謝靜 魏華

【摘 要】 痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織中沉積引發(fā)的炎癥性疾病。白細(xì)胞介素（IL）-33是IL-1家族成員之一，當(dāng)組織受損時(shí)以警報(bào)素的形式釋放，與ST2受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。綜述近年來(lái)IL-33在痛風(fēng)中的作用研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)IL-33可通過影響免疫細(xì)胞的募集，調(diào)控炎癥因子的釋放參與痛風(fēng)的發(fā)病過程，表現(xiàn)出雙向免疫調(diào)節(jié)作用，既能加重炎癥反應(yīng)，又有助于炎癥緩解。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；白細(xì)胞介素-33；單鈉尿酸鹽；ST2；骨髓源性抑制細(xì)胞

痛風(fēng)是一種具有高發(fā)病率的關(guān)節(jié)炎癥性疾病，急性期表現(xiàn)為劇烈的關(guān)節(jié)腫痛，慢性期持續(xù)的尿酸鹽沉積可引起關(guān)節(jié)破壞、痛風(fēng)性腎病等，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。痛風(fēng)的急性發(fā)作是由針對(duì)單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體的炎癥反應(yīng)引發(fā)的，巨噬細(xì)胞受到MSU晶體刺激后，活化NLRP3炎癥小體，釋放白細(xì)胞介素（IL）-1β引起血管舒張、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞快速募集到MSU晶體沉積部位，從而導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)［1］。IL-33為細(xì)胞因子IL-1超家族的成員之一［2］，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其在痛風(fēng)炎癥反應(yīng)中表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)作用。本文綜述IL-33在痛風(fēng)急性發(fā)作中的作用機(jī)制，為靶向IL-33的痛風(fēng)治療提供理論依據(jù)。

1 IL-33的結(jié)構(gòu)及功能

1.1 IL-33及其受體ST2的結(jié)構(gòu) 人類IL-33基因位于染色體9p24.1上，編碼的IL-33蛋白由氨基末端核結(jié)構(gòu)域和羧基末端IL-1樣細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，后者具有β-折疊結(jié)構(gòu)，與ST2受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而發(fā)揮作用［3］。當(dāng)組織受到損傷或感染病原體后釋放到胞外，IL-33作為警報(bào)素激活免疫系統(tǒng)，靶向作用于各種免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［4］，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑。IL-33的特異性受體ST2是IL-1受體家族成員之一，在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，目前鑒定出4種蛋白異構(gòu)體。其中全長(zhǎng)跨膜型ST2（ST2L）和可溶型ST2（sST2）與IL-33結(jié)合后激活下游信號(hào)通路，sST2缺乏跨膜區(qū)，作為誘餌受體與IL-33競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制其信號(hào)

轉(zhuǎn)導(dǎo)［5］。

1.2 IL-33/ST2信號(hào)通路 與IL-33結(jié)合后，ST2和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAP）組成異二聚體受體復(fù)合物，誘導(dǎo)髓樣分化因子88（MyD88）、IL-1受體相關(guān)激酶1（IRAK1）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）募集，激活下游信號(hào)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，包括ERK、p38和JNK，最終促進(jìn)多種促炎或抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-5和IL-10等。

1.3 IL-33在疾病中的雙向調(diào)節(jié)作用 早期研究認(rèn)為，IL-33調(diào)節(jié)Th1和Th2免疫反應(yīng)的作用取決于不同的靶細(xì)胞、病理微環(huán)境和疾病類型。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在多種疾病中表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)作

用［6-7］。膿毒癥患者的血清IL-33和ST2水平升高，IL-33增強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的表達(dá)［8］，促進(jìn)膿毒癥模型小鼠感染部位中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的募集，加重器官損傷［9］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥小鼠模型中觀察到IL-33通過逆轉(zhuǎn)Toll樣受體4（TLR4）誘導(dǎo)的CXC受體2

