蔡珊珊 唐芳 馬武開 蔣總 蘭維婭 陳學勇 熊浪 李婷 陸婷 江瑤

【摘 要】 骨關節(jié)炎是一種臨床常見的退行性關節(jié)病，其發(fā)病機制尚未明確，大量研究表明，p38 MAPK信號通路參與了骨關節(jié)炎的發(fā)生，其中對軟骨細胞和炎癥因子的調(diào)控機制受到廣泛關注。目前，p38 MAPK信號通路對骨關節(jié)炎的調(diào)控作用已成為研究熱點，并且隨著研究的深入，骨關節(jié)炎的相關治療方法和研究途徑呈現(xiàn)出了多樣的變化。在臨床上，以祛風濕藥為代表的傳統(tǒng)中醫(yī)藥對骨關節(jié)炎的治療得到了廣泛應用。綜述祛風濕藥通過調(diào)控p38 MAPK信號通路防治骨關節(jié)炎的作用機制及研究進展，為骨關節(jié)炎的臨床研究和治療提供參考。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎；p38 MAPK信號通路；軟骨細胞；炎癥；祛風濕藥；研究進展；綜述

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以軟骨變性、滑膜炎為基本病理的骨關節(jié)病，以關節(jié)腫痛、活動受限甚至畸形致殘為表現(xiàn)［1］。OA發(fā)病與年齡、性別、肥胖、遺傳等因素有關，是導致老年人生活質(zhì)量下降、殘疾的主要原因之一［2］。據(jù)報道，人口老齡化與OA發(fā)生關系最為密切，60歲以上人群患病率約為50%，75歲以上人群比例則更高［3］。OA主要影響承重關節(jié)，據(jù)統(tǒng)計，超過80%的OA患者出現(xiàn)關節(jié)活動受限，而至少25%的患者不能正常進行日?；顒樱?］。研究表明，涉及OA發(fā)病機制的信號通路較多，絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）亞家族p38 MAPK信號通路目前被認為是OA發(fā)病機制之一［5］，它介導了OA軟骨病變的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)和炎癥反應，導致關節(jié)軟骨膠原蛋白降解、軟骨細胞分化和凋亡，以及炎癥反應，最終加速了OA病情進展［6］。隨著OA患病率與發(fā)病率越來越高，治療也日益迫切，其中以祛風濕藥為代表的傳統(tǒng)中醫(yī)藥得到廣泛應用［7］。因此，本文探討祛風濕藥通過調(diào)控p38 MAPK信號通路對OA的作用機制，為OA的治療提供新的思路。

1 p38 MAPK信號通路的概述

MAPKs是細胞病理和生理的重要調(diào)節(jié)因子，包括ERK、p38和JNK亞家族［8］。其中，p38 MAPK信號通路的成分主要包括：p38家族（p38α、p38β、p38γ、p38δ）、脂多糖（LPS）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等。在OA背景下，p38 MAPK家族在TGF-β、BMP、LPS等刺激下被激活，所有的p38成員被上游的絲裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK）作為雙重磷酸化的目標，與蘇氨酸（或酪氨酸基團結合，導致p38 MAPK信號轉(zhuǎn)導通路表達改變，暴露出酶催化活性位點及底物結合域，與底物結合發(fā)生催化反應，增加環(huán)氧化酶-2（COX-2）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6、一氧化氮（NO）等因子的表達。同時，p38 MAPK信號通路的磷酸化，促進組蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的降解，使更多的骨轉(zhuǎn)錄因子（Runx2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）、促炎因子等表達［9］。相關研究證實，絲裂原活化蛋白磷酸酶1（MKP-1）是p38 MAPK的天然負性調(diào)節(jié)因子，可使活化的p38 MAPK去磷酸化而滅活，其表達的強度可直接影響軟骨細胞的增殖、分化與凋亡［10］。由于MKP-1的存在，使p38 MAPK的活化時間和通路受到控制，終止其激活過程中炎癥因子和軟骨相關因子的分泌，保護軟骨細胞結構并降低炎癥反應。

