張小東，韓孟汝，董春霞，楊林花，馬艷萍，王梅芳

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科，太原 030001

骨髓纖維化（MF）是一種BCR-ABL 陰性的骨髓增殖性腫瘤（MPN），包括原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化，主要臨床特征為血細(xì)胞減少、異常炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、進(jìn)行性脾腫大、體質(zhì)性癥狀、髓外造血、骨髓網(wǎng)硬蛋白/膠原蛋白纖維化及高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化等［1］。Janus 激酶—信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（JAK-STAT）通路在MF 發(fā)病中占重要地位，具體機(jī)制仍未完全明確；阻斷JAK-STAT 通路是MF 目前臨床的主要治療方向，代表藥物蘆可替尼可明顯改善MF 患者的癥狀、脾臟負(fù)擔(dān)，但對疾病進(jìn)程及白血病轉(zhuǎn)化無明顯改善，且常伴有一定程度的不良反應(yīng)［2］。針對上述不足，新一代的JAK 抑制劑菲達(dá)替尼、莫洛替尼及帕克替尼被研發(fā)，對合并貧血及血小板減少的患者擁有良好的療效；在JAK抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合新的治療靶點(diǎn)藥物羅特西普、Pelabresib、那維妥拉及伊美司他等，以及與達(dá)那唑、干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑等常規(guī)藥物聯(lián)用也取得了良好的療效。現(xiàn)就JAK 抑制劑在MF 治療中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 JAK抑制劑單藥在MF治療中的應(yīng)用

Janus 激酶家族由非受體蛋白酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3 及酪氨酸激酶2 組成，經(jīng)多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)激活后，進(jìn)一步激活STAT，參與后續(xù)多種蛋白質(zhì)的合成與表達(dá)。JAK-STAT 失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，其中JAK1/3信號通路主要介導(dǎo)炎癥疾病的發(fā)生，JAK1/2 主要介導(dǎo)MPN 和其他多種惡性腫瘤的發(fā)生［3］。因此，針對該通路研發(fā)的JAK 抑制劑在MF 的治療中起主導(dǎo)作用。蘆可替尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于國際預(yù)后評分為中危-2 及高危MF 的JAK 抑制劑，但部分人群反應(yīng)欠佳或不耐受，因此新一代的JAK 抑制劑菲達(dá)替尼、莫洛替尼及帕克替尼被研發(fā)，尤其對合并貧血及血小板減少的患者擁有良好的臨床療效。

1.1 蘆可替尼 蘆可替尼是第一個(gè)用于MF 的JAK抑制劑，可明顯改善患者癥狀、脾臟負(fù)擔(dān)及提高總體生存率（OS），但對患者的基因負(fù)荷、纖維化程度、造血功能及疾病自然進(jìn)展等方面無明顯改善。COMFORT-I（安慰劑對照）試驗(yàn)中，24周蘆可替尼組與安慰劑組達(dá)到主要終點(diǎn)（脾臟反應(yīng)率減少≥35%）的比率為43.9%vs. 0.7%，總癥狀評分減少≥50%的比率為45.9%vs. 5.3%，COMFORT-II 研究結(jié)果與其相似［4］。COMFORT-I、II 5年OS分析顯示，與對照組相比，蘆可替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)減低30%（中位OS 5.3年vs. 3.8年）；與后期交叉到蘆可替尼治療組相比，初始接受蘆可替尼治療的患者OS 優(yōu)勢更明顯（中位OS 5.3 年vs. 2.4 年）［5］，提示蘆可替尼可延長MF 患者生存，且早期治療更獲益。蘆可替尼治療MF 患者不良反應(yīng)中血液學(xué)不良反應(yīng)最常見為貧血和血小板減少，其他不良反應(yīng)包括機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤、腹痛、腹瀉等［6］。部分患者不良反應(yīng)可通過聯(lián)合用藥改善，如治療貧血，可聯(lián)用達(dá)那唑、小劑量激素、免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺/沙利度胺）等。但長期隨訪發(fā)現(xiàn)，即使蘆可替尼初始反應(yīng)良好，一般2～3 年后仍可能出現(xiàn)耐藥［7］。目前，趨向于以蘆可替尼為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他藥物協(xié)同治療，以補(bǔ)充蘆可替尼單藥治療的不足。