（CXCR2）下調(diào)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集清除病原體，減輕炎癥損傷［10］。IL-33能夠增加淋巴器官中Tregs數(shù)量、增強(qiáng)Tregs功能，保護(hù)腎臟功能，被認(rèn)為是一種潛在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑［11］，與既往研究中IL-33促進(jìn)炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)急性腎損傷（AKI）的結(jié)論截然相反［12］。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的滑液、血清和RA模型小鼠的滑液中IL-33高度表達(dá)，促進(jìn)趨化因子和炎癥因子表達(dá)，加劇關(guān)節(jié)損傷［13-14］。然而，在另一項(xiàng)研究中，使用IL-33治療RA模型小鼠可以減輕炎癥，與IL-33增強(qiáng)2型免疫反應(yīng)有關(guān)［15］。在腫瘤性疾病中也觀察到，IL-33具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和抑制腫瘤發(fā)生的雙重作用，取決于不同的腫瘤免疫微環(huán)境［16-18］。IL-33在疾病中表現(xiàn)出復(fù)雜的生物學(xué)功能，既可加重?fù)p傷，又有保護(hù)作用，了解其具體機(jī)制有助于開發(fā)新的治療策略。

2 IL-33與痛風(fēng)

2.1 IL-33在痛風(fēng)中的表達(dá)水平 多項(xiàng)研究表明，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者外周血和滑膜液中的IL-33水平升高，并且與疾病活動(dòng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）呈正相關(guān)［19-20］。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠中，也觀察到IL-33和ST2表達(dá)增強(qiáng)［21］。

2.2 IL-33在痛風(fēng)炎癥反應(yīng)中的作用

2.2.1 IL-33與中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞是血液中含量最豐富的白細(xì)胞，當(dāng)病原體入侵或組織損傷時(shí)被大量募集到病原體或損傷部位參與炎癥反應(yīng)［22］。痛風(fēng)炎癥反應(yīng)初始階段，大量募集的中性粒細(xì)胞分泌炎癥因子、氧化應(yīng)激加重炎癥反應(yīng)；炎癥高峰期形成NETs聚集體捕獲并降解炎癥因子，有助于炎癥消退［23］。痛風(fēng)患者滑液中IL-33水平和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯升高［24］，痛風(fēng)模型小鼠關(guān)節(jié)液中髓過氧化物酶（MPO）活性顯著增加，而ST2基因敲除痛風(fēng)模型小鼠MPO活性顯著減弱，注射人重組IL-33導(dǎo)致MPO活性進(jìn)一步增加，使用巖藻素（中性粒細(xì)胞聚集抑制劑）處理后MPO活性明顯抑制［21］。在另一項(xiàng)研究中同樣發(fā)現(xiàn)，ST2基因敲除痛風(fēng)模型小鼠的關(guān)節(jié)液中總白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞募集減少，CXCL1水平、MPO活性及超氧陰離子顯著減低［24］。表明IL-33/ST2信號(hào)驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞內(nèi)流，并觸發(fā)中性粒細(xì)胞依賴性ROS的產(chǎn)生。IL-33通常被認(rèn)為是促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集的重要細(xì)胞因子［25］。然而最新一項(xiàng)研究表明，MSU晶體誘導(dǎo)的痛風(fēng)腹膜炎模型小鼠中性粒細(xì)胞的百分比及數(shù)量顯著增加，外源性IL-33處理后，中性粒細(xì)胞百分比及數(shù)量顯著下降［20］。提示IL-33可以阻止MSU晶體誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞募集。

2.2.2 IL-33與巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞在痛風(fēng)的急性發(fā)病中有著極其重要的作用［23］。MSU晶體誘導(dǎo)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠踝關(guān)節(jié)周圍組織中巨噬細(xì)胞明顯聚集，IL-33和ST2水平升高，使用氯膦酸鹽誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞消耗后，顯著降低了痛風(fēng)模型小鼠踝關(guān)節(jié)組織中IL-33水平，減輕了腳踝水腫和機(jī)械疼痛，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)MSU晶體刺激可促進(jìn)巨噬細(xì)胞中IL-33基因和IL-33蛋白的表達(dá)［21］。使用不同濃度的外源性IL-33預(yù)處理野生型或ST2基因敲除小鼠的骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs），均未增加BMDMs上清液中IL-1β或TNF-α，表明IL-33本身不能激活巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子。將MSU晶體、脂多糖與外源性IL-33共同孵育BMDMs，發(fā)現(xiàn)MSU晶體刺激條件下IL-33可升高野生型小鼠BMDMs上清液中IL-1β和TNF-α水平。ST2基因敲除痛風(fēng)模型小鼠的BMDMs顯示出較低水平的IL-1β和TNF-α，不受外源性IL-33的影響［24］。推測(cè)巨噬細(xì)胞是痛風(fēng)急性期IL-33過度產(chǎn)生的細(xì)胞機(jī)制之一，IL-33可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β和TNF-α，加重痛風(fēng)炎癥反應(yīng)。