2 p38 MAPK信號通路與OA

目前認為，MAPK家族是與OA發(fā)病有極度關聯(lián)的信號通路，其中p38 MAPK信號通路在軟骨分化和炎癥反應的發(fā)生中起重要作用［11］。OA的病理特點是關節(jié)軟骨破壞、退變以及慢性炎癥，其中關節(jié)軟骨的不可逆降解是OA病理過程的核心［12］。因此，p38 MAPK信號通路主要通過調(diào)控軟骨細胞凋亡、炎癥反應等在OA發(fā)展中起重要作用。

2.1 p38 MAPK通過調(diào)控軟骨細胞介導OA 大量研究表明，軟骨基質(zhì)合成與分解的不平衡是導致OA軟骨破壞的主要原因［13］，其中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）在此過程中扮演著重要角色。

關節(jié)軟骨是一層薄薄的、高度特化的結締組織，軟骨細胞被包裹在富含膠原蛋白的細胞外基質(zhì)中，并以此維持軟骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而保持軟骨的結構和功能完整性。Ⅱ型膠原蛋白（ColⅡ）是軟骨的主要結構蛋白，是合成軟骨細胞的重要因素［14］。MMPs是一種分解代謝蛋白酶，能夠降解所有類型的細胞外基質(zhì)蛋白，包括MMP-1、MMP-8和MMP-13等，對OA軟骨組織破壞的發(fā)生、發(fā)展至關重要，特別是參與ColⅡ降解的MMP-13占主導地位［15］。p38 MAPK信號通路發(fā)生上述磷酸化級聯(lián)反應被激活，大量的MMP-13表達，導致ColⅡ的不可逆降解［14-15］，造成軟骨細胞和軟骨基質(zhì)的破壞。并且相關研究證實，p38 MAPK信號通路激活后產(chǎn)生的IL-1β、NO、TNF-α等因子，會上調(diào)MMPs的表達，抑制軟骨細胞的合成代謝活性并誘導軟骨細胞凋亡，加速了OA的發(fā)展［16］。LEHTOLA等［17］研究證實，地塞米松可以上調(diào)OA患者體內(nèi)MKP-1含量，顯著抑制小鼠和人OA軟骨細胞中MMP-13的表達，并且這種作用是通過抑制p38 MAPK信號通路介導的。

其次，一項最新研究表明，精細的代謝調(diào)節(jié)對維持軟骨穩(wěn)態(tài)很重要，包括糖酵解和脂肪酸氧化在內(nèi)的幾種代謝途徑與OA發(fā)病有關［18］。PPAR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，控制著許多細胞代謝過程，可通過調(diào)控各種信號通路參與關節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。相關研究表明，其亞型PPARα和PPARγ在人類軟骨中表達，PPARα的缺失增加了MMP-1和MMP-13的mRNA表達，并增加了血漿中甘油三酯和膽固醇的產(chǎn)生，加速OA軟骨退化的進展；PPARγ是關節(jié)軟骨的關鍵調(diào)節(jié)因子，一項研究表明，PPARγ的缺乏可以增強MMPs和炎癥因子的合成，降低軟骨保護作用［19］。NI等［20］的研究證明，OA患者軟骨細胞中PPARγ表達量明顯低于正常人，并且通過抑制p38 MAPK信號軸表達，增加PPARγ活性，減少COX-2和前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生，從而抑制軟骨細胞凋亡，延緩OA的病理進展。因此，靶向激活PPARα/γ可抑制關節(jié)軟骨細胞的分解，是有效治療OA的潛在靶標。

