李想 孔令俊 鄧葉龍 陳杰 張金磊 韓升龍 孟漢杰 王植帥

【摘 要】 椎間盤退變是臨床上常見的脊柱關(guān)節(jié)慢性退行性改變，亦是多種脊柱疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，高糖生態(tài)位是椎間盤退變發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。闡述高糖對(duì)椎間盤中髓核、纖維環(huán)、軟骨終板的影響及抑制高糖藥物對(duì)椎間盤退變的的保護(hù)作用，旨在為今后進(jìn)一步開展臨床研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 椎間盤退變；糖尿?。桓咛?；作用機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

椎間盤退變（intervertebral disc degeneration，

IDD）是一種廣泛的肌肉骨骼疾病，也是腰痛發(fā)生的主要原因，全球多達(dá)80%的人會(huì)受到與IDD相關(guān)腰背部疼痛的影響，僅在美國(guó)，每年治療花費(fèi)超過(guò)1000億美元，造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。

椎間盤主要由中央髓核（NP）、外周纖維環(huán)（AF）和上下軟骨終板（CEP）共同組成［2］。糖尿病（diabetes mellitus，DM）可分為1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿?。═2DM）。研究發(fā)現(xiàn)，IDD的發(fā)生、發(fā)展與DM密切相關(guān)，T1DM是IDD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并與IDD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［3］。T2DM病程越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越大，病程 < 10年和血糖控制較好的T2DM患者與單純IDD患者無(wú)明顯差異，病程 > 10年且血糖控制不佳是IDD的危險(xiǎn)因素［4］，但目前對(duì)其確切機(jī)制尚不明確。隨著對(duì)兩者研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)DM患者的高糖生態(tài)位可分別通過(guò)影響椎間盤中NP、AF和CEP等組織促進(jìn)IDD進(jìn)程。本文主要圍繞高糖調(diào)控IDD的作用機(jī)制及抑制高糖藥物對(duì)椎間盤保護(hù)作用展開綜述，以期為后續(xù)治療和研究提供參考。

1 高糖對(duì)NP的影響

1.1 高糖對(duì)NP細(xì)胞的影響 高糖可加速椎間盤組織中NP細(xì)胞自噬、衰老和凋亡，而自噬本質(zhì)上是一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)降解過(guò)程，它可以清除受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)病原體，并為細(xì)胞所需的能量和功能回收降解成分［5］。同時(shí)，自噬在IDD中發(fā)揮著重要作用，它既能通過(guò)促進(jìn)NP細(xì)胞代謝延緩IDD，也能加速NP細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而推動(dòng)IDD進(jìn)程［6］。KONG等［7］研究發(fā)現(xiàn)，高糖以濃度和時(shí)間依賴的方式顯著上調(diào)成年大鼠NP細(xì)胞中Beclin-1、LC3-Ⅱ、Atg3、Atg5、Atg7和Atg12等相關(guān)自噬標(biāo)志物的表達(dá)，引起NP自噬水平升高，導(dǎo)致NP細(xì)胞自噬死亡。KONG等［8］發(fā)現(xiàn)，高糖處理過(guò)的成年大鼠NP細(xì)胞與對(duì)照組相比，SA-β-gal（細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志物）陽(yáng)性染色率更高和p16-pRB（應(yīng)激性衰老相關(guān)蛋白）的表達(dá)上調(diào)，高糖誘導(dǎo)的成年NP細(xì)胞加速衰老可能是DM患者IDD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。FENG等［9］發(fā)現(xiàn)，高糖可導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和GLUT4在大鼠NP中顯著積累，它們的過(guò)表達(dá)增加了葡萄糖的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，導(dǎo)致ChREBP轉(zhuǎn)錄因子的激活；而ChREBP結(jié)合p300與BAX和Puma的啟動(dòng)子結(jié)合，激活這兩個(gè)促凋亡基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)NP細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IDD進(jìn)程。