2.2.3 IL-33與骨髓源性抑制細(xì)胞 骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類異質(zhì)性細(xì)胞，包括粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的前體，主要分為粒細(xì)胞樣MDSC（G-MDSC）和單核細(xì)胞樣MDSC（M-MDSC）。一項(xiàng)納入9例痛風(fēng)患者的小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者外周血中MDSCs和M-MDSC的比例明顯高于健康對(duì)照組和高尿酸血癥組，G-MDSCs的比例也高于高尿酸血癥組，MDSCs和M-MDSCs比例與痛風(fēng)患者的血清CRP水平、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量相關(guān)［26］。另一研究發(fā)現(xiàn)，納入的28例痛風(fēng)患者外周血中G-MDSC的比例明顯升高，且與尿酸和CRP水平呈正相關(guān)，而M-MDSC無(wú)顯著差異。MSU晶體在體內(nèi)和體外均可誘導(dǎo)G-MDSC擴(kuò)增，G-MDSC通過ROS依賴性途徑抑制T細(xì)胞增殖；而M-MDSCs的比例顯著下降，對(duì)T細(xì)胞無(wú)抑制功能。此外，MSU晶體刺激生成的G-MDSC可促進(jìn)IL-1β的產(chǎn)生加重炎癥反應(yīng)［27］。精氨酸1被認(rèn)為是MDSCs的重要標(biāo)志物，痛風(fēng)患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中精氨酸1的mRNA表達(dá)增加。在痛風(fēng)腹膜炎模型小鼠中重復(fù)腹腔注射外源性IL-33，收集腹腔灌洗液可觀察到大量的MDSCs，以CD11b+Gr-1intF4/80+表型為特征，提示IL-33可以誘導(dǎo)MDSCs擴(kuò)增。將IL-33誘導(dǎo)擴(kuò)增的CD11b+Gr-1intF4/80+細(xì)胞分離并過繼轉(zhuǎn)移至痛風(fēng)腹膜炎模型小鼠，發(fā)現(xiàn)腹腔灌洗液中IL-1β的表達(dá)水平明顯下降。因此，推測(cè)IL-33可通過擴(kuò)增CD11b+Gr-1intF4/80+表型的MDSCs抑制IL-1β表達(dá)，減輕痛風(fēng)的炎癥反應(yīng)［20］。

3 影響IL-33作用的可能因素

3.1 IL-33的局部濃度 研究者在痛風(fēng)模型小鼠膝關(guān)節(jié)注射不同劑量（3，30，300 ng）的IL-33，發(fā)現(xiàn)30 ng及300 ng的IL-33能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞依賴的活性氧產(chǎn)生，加重痛風(fēng)小鼠的關(guān)節(jié)水腫和機(jī)械性疼痛癥狀，而3 ng的IL-33無(wú)效［21］。體外實(shí)驗(yàn)中使用不同濃度（0.1，1，10 ng·mL-1）的IL-33預(yù)處理痛風(fēng)模型小鼠的BMDMs，僅有10 ng·mL-1濃度的IL-33能增強(qiáng)BMDMs表達(dá)IL-1β［24］。早期研究表明，高濃度（20 ng·mL-1）的IL-33可以促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子IL-5、IL-13［28］。最近一項(xiàng)研究觀察到，在痛風(fēng)腹膜炎小鼠模型中多次腹腔注射高劑量（2 μg）的IL-33，發(fā)現(xiàn)腹腔灌洗液中中性粒細(xì)胞百分比及數(shù)量減少，IL-1β和IL-6表達(dá)顯著降低，而Th2型細(xì)胞因子IL-5、IL-13以及IL-10水平升高［20］。根據(jù)目前的研究結(jié)果，推測(cè)IL-33在痛風(fēng)中的不同作用可能取決于局部濃度，表現(xiàn)出濃度依賴性。