2.2 p38 MAPK通過調(diào)控炎癥反應介導OA 滑膜炎廣泛存在于OA的病理改變中，例如線粒體功能障礙、細胞因子、代謝物等激活滑膜細胞并介導關節(jié)的滑膜炎癥，通常是生物力學損傷，促進相關介質(zhì)的釋放，進而激活關節(jié)炎癥反應，加速OA的病理進展［21］。而p38 MAPK信號通路的激活在其中起著關鍵的作用，表現(xiàn)在以下幾方面：一是產(chǎn)生炎癥因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，其表達水平與炎癥反應的嚴重程度呈正相關［15］，常用來作為衡量OA病情發(fā)展的重要參考指標。研究證實，SB203580作為p38 MAPK抑制劑，通過對其去磷酸化，抑制OA軟骨炎癥因子表達，降低軟骨細胞的凋亡速度和損傷程度［22］；二是誘導結締組織重塑酶如COX-2的表達，催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG，最終代謝為炎癥介質(zhì)PGE2，促進局部血管擴張，介導疼痛和炎癥反應。塞來昔布作為非選擇性COX抑制劑，可阻斷p38 MAPK通路，抑制COX-2表達，降低IL-1β、紅細胞沉降率、C反應蛋白的表達水平，有效緩解OA患者關節(jié)疼痛、加速致炎物質(zhì)分解［23］。三是誘導一氧化氮合成酶（iNOS）的合成，促進NO合成，進而介導OA炎癥因子表達［24］。FENG等［25］通過建立動物模型，表明抑制p38MAPK信號通路的激活，有效降低iNOS的表達，改善關節(jié)軟骨的破壞和軟骨下骨的增厚，并且在一些體外研究中也得到了驗證［26］。四是誘導血管內(nèi)皮細胞中黏附分子的表達，如E-選擇素、血管細胞黏附分子（VCAM-1）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），通過抑制p38MAPK信號通路，減少滑膜成纖維細胞中的VCAM-1表達和單核細胞黏附，有效改善OA炎癥反應［27-28］。

綜上表明，通過抑制p38 MAPK信號通路激活，可減少炎癥因子釋放達到治療OA的目的。

3 祛風濕藥調(diào)控p38 MAPK信號通路治療OA的研究

OA屬中醫(yī)學“痹證”“骨痹”范疇，是指機體由于肝腎、氣血不足，風寒濕之邪侵襲肌肉、筋骨，導致關節(jié)疼痛、麻痹、沉重難舉甚則不可屈伸的一類病證。祛風濕藥性多溫熱，藥味多辛、苦、甘，歸肝、肺、腎經(jīng)，具有祛風除濕、舒筋通絡止痛的功效，某些藥物還具有補肝腎、強筋骨之功效［29］。此類藥物治療痹證歷史悠久，臨床上常用于OA、強直性關節(jié)炎（ankylosing spondylitis，AS）、類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等疾病的長期治療。目前，已有許多研究證實，祛風濕藥及其化合物對OA的作用機制與阻斷p38 MAPK信號通路、保護關節(jié)軟骨和抑制關節(jié)炎癥反應有關，以此達到緩解OA臨床癥狀和改善關節(jié)功能的目的，并取得了顯著的療效。

3.1 單藥及其化合物經(jīng)p38 MAPK信號通路治療OA 中醫(yī)將能祛除風寒濕邪，治療風濕痹證的藥物稱為祛風濕藥。傳統(tǒng)祛風濕藥分為祛風寒濕藥、祛風濕熱藥、祛風濕強筋骨藥3大類，然而能發(fā)揮祛風濕作用中藥不僅僅局限于傳統(tǒng)祛風濕藥，例如杜仲、白芍、梔子等不屬祛風濕藥，在OA的治療上也取得很好的療效。