1.2 高糖對(duì)脊索細(xì)胞的影響 脊索細(xì)胞在人類發(fā)育早期對(duì)椎間盤發(fā)揮重要調(diào)控作用，可出現(xiàn)在早期NP中，自青春期開始減少，主要通過(guò)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡逐漸消失，同時(shí)被類軟骨樣細(xì)胞（NP細(xì)胞）所代替，脊索細(xì)胞從NP中消失被認(rèn)為是IDD發(fā)生的起點(diǎn)［10］。WON等［11］研究發(fā)現(xiàn)，DM大鼠NP組織中Fas表達(dá)程度較對(duì)照組大鼠明顯升高，表明Fas介導(dǎo)的脊索細(xì)胞凋亡在DM大鼠NP中比正常大鼠NP中發(fā)生得更早，從而加速了脊索NP向纖維軟骨NP的轉(zhuǎn)變。PARK等［12］研究發(fā)現(xiàn)，高糖可引起大鼠脊索細(xì)胞線粒體損傷（表現(xiàn)為線粒體跨膜電位的破壞增強(qiáng)）誘導(dǎo)其凋亡，并通過(guò)釋放過(guò)多的活性氧（ROS）引起B(yǎng)eclin-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Agt3、Agt5、Agt7和Agt12等自噬相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致脊索細(xì)胞過(guò)度自噬。PARK等［13］發(fā)現(xiàn)，高糖釋放過(guò)多的ROS還可引起大鼠脊索細(xì)胞中SA-β-gal、p16-pRB的表達(dá)增加，加速脊索細(xì)胞衰老，促進(jìn)IDD進(jìn)程。因此，高糖可通過(guò)提前脊索細(xì)胞向NP細(xì)胞的轉(zhuǎn)變、上調(diào)脊索細(xì)胞自噬和加速脊索細(xì)胞衰老促進(jìn)IDD進(jìn)程。

1.3 高糖對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的影響 間充質(zhì)干細(xì)胞主要來(lái)源于骨髓、脂肪組織和臍帶血等，可用于治療多種退行性疾?。?4］。間充質(zhì)干細(xì)胞可直接分化為NP細(xì)胞，用以補(bǔ)充IDD引起的NP細(xì)胞過(guò)度凋亡；同時(shí)，當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞被周圍微環(huán)境刺激時(shí)，可以通過(guò)分泌外泌體、細(xì)胞因子和細(xì)胞外囊泡等改善周圍微環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解和剩余NP細(xì)胞凋亡［15］。LIAO等［16］研究發(fā)現(xiàn)，高糖濃度處理過(guò)的間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和遷移能力減弱，Caspase-3表達(dá)增加、SA-β-gal細(xì)胞陽(yáng)性率升高，SIRT1（促進(jìn)細(xì)胞自噬從而減少其凋亡）、SIRT6（防止細(xì)胞凋亡和應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)早衰老）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（通過(guò)抗炎、調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)代謝平衡、組織修復(fù)等過(guò)程保護(hù)椎間盤）和GLUT-1（延緩IDD）的mRNA和蛋白表達(dá)量顯著降低，抑制間充質(zhì)干細(xì)胞功能，促進(jìn)IDD進(jìn)程。

2 高糖對(duì)AF的影響

AF是椎間盤重要的組成部分之一，可參與到完整的IDD進(jìn)程之中。當(dāng)AF組織發(fā)生退變時(shí)，突出的NP可壓迫相關(guān)神經(jīng)組織［17］，這與腰痛的發(fā)生關(guān)系密切。PANG等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高糖培養(yǎng)可顯著提升大鼠AF細(xì)胞凋亡率和Caspase-3/9活性，上調(diào)Bax、Caspase-3/cleaved Caspase-3的mRNA/蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2的mRNA/蛋白表達(dá)，同時(shí)高糖還可顯著增加CHOP、ATF-6和GRP78的表達(dá)，表明高糖可誘導(dǎo)AF細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；當(dāng)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，CHOP、ATF-6和GRP78的表達(dá)降低，AF細(xì)胞凋亡也相應(yīng)減弱，表明高糖主要通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)AF細(xì)胞凋亡。SHAN等［19］研究發(fā)現(xiàn)，MAPK通路在細(xì)胞增殖、衰老等多種生物活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用；而高糖可通過(guò)激活大鼠AF細(xì)胞中JNK和p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)AF細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步加速IDD進(jìn)程。

