首次接受拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑治療的患者中，中位緩解持續(xù)時間（DoR）均為16.8 個月。這些研究結(jié)果初步表明，Dato-DXd 在既往接受過治療的實體瘤患者中具有一定的療效。其次TROPION-PanTumor01 研究的隊列3 專注于HR+/HER2-晚期BC 患者［24］，其數(shù)據(jù)顯示，截至2022 年7 月22 日，研究的中位持續(xù)時間為13.7 個月，71%的患者因病情進展而停止治療，參與患者均接受過多線治療，中位既往治療線數(shù)為5。其中95%的患者在輔助治療階段或晚期疾病階段曾接受CDK4/6 抑制劑治療，BICR 評估顯示，ORR 為27%，疾病控制率（DCR）為85%，中位PFS 為8.3 個月，51%的患者存活超過1 年。研究表明Dato-DXd 單藥治療能顯著延長HR/HER2-晚期BC患者的中位PFS，且不良反應可控。

TROPION-Breast01 是一項Ⅲ期臨床研究，旨在比較Dato-DXd 對比研究者選擇的化療（ICC）治療既往接受過1～2 線化療、內(nèi)分泌治療后進展或不適合內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-BC患者（包括HER2低表達、零表達人群）的療效。該研究中位隨訪時間為10.8 個月，BICR 評估顯示Dato-DXd 組的中位PFS顯著優(yōu)于ICC 組（6.9 個月vs. 4.9 個月，HR=0.63，P＜0.000 1），降低了37%的疾病進展和死亡風險。研究者評估的中位PFS 為6.9 個月（Dato-DXd 組）對比4.5 個月（ICC 組）（HR=0.64，95%CI0.53～0.76）。無論是盲態(tài)獨立中心評估（BICR）還是研究者評估，Dato-DXd 均顯著延長了患者的PFS。所有亞組分析均顯示Dato-DXd 組患者獲益，特別是對于既往接受過CDK4/6抑制劑治療的HR/HER2-BC 患者，Dato-DXd 相比后續(xù)化療可降低復發(fā)或死亡風險（HR=0.62）。Dato-DXd在不同種族、年齡以及既往化療線數(shù)的患者中均能降低復發(fā)或死亡風險，Dato-DXd組的ORR 為36.4%，ICC 組為22.9%。在多線治療的患者中，Dato-DXd 治療組有0.5%的患者實現(xiàn)了CR，相比化療，Dato-DXd在疾病控制方面表現(xiàn)更佳。盡管OS 數(shù)據(jù)尚不成熟，但Dato-DXd 組顯示出生存獲益趨勢（HR=0.84，95%CI0.62～1.14）。總體來說研究結(jié)果支持Dato-DXd 作為HR/HER2-轉(zhuǎn)移性BC患者的一種新的潛在治療選擇，為內(nèi)分泌治療失敗后的后線治療提供選擇。

BEGONIA（NCT03742102）是一項Ⅰb/Ⅱ研究，其中隊列7對Dato-DXd聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗一線治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步療效進行了評估。研究結(jié)果顯示，Dato-DXd+度伐利尤單抗治療的ORR為79%，其中6例（10%）患者獲得CR，43例（69%）患者獲得PR，DoR 為15.5 個月，中位無進展生存期（PFS）為13.8 個月。研究數(shù)據(jù)顯示，無論患者的PD-L1表達如何，均能觀察到腫瘤緩解。

根據(jù)2023 年ESMO 的最新研究數(shù)據(jù)，Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗在一線治療晚期TNBC 患者中，無論PD-L1 的表達情況如何，都展現(xiàn)出了可控的安全性和持久的高反應率。與KEYNOTE-355 研究相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療僅在PD-L1 高表達的晚期TNBC 患者中的PFS 有顯著統(tǒng)計學差異。由此可以推斷，Dato-DXd 聯(lián)合度伐利尤單抗可在一線治療晚期TNBC是有顯著療效的。