1.2 菲達(dá)替尼 菲達(dá)替尼對JAK2 有較高的選擇性，主要通過抑制JAK-STAT 及溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域（BET）通路減少核因子-kB（NF-κB）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［7］。該藥于2019年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于中危2或高危MF 患者的初始治療，也可作為蘆可替尼治療失敗的二線選擇。JAKARTA Ⅲ期試驗(yàn)針對初治MF患者的結(jié)果示，菲達(dá)替尼組（400 mg/d）與安慰劑組相比，24 周脾臟應(yīng)答率為47%vs. 1%，癥狀反應(yīng)率為40%vs. 9%，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（腹瀉、嘔吐、惡心）、血細(xì)胞減低、韋尼克腦病及肌酐、胰酶升高等［8］。另外一項(xiàng)研究［9］表明，菲達(dá)替尼對低血小板MF患者也是安全有效的，該研究按血小板計(jì)數(shù)分為低血小板組（50～100×109/L）和高血小板組（≥100×109/L），亞組分析中對初治及蘆可替尼耐藥或不耐受患者兩組脾臟反應(yīng)率、脾臟大小、MF 癥狀緩解無顯著差異，低血小板組貧血及血小板減少發(fā)生率高于高血小板組（52%vs. 39%，44%vs. 9%），但通過調(diào)整藥物劑量大部分貧血可改善，且無嚴(yán)重的血小板減少事件發(fā)生。目前還有兩項(xiàng)在研Ⅲ期臨床試驗(yàn)，主要評估菲達(dá)替尼400 mg/d 對既往接受蘆可替尼治療且血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L 的MF 患者的長期療效和安全性。

1.3 莫洛替尼 莫洛替尼是一種JAK1/2/抑制激活素A受體1型（ACVR1）抑制劑，不僅改善MF患者的體質(zhì)癥狀及脾臟負(fù)擔(dān)，還對貧血及輸血依賴性MF有獨(dú)特作用，其主要通過抑制ACVR1介導(dǎo)的鐵調(diào)素產(chǎn)生，提高鐵的有效利用性，促進(jìn)紅細(xì)胞生成［10］。在SIMPLIFY-1 的研究中，莫洛替尼與蘆可替尼兩組患者的脾臟反應(yīng)率相似（26.5%vs. 29%），癥狀反應(yīng)率較差（28.4%vs. 42.2%），但莫洛替尼改善了患者的輸血依賴［11］。SIMPLIFY-2 的研究則發(fā)現(xiàn)，莫洛替尼組與最佳治療組相比，脾臟反應(yīng)率相似，癥狀反應(yīng)率及輸血獨(dú)立性較為有益［12］。進(jìn)一步的擴(kuò)展研究表明，延長莫洛替尼治療周期及蘆可替尼交叉到莫洛替尼治療后，患者生存期及無進(jìn)展生存期進(jìn)一步改善［10］。另一項(xiàng)針對MF 合并貧血及血小板減少的研究表明，與達(dá)那唑相比，莫洛替尼組貧血發(fā)生率較低（61%vs. 75%），脾臟應(yīng)答率、癥狀反應(yīng)率及輸血獨(dú)立性更高［13］。

1.4 帕克替尼 帕克替尼是一種口服的JAK2/FMS 樣受體酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑，可抑制白介素-1 受體相關(guān)激酶1 和集落刺激因子1 受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而改善MF癥狀；由于其缺乏對JAK1的抑制，骨髓抑制效應(yīng)較輕，貧血及血小板減少的發(fā)生率少見［14-15］。相較于帕克替尼，蘆可替尼和菲達(dá)替尼的骨髓抑制較強(qiáng)，治療過程中會(huì)進(jìn)一步增加血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，需調(diào)整劑量或停藥。PERSIST-1的研究發(fā)現(xiàn)，帕克替尼組有顯著且持久的脾臟反應(yīng)率及癥狀改善率，且對基線血小板減少及貧血有一定的改善［14］。在PERSIST-2 的研究中得到了相似的結(jié)果，200 mg、2 次/日的劑量組患者脾臟反應(yīng)率、癥狀改善率、輸血負(fù)擔(dān)改善較最佳治療組及400 mg、1次/日劑量組獲益更大［15］；同時(shí)該劑量在蘆可替尼不耐受或耐藥患者中也獲得了一定的療效［16］。以PERSIST-2 試驗(yàn)為基礎(chǔ)的針對帕克替尼與蘆可替尼治療血小板減少M(fèi)F 患者及該藥的貧血獲益的回顧性研究正在進(jìn)行中。