3.2 尿酸水平 痛風(fēng)的急性發(fā)作與高尿酸血癥密切相關(guān)。使用黃嘌呤氧化酶抑制呼吸道合胞病毒感染模型小鼠的尿酸通路后，支氣管肺泡灌洗液中IL-33水平、ILC2和巨噬細(xì)胞的數(shù)量顯著減少［29］。提示尿酸水平與IL-33密切相關(guān)，推測(cè)痛風(fēng)急性炎癥期間尿酸水平的波動(dòng)可能會(huì)影響IL-33的釋放及其功能。關(guān)于尿酸如何影響IL-33在痛風(fēng)中的作用還需大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)深入探討。

4 小 結(jié)

綜上所述，IL-33可通過影響免疫細(xì)胞的募集，調(diào)控炎癥因子的釋放參與痛風(fēng)的發(fā)病過程，表現(xiàn)出雙向免疫調(diào)節(jié)作用，既能加重炎癥反應(yīng)，又有助于炎癥緩解。研究表明，上述作用可能與IL-33的局部濃度及機(jī)體尿酸水平相關(guān)。目前，關(guān)于IL-33與痛風(fēng)的研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，臨床研究少，樣本量小，僅聚焦于急性發(fā)作期IL-33表達(dá)水平，未關(guān)注痛風(fēng)緩解期IL-33表達(dá)水平。關(guān)于IL-33調(diào)控痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展和自發(fā)緩解的機(jī)制有待于進(jìn)一步探索，所以仍需擴(kuò)大樣本人群，緩解期連續(xù)檢測(cè)，有望為痛風(fēng)的治療、預(yù)防提供新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

［1］ LEE JH，KIM HS，LEE JH，et al.Natural products as a novel therapeutic strategy for NLRP3 inflammasome-mediated gout［J］.Front Pharmacol，2022，16（13）：861399-861405.

［2］ KL?CK V，LIU R，JOOSTEN LAB.The role of interleukin-1 family members in hyperuricemia and gout［J］.Joint Bone Spine，2021，88（2）：105092-105098.

［3］ RAMEZANI F，BABAIE F，ASLANI S，et al.The role of the IL-33/ST2 immune pathway in autoimmunity：new insights and perspectives［J］.Immunol Invest，2022，51（4）：1060-1086.

［4］ CAYROL C.IL-33，an alarmin of the IL-1 family involved in allergic and non allergic inflammation：focus on the mechanisms of regulation of its activity［J］.Cells，2021，11（1）：107-128.

［5］ HOMSAK E，GRUSON D.Soluble ST2：A complex and diverse role in several diseases［J］.Clin Chim Acta，2020，507（16）：75-87.

［6］ CAYROL C，GIRARD JP.Interleukin-33（IL-33）：a nuclear cytokine from the IL-1 family［J］.Immunol Rev，2018，281（1）：154-168.

［7］ RAMIREZ-MORAL I，BLOK DC，BERNINK JH，et al.

Interleukin-33 improves local immunity during Gram-negative pneumonia by a combined effect on neutrophils and inflammatory monocytes［J］.

J Pathol，2021，253（4）：374-383.

［8］ XIANG Y，EYERS F，HERBERT C，et al.MicroRNA-487b is a negative regulator of macrophage activation by targeting IL-33 production［J］.J Immunol，2016，196（8）：3421-3428.

［9］ YANG M，WANG Y，ZHANG Y，et al.Role of Interleukin-33 in staphylococcus epidermidis-induced septicemia［J］.Front Immunol，2020，15（11）：534099-534110.

［10］ XU H，TURNQUIST HR，HOFFMAN R，et al.Role of the IL-33-ST2 axis in sepsis［J］.Mil Med Res，2017，2（4）：3-8.

［11］ SABAPATHY V，CHERU NT，COREY R，et al.A novel hybrid cytokine IL233 Mediates regeneration following Doxorubicin-Induced Nephrotoxic Injury［J］.Sci Rep，2019，9（1）：3215-3223.