獨活、威靈仙為祛風寒濕藥的主要代表，具有祛風除濕、通絡止痛等功效?！锻馀_秘要》中云：“羌活行上焦而理上……獨活行下焦而理下?！笨芍毣?、羌活皆可治療風寒濕痹，不同點在于獨活作用偏里、偏下，走少陰經(jīng)，主治下半身風寒濕痹證，如腰膝、腿足疼痛等；羌活走太陽經(jīng)，主治上半身風寒濕痹證，如上肢、項背疼痛等，故二藥合用，可治一身上下諸痛。賴斌等［30］通過網(wǎng)絡藥理學及動物實驗表明，羌活、獨活的共同成分槲皮素通過抑制p38 MAPK信號通路，減少IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子和MMPs的分泌及表達，提高ColⅡ的表達，修復保護OA退變的軟骨細胞。KIM等［31］提取獨活藥物成分，表明了獨活可減弱p38 MAPK磷酸化作用，抑制iNOS、COX-2、IL-1β和IL-6的過表達，發(fā)揮強大的抗炎止痛作用。威靈仙味辛、咸，性溫，有祛風除濕、通絡止痛之功效，因其辛散走竄，通行十二經(jīng)，因此稱為治風濕痹證之要藥。前期基礎研究表明，威靈仙主要含有皂苷、黃酮、木脂素等成分，具有抗炎鎮(zhèn)痛、保護關節(jié)軟骨、抗腫瘤等作用［32］。趙寶祥［33］通過建立兔KOA模型及軟骨細胞體外培養(yǎng)，證明威靈仙總皂苷通過抑制MAPKs信號通路，減少下游因子表達，可以延緩軟骨組織退變并抑制軟骨細胞凋亡。XIONG等［34］研究表明，威靈仙新苷能夠顯著抑制p38 MAPK信號通路，減少TNF-α、IL-6和IL-8的分泌，并減弱MMP-1的產(chǎn)生［34］。

防己，味辛、苦，性寒，歸膀胱、肺經(jīng)，具有祛風止痛、利水消腫的作用，為祛風濕熱藥的代表之一。防己的有效提取成分即粉防己堿，是一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抗瘧疾等多種藥理作用，臨床應用于關節(jié)炎癥、塵肺等疾?。?5］。吳興源等［36］通過體外建立人滑膜炎細胞模型，表明粉防己堿可抑制p38 MAPK信號通路，減少IL-6、IL-8、TNF-α表達，有效緩解關節(jié)破壞和炎癥反應。桑枝味苦性平，專入肝經(jīng)，具有祛風通絡、行水退腫的功效，既能治風濕肩臂痛與四肢拘攣，又可利水而消腫。相關研究證明，桑枝可抑制p38 MAPK的表達，抑制IL-17、COX-2、PGE2、TNF-α和IL-1β等因子釋放，減輕關節(jié)炎癥，并驗證了桑枝對LPS誘導的炎癥具有抑制作用［37-38］。

金毛狗脊味苦、甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補肝腎、祛風濕、強腰膝的功效。研究表明，金毛狗脊能抑制軟骨中MMP-1、MMP-3、MMP-13和COX-2的mRNA表達，有效抑制軟骨退變，對OA具有軟骨保護作用［39］。葉紅環(huán)等［40］研究表明，金毛狗脊的乙醇提取物即原兒茶酸和咖啡酸具有抗炎、抗風濕、抗骨質(zhì)疏松、抗氧化性的藥理作用。其中，原兒茶酸可降低p38 MAPK的磷酸化、抑制LPS刺激下細胞炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，下調(diào)OA炎癥標志物的蛋白和基因表達［41］，從而起到緩解OA關節(jié)滑膜炎癥并促進軟骨細胞增殖的作用。

此外，杜仲具有補肝腎、強筋骨的功效，為補益藥之一。杜仲的主要活性成分紫云英苷是一種黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌及神經(jīng)保護作用。楊博辰等［42］通過建立KOA模型表明，紫云英可抑制p38 MAPK信號通路的激活，降低血清中IL-1β、IL-6、TNF-α以及TGF-β1、MMP-3水平，改善KOA軟骨組織損傷，促進軟骨重建。白芍味甘、辛，性溫，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛的功效，歸屬于養(yǎng)血調(diào)經(jīng)藥。通過對人OA軟骨細胞進行培養(yǎng)和實驗，證明其主要有效成分白芍總苷能通過抑制p38 MAPK信號通路激活促進人OA軟骨細胞增殖［43］。梔子具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒的功效，屬于清熱瀉火藥。CHEN等［44］研究表明，梔子的主要活性成分梔子苷通過抑制p38 MAPK信號通路，減弱軟骨細胞中IL-1、TNF-α、NO以及MMP-13的表達，對OA起保護作用，并且因梔子苷作為傳統(tǒng)中藥的生物活性與低毒性的固有特性，可作為p38 MAPK抑制劑的替代藥物治療OA。