2 JAK 抑制劑聯(lián)合臨床常用及新型治療靶點(diǎn)藥物在MF治療中的應(yīng)用

雖然JAK 抑制劑對MF 患者的癥狀、脾臟負(fù)擔(dān)及生存期有顯著改善，但其對疾病進(jìn)程、基因負(fù)擔(dān)及纖維化等改善效果欠佳。新一代的JAK 抑制劑，一定程度上滿足了蘆可替尼反應(yīng)欠佳或不耐受及不適用的人群，但由于藥物療效、經(jīng)濟(jì)條件及地域等相關(guān)因素的影響，部分人群臨床需求仍未滿足。因此，新型治療靶點(diǎn)藥物的研發(fā)及聯(lián)合用藥的使用仍是未來治療MF 的一個(gè)發(fā)展趨勢。臨床常用藥物如達(dá)那唑、干擾素、來那度胺、沙利度胺等與JAK 抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，減少了貧血、血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生；一些新的治療靶點(diǎn)藥物，如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）抑制劑、BET 抑制劑、賴氨酸特異性去甲基酶1（LSD1）抑制劑、去甲基化藥物、磷脂酰肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑、B細(xì)胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制劑、人雙微體基因2（HDM2）抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑、內(nèi)源性正五聚蛋白2（PTX-2）類似物PRM-151 及端粒酶抑制劑伊美司他等藥物，在與蘆可替尼聯(lián)合治療中，既改善了患者的癥狀及脾臟負(fù)擔(dān)，又對骨髓的纖維化及基因負(fù)擔(dān)等有一定的臨床療效。

2.1 JAK 抑制劑聯(lián)合達(dá)那唑 達(dá)那唑是一種雄激素類合成藥物。既往研究［17］報(bào)道，達(dá)那唑?qū)F 相關(guān)性貧血有30%的反應(yīng)，但具體機(jī)制不明，且中位反應(yīng)時(shí)間約5個(gè)月。在蘆可替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)那唑，可減輕蘆可替尼的不良反應(yīng)，延長MF相關(guān)性貧血患者的獲益時(shí)間。一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)那唑可在初始階段對蘆可替尼的血液毒性起調(diào)節(jié)作用，在可評估貧血反應(yīng)的患者中血紅蛋白改善＞1.0 g/dL占30.8%；在既往接受蘆可替尼治療的患者中，35.7%的患者血紅蛋白改善＞1.0 g/dL［18］。由于蘆可替尼在治療早期8～12 周內(nèi)發(fā)生貧血的幾率最高，而達(dá)那唑的中位反應(yīng)時(shí)間一般在5 個(gè)月左右［6，17］。該方案的長期獲益需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長研究周期進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 JAK 抑制劑聯(lián)合α 干擾素 既往有研究［19］報(bào)道，α 干擾素可快速恢復(fù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、恢復(fù)骨髓多克隆造血及持續(xù)減少基因負(fù)擔(dān)，而蘆可替尼在這方面收益欠缺，但其可通過減輕炎癥來增強(qiáng)α 干擾素的療效及安全性，二者聯(lián)合或許可以更快的達(dá)到臨床效果。有研究［20］表明，α 干擾素單藥治療對骨髓病理的影響需要較長時(shí)間（中位時(shí)間為5.6年）。但一項(xiàng)聯(lián)合治療的研究發(fā)現(xiàn)，在較短時(shí)間內(nèi)即可改善MF患者的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓細(xì)胞數(shù)和纖維化程度，并降低JAKV617F 突變負(fù)荷和癥狀負(fù)擔(dān)。該研究中MF（n=18）患者在經(jīng)過2 年的聯(lián)合治療后，顯示44%獲得緩解，28%實(shí)現(xiàn)完全緩解，17%患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，12%患者癥狀評分降低≥50%，中位JAK2V617F基因負(fù)擔(dān)從47%下降到12%［19］。