［12］ FERHAT M，ROBIN A，GIRAUD S，et al.Endogenous IL-33 contributes to kidney ischemia-reperfusion injury as an alarmin［J］.J Am Soc Nephrol，2018，29（4）：1272-1288.

［13］ WU S，JIANG Y，TENG Y，et al.Interleukin-33 promotes proliferation and inhibits apoptosis of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis［J］.Clin Exp Rheumatol，2021，39（4）：844-851.

［14］ KIM KW，KIM BM，WON JY，et al.Regulation of osteoclastogenesis by mast cell in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Res Ther，2021，23（1）：124-129.

［15］ BITON J，KHALEGHPARAST ATHARI S，THIOLAT A，et al.In vivo expansion of activated foxp3+ regulatory T cells and establishment of a type 2 immune response upon IL-33 treatment protect against experimental arthritis［J］.J Immunol，2016，197（5）：1708-1719.

［16］ HATZIOANNOU A，BANOS A，SAKELAROPOULOS T，et al.An intrinsic role of IL-33 in Treg cell-mediated tumor immunoevasion［J］.Nat Immunol，2020，21（1）：75-85.

［17］ 陳菲菲，曹永芬，高雪琴，等.白細(xì)胞介素-33/腫瘤發(fā)生抑制蛋白2信號(hào)在風(fēng)濕病中的研究進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（５）：66-68，80.

［18］ ANDREONE S，GAMBARDELLA AR，MANCINI J，et al.

Anti-tumorigenic activities of il-33：a mechanistic insight［J］.Front Immunol，2020，30（11）：571593-571601.

［19］ DUAN L，HUANG Y，SU Q，et al.Potential of IL-33 for preventing the kidney injury via regulating the lipid metabolism in gout patients［J］.J Diabetes Res，2016（7）：1028401-1028407.

［20］ SHANG K，WEI Y，SU Q，et al.IL-33 ameliorates the development of msu-induced inflammation through expanding MDSCs-like cells［J］.Front Endocrinol （Lausanne），2019，26（10）：36-44.

［21］ YIN C，LIU B，LI Y，et al.IL-33/ST2 induces neutrophil-dependent reactive oxygen species production and mediates gout pain［J］.Theranostics，2020，10（26）：12189-12203.

［22］ SO AK，MARTINON F.Inflammation in gout：mechanisms and therapeutic targets［J］.Nat Rev Rheumatol，2017，13（11）：639-647.

［23］ WU M，TIAN Y，WANG Q，et al.Gout：a disease involved with complicated immunoinflammatory responses：a narrative review［J］.Clin Rheumatol，2020，39（10）：2849-2859.

［24］ FATTORI V，STAURENGO-FERRARI L，ZANINELLI TH，et al.IL-33 enhances macrophage release of IL-1beta and promotes pain and inflammation in gouty arth-

ritis［J］.Inflamm Res，2020，69（12）：1271-1282.

［25］ LAN F，YUAN B，LIU T，et al.Interleukin-33 facilitates neutrophil recruitment and bacterial clearance in S.aureus-caused peritonitis［J］.Mol Immunol，2016，72（1）：74-80.

［26］ ZHU J，CHEN S，WU L，et al.The expansion of myeloid-derived suppressor cells is associated with joint inflammation in rheumatic patients with arthritis［J］.Biomed Res Int，2018，26（1）：5474828-5474839.

［27］ ZHONG L，LI S，WEN Y，et al.Expansion of polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells in patients with gout［J］.Front Immunol，2020，14（11）：567783-567793.

［28］ SCHMITZ J，OWYANG A，OLDHAM E，et al.

IL-33，an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines［J］.Immunity，2005，23（5）：479-490.

［29］ FONSECA W，MALINCZAK CA，SCHULER CF，et al.

Uric acid pathway activation during respiratory virus infection promotes Th2 immune response via innate cytokine production and ILC2 accumulation［J］.Mucosal Immunol，2020，13（4）：691-701.

收稿日期：2024-01-05；修回日期：2024-02-27