3.2 中藥復方經(jīng)p38 MAPK信號通路在OA中的臨床應用 與單一中藥相比，中藥復方臨床運用更多，即含有豐富治療成分的多種中藥進行組合，通過不同中藥的相互作用，使療效最大化，不良反應最小化。近年來，OA治療研究取得了很大進展，發(fā)現(xiàn)了一些有潛力的中藥復方，可改善關節(jié)炎癥和軟骨破壞，延緩OA的進展。

獨活寄生湯具有抑制炎性細胞因子和抑制軟骨細胞凋亡的生物效應，但具體機制不明確，吳廣文等［45］研究表明，獨活寄生湯的抗炎機制與p38 MAPK信號通路有關，通過降低p38 MAPK的mRNA表達量，降低iNOS、COX-2、MMP-3、MMP-13含量，抑制OA炎癥反應。仙鹿健骨湯具有抗炎、成骨細胞修復的功效，通過抑制p38信號通路，降低MMP-9、MMP-13、IL-1β的表達，明顯減輕軟骨細胞的損傷程度［46］。雪蓮強筋壯骨方具有祛風除濕、強筋壯骨、舒筋通絡、活血止痛的功效，趙永勝等［47］實驗表明，雪蓮強筋壯骨方能阻滯p38 MAPK信號通路的傳導，抑制炎癥因子、MMPs、COX-2等的釋放，延緩OA軟骨細胞凋亡和退變，其效果與p38 MAPK阻斷劑SB203580相當。木瓜芍藥湯具有培補肝腎、祛風除濕、通絡止痛的功效，李宏波等［48］研究證實，木瓜芍藥湯可抑制p38 MAPK信號通路的活性，增加ColⅡ表達，減少MMP-13、IL-1β、PGE2、NO等因子生成，改善關節(jié)軟骨功能并促進關節(jié)面的修復。

4 小結和展望

OA是一種以關節(jié)軟骨退化和軟骨下骨變形為病理特征的關節(jié)疾病。目前，OA已成為世界第四大致殘原因之一，造成巨大的經(jīng)濟負擔，但OA的發(fā)病機制和病理仍不清楚。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK信號通路是OA發(fā)病的主要機制之一，成為OA研究的熱點。p38 MAPK信號通路的活化，激活下游的炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-13的釋放，造成OA關節(jié)軟骨的破壞、退化和炎癥反應。通過抑制p38 MAPK信號通路或使其去磷酸化，可以有效降低上述因子的表達和合成，延緩OA關節(jié)軟骨的退化，以此達到緩解OA炎癥反應和改善關節(jié)活動功能的目的。目前，臨床上多用非甾體抗炎藥作為一線藥物治療OA，但若長期使用該類藥物，可能會導致嚴重的不良事件并對機體造成損傷，而傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療OA具有多靶點調(diào)控、不良反應少等優(yōu)勢，應用前景較為廣闊。大量研究表明，p38 MAPK抑制劑可延緩OA病情發(fā)展，但存在著費用高昂，經(jīng)濟負擔加重等不足，仍需要探索出新的藥物或新的途徑延緩或治療OA，減輕患者痛苦和經(jīng)濟負擔。隨著對p38 MAPK信號通路的不斷深入研究，將為OA的臨床治療提供更充分的實驗依據(jù)。

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收稿日期：2023-10-15；修回日期：2023-12-01