2.3 JAK 抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)異常及細(xì)胞因子失調(diào)參與MF 的病理過程，而免疫調(diào)節(jié)藥物可通過調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)的促炎和凋亡細(xì)胞因子來治療MF，代表藥物有來那度胺、沙利度胺和泊馬度胺；已有研究表明，這些藥物可改善三分之一MF患者的貧血、血小板減少及脾腫大。蘆可替尼與來那度胺聯(lián)合用藥的脾臟反應(yīng)尚可，但貧血反應(yīng)及耐受性欠佳，早期停藥率高；與泊馬度胺聯(lián)用針對MF合并貧血的患者，無論泊馬度胺劑量高低，均有一定的臨床效果，且安全性較高；而蘆可替尼與沙利度胺聯(lián)用，對改善貧血和血小板減少有良好效果，且基線血小板減少的患者獲益更明顯（75%，n=8），這一定程度上緩解了血小板減少患者蘆可替尼劑量的限制。

2.4 JAK抑制劑聯(lián)合潑尼松、沙利度胺和達(dá)那唑 蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為貧血和血小板減少，進(jìn)而導(dǎo)致藥物減量或停藥，影響臨床療效。一項(xiàng)研究證實(shí)，聯(lián)合使用潑尼松、沙利度胺和達(dá)那唑能改善MF 患者的貧血反應(yīng)和血小板減少，貧血反應(yīng)率達(dá)71%，基線血小板＜100×109/L 的患者血小板改善＞50×109/L 的患者達(dá)58%。徐澤鋒等將潑尼松+沙利度胺+達(dá)那唑與蘆可替尼聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)7 例患者中5例獲得臨床改善，2例疾病穩(wěn)定；3例患者接受蘆可替尼單藥治療，均出現(xiàn)不同程度的血紅蛋白和血小板下降，改用聯(lián)合用藥后血紅蛋白和血小板均明顯上升，且均未發(fā)生血液學(xué)不良反應(yīng)；進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究（n=73）驗(yàn)證了聯(lián)合用藥可改善MF 患者的貧血及血小板減少，并可增加蘆可替尼劑量，加強(qiáng)療效。

2.5 JAK 抑制劑聯(lián)合TGF-β 抑制劑 羅特西普為促紅細(xì)胞成熟劑，通過形成激活素受體ⅡB/A 型配體陷阱，抑制TGF-β 超家族配體與受體結(jié)合，阻斷Smad2/3 通路信號傳導(dǎo)，促進(jìn)造血，對MF 相關(guān)性貧血有一定治療作用。羅特西普既往被批準(zhǔn)用于治療特定人群的β-地中海貧血或低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞的貧血，因其在上述疾病中對貧血有一定改善，研究者們將其與蘆可替尼聯(lián)合用藥，評估其在MF 中的效益。一項(xiàng)Ⅱ期研究（n=74）顯示，治療前未接受輸血的羅特西普單藥治療與聯(lián)合治療相比，分別有10%和21%的患者在連續(xù)12 周內(nèi)每次測量時(shí)都較基線實(shí)現(xiàn)了絕對血紅蛋白增加≥1.5 g/dL，單藥治療血紅蛋白反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間較長（20 周vs. 12 周）；而治療前接受輸血的羅特西普單藥治療與聯(lián)合治療相比，分別有10%和32%的患者在連續(xù)12 周內(nèi)獲得了輸血獨(dú)立，單藥治療輸血獨(dú)立反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間較短（23 周vs. 32周）；提示羅特西普對MF 相關(guān)性貧血有改善，且聯(lián)合治療對輸血獨(dú)立有較強(qiáng)改善，進(jìn)一步長期研究結(jié)果顯示羅特西普在MF 相關(guān)性貧血患者中對輸血獨(dú)立具有持久的活性。

2.6 JAK抑制劑聯(lián)合表觀遺傳修飾藥物

2.6.1 BET 抑制劑 BET 可參與MF 病理生物學(xué)的多個(gè)關(guān)鍵部位，如巨核細(xì)胞的分化和增殖等，其也可通過調(diào)節(jié)NF-κB 通路減少促炎細(xì)胞因子的水平。Pelabresib 是一種口服的小分子BET 抑制劑，已被證明可調(diào)節(jié)MF 中巨核細(xì)胞的生成及抑制NF-κB 通路，減少促炎細(xì)胞因子的水平，進(jìn)而控制疾病的發(fā)展。在一項(xiàng)蘆可替尼聯(lián)合Pelabresib治療初治MF的研究中發(fā)現(xiàn)，24 周時(shí)脾臟體積減小35%（SVR35）占68%（57/84）、癥狀改善≥50%占56%（46/82）、纖維化改善≥1 級占28%（16/57）、JAK2V617F 突變基因負(fù)荷下降≥25%占29.5%（13/44）；48 周時(shí)，SVR35占59.5%（47/79）、癥狀改善≥50%占43%（34/79）；顯示出了持久的脾臟及癥狀反應(yīng)，且改善了基因負(fù)荷及纖維化程度，控制了疾病的進(jìn)展。目前，針對Pelabresib、蘆可替尼與安慰劑、蘆可替尼在JAK 抑制劑初治MF 患者中的有效性和安全性的研究正在進(jìn)行中。