2 Dato-DXd治療BC的安全性

Dato-DXd 發(fā)明者考慮到TROP2 在皮膚和消化道等組織器官也存在表達，在結(jié)構(gòu)上進行了優(yōu)化，將平均藥物抗體比率提高至4，以擴大藥物治療窗口，平衡療效和安全性［9］。優(yōu)化的四肽可裂解連接子，在血漿中高度穩(wěn)定，能被腫瘤細胞內(nèi)上調(diào)表達的溶酶體選擇性剪切，可精準地將細胞毒性藥物遞送至腫瘤細胞內(nèi)。這為有效載荷提供了更好的藥物動力學特征，同時延長了藥物半衰期，有助于實現(xiàn)更優(yōu)的給藥方案，提高用藥便利性。此外，采用人源化IgG1抗體，能夠與TROP2 受體特異性結(jié)合，同時解離常數(shù)（KD）值相對更高，可降低在正常組織中的毒性。

TROPION-PanTumor01研究結(jié)果顯示，Dato-DXd治療期間出現(xiàn)最常見的不良事件（TEAE）包括口腔炎（82.9%）、惡心（56.1%）、乏力（46.3%）、脫發(fā)（35.6）、頭痛（29.3）等，但該研究未報告間質(zhì)性肺?。↖LD）、發(fā)熱性中性粒細胞減少或≥3 級腹瀉，同時未觀察到治療相關(guān)死亡。

TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd 組主要出現(xiàn)1～2 級治療相關(guān)TRAE，主要包括口腔炎（50%）、惡心（50.8%）、干眼（21.9%）、貧血（10.8%）等。接受Dato-DXd 治療的患者≥3 級TRAEs 發(fā)生率僅為21%，而ICC 組為45%，這意味著Dato-DXd 的≥3 級TRAEs 僅為ICC 組的一半。此外Dato 組和ICC 組因TRAEs 導致減量的發(fā)生率分別為21% 和30%，因TRAEs 導致中斷治療的發(fā)生率為12%和25%，值得注意的是ICC組出現(xiàn)1例因TRAEs導致死亡。此前，TROP2 ADC 戈沙妥珠單抗（SG）基于TROPiCS-02 研究已獲FDA 批準用于HR+/HER2-晚期BC 的后線治療。Dato-DXd 已展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，且安全性方面更具優(yōu)勢。在TROPION-Breast01 研究中，Dato-DXd治療患者≥3級TRAEs發(fā)生率僅為21%，遠低于SG 在TROPiCS-02 研究中的74%，并且SG 治療期間患者可能發(fā)生重度甚至危及生命的中性粒細胞減少，SG所有級別和≥3級中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為70%和51%，而Dato-DXd 僅為11%和1%。由此可見，與SG 相比，Dato-DXd 展現(xiàn)出了更加可控的安全性。

BEGONIA 研究中最常見的TRAE 是惡心和口腔炎，發(fā)生率均為65%，在所有患者中，有35 例（57%）發(fā)生了任何3/4級TRAE，其中14 例（23%）發(fā)生了嚴重TRAE，貧血（15%）、腹瀉（13%）和中性粒細胞減少（5%）的發(fā)生率較低，僅有3 例（5%）患者發(fā)生了1/2 級與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病/肺炎，且無與治療相關(guān)TRAE 導致的死亡病例。10 例（16%）患者因TRAEs 而停用任何研究藥物。此外，KEYNOTE-355 研究中帕博利珠單抗聯(lián)合化療的任何等級TRAE發(fā)生率為96%，最常見的TRAE是貧血（49%）、中性粒細胞減少癥（41%）和惡心（39%），3～5 級治療相關(guān)TRAE 為68%，病死率1%。安全性數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合方案的整體安全性良好，但貧血和中性粒細胞減少更為常見。相比之下，Dato-DXd+度伐利尤單抗聯(lián)合治療的血液學毒性發(fā)生率較低。

GADALETA-CALDAROLA 等發(fā)現(xiàn)，接受Dato-DXd 治療的TNBC 患者中，所有分級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為94.44%，最常見的不良反應包括口腔炎、惡心和脫發(fā)。此外，乏力和任何級別的嘔吐也是與任何級別的治療相關(guān)的常見不良事件。在3～4 級治療相關(guān)不良事件中，混合發(fā)生率為31.94%，其中口腔炎是最常見的3～4 級毒性反應，其次是乏力和嘔吐。由于不良事件，導致Dato-DXd 劑量減少的發(fā)生率為18.05%，而嚴重不良事件的發(fā)生率為13.88%。根據(jù)各項研究結(jié)果，我們可以得出結(jié)論，Dato-DXd在治療過程中的安全性是相對可控的。