3 高糖對(duì)CEP的影響

CEP上的毛細(xì)血管是IVD中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換的主要通道。CEP組織變性可導(dǎo)致IVD營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，是IDD發(fā)生的重要因素［20］；而CEP細(xì)胞異常凋亡、血管侵犯和炎癥被認(rèn)為是CEP變性的重要標(biāo)志。QUAN等［21］研究發(fā)現(xiàn)，DM組小鼠與對(duì)照組相比CEP鈣化范圍更為廣泛，CD31（一種血管內(nèi)皮標(biāo)記物）表達(dá)明顯上調(diào)，白細(xì)胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)水平升高，單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞器更活躍，CEP膠原纖維破壞嚴(yán)重，線粒體損傷明顯，表明DM主要通過(guò)血管侵犯、單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥促進(jìn)小鼠CEP變性。JIANG等［22］研究發(fā)現(xiàn)，高糖以濃度和時(shí)間依賴的方式致大鼠CEP中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、Bax表達(dá)上調(diào)，Bcl-2表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞凋亡明顯增加；高糖可誘導(dǎo)大鼠CEP細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量ROS致CEP細(xì)胞線粒體損傷（線粒體膜電位的降低），予以α硫辛酸（線粒體呼吸酶的重要輔助因子）后CEP細(xì)胞凋亡率減低。表明高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)量ROS通過(guò)線粒體損傷促進(jìn)大鼠CEP細(xì)胞凋亡。

4 抑制高糖藥物對(duì)IDD的保護(hù)作用

4.1 利拉魯肽與IDD 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

是腸內(nèi)L細(xì)胞分泌的一種關(guān)鍵腸促胰島素激素，可用于調(diào)節(jié)葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)，目前被認(rèn)為是T2DM的有效治療選擇［23］。GLP-1除了對(duì)血糖有較好的調(diào)控作用外，還被報(bào)道在多種組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡等功能。利拉魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1類似物，作用與其相似，在臨床上可廣泛用于治療T2DM［24］。YAO等［25］研究發(fā)現(xiàn)，高糖處理組NP細(xì)胞中Caspase-3的表達(dá)水平、ROS生成顯著高于對(duì)照組，經(jīng)利拉魯肽處理后PI3K/Akt通路活性和ROS生成發(fā)生相反變化；此外，siRNA抑制利拉魯肽受體可阻斷PI3K/AKT通路的激活，表明下游信號(hào)通路是通過(guò)利拉魯肽受體介導(dǎo)的；抑制AKT和利拉魯肽受體沉默都抵消了利拉魯肽對(duì)高糖誘導(dǎo)的NP細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，說(shuō)明利拉魯肽通過(guò)與其受體結(jié)合激活PI3K/AKT/Caspase-3信號(hào)通路防止NP細(xì)胞凋亡，達(dá)到保護(hù)椎間盤的目的。

4.2 二甲雙胍與IDD 二甲雙胍是臨床治療T2DM的口服降糖藥，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)IDD有一定的保護(hù)作用［26］。LIAO等［27］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍處理的大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞可依賴細(xì)胞自身的自噬反應(yīng)釋放過(guò)多的細(xì)胞外囊泡（調(diào)節(jié)椎間盤中髓核、軟骨終板、纖維環(huán)功能，維持細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)）用以減少ROS的過(guò)多積累而改善NP細(xì)胞衰老，延緩IDD進(jìn)程。TISHERMAN等［28］

認(rèn)為，可通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）抑制椎間盤的炎癥反應(yīng)和分解代謝因子的產(chǎn)生。RAMANATHAN等［29］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過(guò)抑制大鼠椎間盤細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路調(diào)控環(huán)氧合酶-2表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)椎間盤發(fā)揮保護(hù)作用。REN等［30］研究發(fā)現(xiàn)，IDD過(guò)程中NP細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白P16、P21和P53的表達(dá)、SA-β-gal陽(yáng)性染色率、γ-H2AX（DNA損傷標(biāo)記物）升高，cGAS-STING信號(hào)通路激活，予以二甲雙胍處理后NP細(xì)胞自噬升高、γ-H2AX（DNA損傷標(biāo)記物）的表達(dá)得到改善、cGAS-STING信號(hào)通路受到抑制，表明二甲雙胍處理后，自噬被激活，降解受損DNA片段，下調(diào)γ-H2AX的表達(dá)，從而抑制cGAS-STING信號(hào)通路的激活和下游促炎反應(yīng)的發(fā)生，炎癥因子釋放的減少抑制衰老相關(guān)分泌性，最終抑制髓核細(xì)胞衰老，保護(hù)椎間盤。