2.6.2 LSD1 抑制劑 LSD1 通過去除組蛋白H3 中的單甲基和二甲基來改變?nèi)旧|(zhì)的局部狀態(tài)，進(jìn)而影響造血細(xì)胞的功能。LSD1 抑制劑可導(dǎo)致基因表達(dá)改變，進(jìn)而抑制JAK-STAT 激活的巨核細(xì)胞以及由祖細(xì)胞分化而來的骨髓細(xì)胞的成熟，最終抑制攜帶驅(qū)動(dòng)突變的細(xì)胞的更新，從而控制疾病發(fā)展。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明LSD1抑制劑IMG-7289可以使MPN小鼠的血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化或改善、減小脾臟體積及恢復(fù)脾臟結(jié)構(gòu)、減少M(fèi)F、降低基因負(fù)荷、延長生存期，且通過低劑量聯(lián)合蘆可替尼發(fā)現(xiàn)脾臟反應(yīng)率更佳，且減少了貧血反應(yīng)及血小板減少。目前一項(xiàng)IMG-7289單藥治療晚期MF的研究正在進(jìn)行中。

2.6.3 去甲基化藥物 胞嘧啶甲基化是一種與腫瘤抑制基因表達(dá)下降相關(guān)的表觀遺傳現(xiàn)象。腫瘤抑制因子啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化與人類許多惡性腫瘤疾病相關(guān)，因此去甲基化治療在腫瘤治療方面是一個(gè)良好的選擇。MF 患者也存在腫瘤抑制因子高甲基化，但其高甲基化區(qū)域與多數(shù)癌癥不同，位于基因增強(qiáng)子區(qū)域。去甲基化藥物包括阿扎胞苷、地西他濱等。一項(xiàng)阿扎胞苷聯(lián)合蘆可替尼治療MF 患者的研究結(jié)果示，脾臟長度減少＞50%在24 周時(shí)達(dá)48%（14/29），任意時(shí)間達(dá)到的有79%（23/29），其中有6例是在聯(lián)用阿扎胞苷后實(shí)現(xiàn)；中位JAK2V617F 突變基因負(fù)荷下降21%，41%（11/27）患者纖維化程度得到改善。上述研究提示阿扎胞苷聯(lián)合蘆可替尼的治療方案對MF 基因負(fù)荷及纖維化程度有改善，但具體改善情況，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.6.4 PI3Kδ 抑制劑 在MPN 疾病中，JAK-STAT通路激活后，可進(jìn)一步激活下游PI3K 信號通路，該通路匯聚其他通路信號后，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞存活、生長及增殖，在MPN 中起主要作用的亞型為PI3Kδ 亞型。布帕尼西及帕薩利司片均為PI3Kδ抑制劑。在一項(xiàng)評估布帕尼西聯(lián)合蘆可替尼治療MF 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，該組合在最大耐受劑量下的脾臟反應(yīng)與蘆可替尼單藥相比無明顯改善，對兩組JAK2V617F等位基因負(fù)荷有適度影響，只有少數(shù)患者M(jìn)F 有所改善或穩(wěn)定。但后續(xù)一項(xiàng)針對蘆可替尼反應(yīng)欠佳的MF患者中添加不同劑量的帕薩利司片的研究發(fā)現(xiàn)，每天小劑量給藥獲取的臨床效益更高。目前，帕薩利司片與蘆可替尼聯(lián)合應(yīng)用在初治MF 及蘆可替尼單藥反應(yīng)欠佳的MF 患者中的有效性與安全性的研究正在進(jìn)行中。