3 Dato-DXd治療BC的耐藥機制

常見化療藥物的作用機制涉及多種生物學過程，其中包括但不限于抑制細胞有絲分裂。這一過程是細胞生命周期中的關(guān)鍵步驟，化療藥物通過干預這一步驟，阻止了細胞的正常分裂和增殖，從而抑制了腫瘤的生長。此外，某些化療藥物還通過抑制胸腺嘧啶核苷合成酶的活性來阻斷DNA 的合成。胸腺嘧啶核苷合成酶是一種關(guān)鍵的酶，它在DNA 合成過程中扮演著重要角色。當這種酶的活性受到抑制時，DNA 的合成無法正常進行，導致細胞無法復制其遺傳物質(zhì)，進而引發(fā)細胞死亡。還有一些化療藥物能夠與DNA 發(fā)生交聯(lián)反應，這種交聯(lián)作用會干擾DNA 的正常功能，包括復制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制了細胞的增殖。在細胞膜上表達的滲透性糖蛋白（P-gp）是一種外排轉(zhuǎn)運蛋白，它在耐藥性形成中起著至關(guān)重要的作用。P-gp不僅能夠阻止化療藥物進入細胞內(nèi)部，還能夠通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)運蛋白，促進這些藥物從細胞內(nèi)排出，從而導致腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。這是化療藥物在臨床應用中常見的一種耐藥機制。

與傳統(tǒng)的化療藥物不同，DXd 的作用機制是通過靶向DNA 拓撲異構(gòu)酶I 來發(fā)揮其抗腫瘤效果。DNA拓撲異構(gòu)酶I是一種參與DNA復制和轉(zhuǎn)錄過程的關(guān)鍵酶，DXd 通過抑制這種酶的活性，干擾了DNA 的正常復制和轉(zhuǎn)錄過程，最終導致腫瘤細胞的死亡。由于DXd 的作用機制與抗微管類化療藥物不同，它可以避免與這類藥物產(chǎn)生交叉耐藥。因此，DXd不僅可以用于治療對傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生耐藥性的腫瘤，而且對于那些高表達藥物泵P-gp 的腫瘤也顯示出療效。

Dato-DXd 作為一種新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物，目前仍處于臨床前實驗階段。在ADC治療腫瘤的過程中，每一步都可能與體外或體內(nèi)的臨床前研究所提示的抗藥性有關(guān)。這些潛在的耐藥機制包括靶抗原的下調(diào)、抗體的結(jié)合、內(nèi)化、運輸或再循環(huán)缺陷等。例如ADC 的溶酶體降解缺陷或溶酶體轉(zhuǎn)運體如SLC46A3 的表達減少，可能會導致胞漿中有效載荷的釋放降低，從而影響治療效果。此外，微管蛋白或微管動力學調(diào)節(jié)劑的改變，以及通過上調(diào)耐藥轉(zhuǎn)運體如MDR1 減少藥物在細胞內(nèi)的滯留，也是可能導致耐藥性的因素。然而，這些潛在耐藥機制的臨床相關(guān)性仍然需要進一步的研究來證實。在實際情況中，獲取ADC 治療開始前和治療后復發(fā)期間的腫瘤樣本是極為復雜的。因此，我們只能寄希望于未來的研究能夠揭示和完善耐藥機制，從而改善療效并克服耐藥問題。這些研究將有助于提高化療藥物的治療效果，為患者提供更好的治療方案。

綜上所述，Dato-DXd 作為一種新型的trop-2 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在BC的臨床應用中已經(jīng)取得了顯著的進展，不僅對多種類型的BC 患者有效，而且具有良好的安全性和耐受性。因此，我們有理由期待，未來Dato-DXd 的臨床試驗將帶來更多的好消息，為乳腺癌患者帶來新的生存希望。