4.3 吡格列酮與IDD 吡格列酮是唯一可用的胰島素增敏劑，廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療，對(duì)于胰島β細(xì)胞發(fā)揮作用具有很大幫助［31］。研究表明，IL-17通過(guò)調(diào)節(jié)促炎基因表達(dá)在IDD中發(fā)揮核心作用，IL-17與其他細(xì)胞因子合作可誘導(dǎo)出強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，特別是與TNF-α［32］。LIU等［33］研究發(fā)現(xiàn)，IDD患者血液中IL-17水平明顯高于健康患者，而IL-17可通過(guò)激活NF-κB、MAPKs和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/ebp）信號(hào)通路上調(diào)多種促炎趨化因子和細(xì)胞因子水平，進(jìn)一步促進(jìn)IDD發(fā)生、發(fā)展［34］；予以吡格列酮后可抑制IL-17聯(lián)合TNF-α誘導(dǎo)的膠原蛋白-2和聚蛋白水平降低，還可通過(guò)抑制IL-17或IL-17聯(lián)合TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB通路的激活，發(fā)揮抗炎作用，達(dá)到延緩IDD進(jìn)程的目的。

4.4 槲皮素與IDD 槲皮素是天然黃酮類藥物，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡等功能，在改善胰島素敏感性、抑制高糖等方面發(fā)揮重要作用［35］。ZHANG等［36］研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可抑制NP細(xì)胞ROS生成過(guò)多，進(jìn)而抑制p38 MAPK和mTOR信號(hào)通路的磷酸化水平，上調(diào)NP細(xì)胞自噬抑制其凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解。SHAO等［37］體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素主要以劑量依賴的方式降低IL-1β誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13、MMP-3、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子水平的升高，并通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路抑制IL-1β所誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路（促進(jìn)IDD進(jìn)程）的活化，發(fā)揮保護(hù)椎間盤的作用。WANG等［38］研究發(fā)現(xiàn)，自噬抑制劑3-甲基ladenine（3-MA）逆轉(zhuǎn)了槲皮素對(duì)大鼠NP細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)變性的保護(hù)作用；此外，SIRT1酶活性抑制劑EX527抑制了槲皮素誘導(dǎo)的自噬和對(duì)NP細(xì)胞的保護(hù)作用，表明槲皮素通過(guò)SIRT1-自噬途徑保護(hù)NP細(xì)胞，防止細(xì)胞外基質(zhì)退變。

4.5 黃芪甲苷與IDD 黃芪甲苷是從中藥黃芪中分離的化合物，具有抗炎、抗胰島素抵抗、抗腫瘤和神經(jīng)保護(hù)等功能，可對(duì)DM患者的高血糖起到一定的抑制作用［39］。研究表明，端粒磨損和端粒酶下調(diào)是導(dǎo)致細(xì)胞衰老和凋亡的主要原因，而黃芪甲苷是有效的端粒酶激活劑，可抗端?？s短［40］。HONG等［41］研究發(fā)現(xiàn)，高糖濃度下NP細(xì)胞中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（在NP細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)可通過(guò)延長(zhǎng)其復(fù)制能力來(lái)防止細(xì)胞周期停滯，抑制NP細(xì)胞衰老和凋亡）在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)均顯著降低，端粒長(zhǎng)度縮短，提示高血糖可降低TERT蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)端粒磨損，促進(jìn)IDD進(jìn)程。予以黃芪甲苷后NP細(xì)胞中TERT表達(dá)和端粒長(zhǎng)度均增加，表明黃芪甲苷通過(guò)增加TERT表達(dá)和端粒延長(zhǎng)抑制NP細(xì)胞衰老及凋亡，從而對(duì)IDD起到保護(hù)作用。

綜上所述，利拉魯肽、二甲雙胍、吡格列酮、槲皮素和黃芪甲苷等作為常用抑制高糖藥物均可從不同途徑對(duì)椎間盤發(fā)揮保護(hù)作用，有望為治療DM誘導(dǎo)的IDD提供新選擇。

5 小結(jié)與展望

DM和IDD均是中老年人群的常見慢性疾病。DM是IDD的重要危險(xiǎn)因素，兩者在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有密切聯(lián)系。IDD的發(fā)生、發(fā)展是多重致病因素共同作用的結(jié)果，DM只是其中之一。研究發(fā)現(xiàn)，高糖可分別通過(guò)影響椎間盤中NP、AF、CEP加速IDD進(jìn)程，同時(shí)在基礎(chǔ)研究中應(yīng)用相關(guān)抑制高糖藥物可從不同角度和途徑發(fā)揮保護(hù)椎間盤的作用，在一定程度上證明了DM患者高糖生態(tài)位與IDD聯(lián)系的必然性。然而，高糖和IDD關(guān)系復(fù)雜，其確切機(jī)制尚未闡明，今后還需在兩者共同預(yù)防、治療以及作用機(jī)制等方面開展更多高質(zhì)量研究，以期為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供新思路、新方法。

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收稿日期：2023-10-19；修回日期：2023-11-28