2.7 JAK 抑制劑聯(lián)合BCL-2抑制劑 BCL-2蛋白家族調(diào)控細(xì)胞凋亡過程，包括抗凋亡和促凋亡蛋白，抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、髓細(xì)胞白血病-1 等，其中BCL-XL 在MF 中過度表達(dá)，中和凋亡蛋白，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。維奈克拉和那維妥拉為BCL-2 抑制劑。那維妥拉與BCL-2、BCL-XL 具有高度親和力，且已被證明可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)針對蘆可替尼治療進(jìn)展或反應(yīng)欠佳的MF 患者中加入那維妥拉的研究發(fā)現(xiàn)，24 周時(shí)SVR35 占26.5%（9/34），癥狀改善≥50%占30%（6/20），33%（11/33）纖維化改善了1～2 級，中位隨訪時(shí)間為21.6 月，中位生存期未達(dá)到；雖然24 周SVR35 較既往研究低、血小板降低發(fā)生率較高，但長期SVR35 并不低，血小板減少也是可逆的，且MF 程度改善率及中位生存期均高于蘆可替尼單藥治療。目前，二者聯(lián)合正在兩項(xiàng)全球Ⅲ期試驗(yàn)中進(jìn)行，主要評估蘆可替尼聯(lián)合那維妥拉相比蘆可替尼聯(lián)合安慰劑在初治MF 患者中及最佳治療在蘆可替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展或反應(yīng)欠佳的患者中的安全性及療效分析。

2.8 JAK 抑制劑聯(lián)合HDM2 抑制劑 MF 中JAK2突變可導(dǎo)致HDM2 表達(dá)，HDM2 是一種具有廣泛相互作用網(wǎng)絡(luò)的多功能蛋白，其可結(jié)合p53 腫瘤抑癌基因促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄翻譯形成p53蛋白，再結(jié)合p53蛋白促進(jìn)其降解；HDM2 抑制劑可阻斷該途徑，減少p53的降解，促進(jìn)p53正常誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，形成腫瘤抗增殖作用。思瑞德林是一種有效的HMD2 抑制劑，可恢復(fù)p53 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)克隆回歸及脾臟體積減小。將思瑞德林加入蘆可替尼次優(yōu)反應(yīng)并穩(wěn)定劑量的MF 患者中，發(fā)現(xiàn)30 mg/d 耐受性良好，支持兩者聯(lián)合應(yīng)用，且在24周可獲得良好的脾臟反應(yīng)。目前，HDM2抑制劑聯(lián)合蛋白磷酸酶Mg2+/Mn2+依賴性1D 蛋白、BET 抑制劑作為新聯(lián)合治療MF 的方案研究正在進(jìn)行中。

2.9 JAK抑制劑聯(lián)合HDAC抑制劑 HDAC在細(xì)胞功能分化及凋亡等途徑中起關(guān)鍵調(diào)控作用，其可造成促凋亡蛋白及抗凋亡蛋白之間的失衡，減少細(xì)胞凋亡，間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。HDAC 抑制劑可調(diào)節(jié)促凋亡蛋白及抗凋亡蛋白之間的平衡，利于細(xì)胞凋亡。既往研究顯示，PMF 患者中HDAC 酶活性高于其他MPN 疾病，且脾腫大程度與其相關(guān)。Pracinostat是一種HDAC抑制劑，一項(xiàng)其與蘆可替尼聯(lián)合治療MF 患者的Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，該方案脾臟反應(yīng)、癥狀負(fù)荷反應(yīng)可，對MF 等級及基因負(fù)荷也有一定影響，但因貧血發(fā)生率高常導(dǎo)致停藥。該類藥物在MF 中的臨床療效是明確的，但由于其療程長、毒性高，使其在MF 中的長期使用受限，且目前相關(guān)研究大多是小樣本研究，需要更大樣本的研究來驗(yàn)證其臨床療效。

綜上所述，MF 的治療仍以JAK 抑制劑為主，針對JAK 抑制劑不耐受或耐藥的MF 患者，以JAK 抑制劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合一些其他常規(guī)藥物如達(dá)那唑、干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑等及新型靶向藥物如羅特西普、Pelabresib、IMG-7289、那維妥拉及思瑞德林等，在臨床上多數(shù)獲得了良好的反應(yīng)，但仍需大量前瞻性、大樣本研究來驗(yàn)證，為臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。除上述用藥之外，尚有一些藥物在MF 治療方面取得一定的療效，如內(nèi)源性正五聚蛋白2 類似物PRM-151及端粒酶抑制劑伊美司他等［34］。隨著對MF 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識逐漸清晰，不同新型藥物之間的聯(lián)合治療可能也是一個(gè)新的治療選擇。因此，不同藥物之間的聯(lián)合治療對于初治及復(fù)發(fā)或難治MF 患者在未來將成為一種治療趨勢。