陳新怡 王莘智

【摘 要】 腸道菌群與強(qiáng)直性脊柱炎密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)通過(guò)與HLA-B27相互作用、降低腸道屏障功能、促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)及影響相關(guān)代謝產(chǎn)物等機(jī)制影響強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生、發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾胃與強(qiáng)直性脊柱炎關(guān)系緊密，脾虛腎虛督虧、脾虛濕濁內(nèi)生、脾虛痰瘀互結(jié)是脾胃影響強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的重要病機(jī)。當(dāng)代醫(yī)家從脾胃論治強(qiáng)直性脊柱炎亦取得良好的療效，但機(jī)制尚不明確。脾胃與腸道菌群在生理、病理方面高度契合，腸道菌群可能是從脾胃論治強(qiáng)直性脊柱炎的作用靶點(diǎn)。通過(guò)探討腸道菌群、脾胃、強(qiáng)直性脊柱炎三者之間的聯(lián)系，以期為強(qiáng)直性脊柱炎的中醫(yī)藥治療提供新的研究途徑。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；腸道菌群；脾胃；脾為之衛(wèi)

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以骶髂關(guān)節(jié)及脊柱中軸關(guān)節(jié)病為主的慢性炎性疾病，是脊柱關(guān)節(jié)病（spondylo arthritis，SpA）的原型［1］。臨床表現(xiàn)為炎性腰背痛和僵硬，晚期可出現(xiàn)脊柱關(guān)節(jié)骨化強(qiáng)直，最終導(dǎo)致終身畸形，嚴(yán)重影響患者生活工作和身心健康［2］。隨著細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)、高通量基因測(cè)序等領(lǐng)域的快速發(fā)展，腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為可能是AS致病過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)境因素［3］。通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，可降低炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)免疫抵抗，從而延緩AS的發(fā)生、發(fā)展。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正虛衛(wèi)外不固是AS發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，風(fēng)寒濕熱之邪是外在誘因［4］。而脾胃屬后天之本，又有“四季脾旺不受邪”之稱。因此，現(xiàn)代醫(yī)家愈發(fā)重視脾胃在AS發(fā)病及治療中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)脾胃與腸道菌群在生理病理方面相似，健脾類的中藥方劑對(duì)腸道菌群有調(diào)節(jié)作用，兩者與AS密切相關(guān)。故本文探討腸道菌群、中醫(yī)脾胃與AS之間的聯(lián)系，從腸道菌群的角度探討從脾胃論治AS，以期為AS的防治提供新的思路方法。

1 腸道菌群參與AS的發(fā)生、發(fā)展

腸道菌群在人體營(yíng)養(yǎng)代謝、藥物代謝、腸道屏障、免疫調(diào)節(jié)和抵御病原體等方面具有特定功能［5］。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，進(jìn)而介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，如AS［6］。我國(guó)一項(xiàng)宏基因組測(cè)序研究顯示，與健康人群相比，AS患者的腸道菌群主要富集于嗜糞擬桿菌（bacteroides coprophilus）、狄氏副擬桿菌（parabacteroides distasonis）、惰性真桿菌（eubacterium siraeum）、發(fā)酵酸氨球菌（acidaminococcus fermentans）和普雷沃氏菌（prevotella copri），涉及的通路主要是氧化磷酸化、脂多糖生物合成和糖胺聚糖降解增加，提示AS患者腸道菌群組成及功能紊亂［7］。現(xiàn)有的研究表明，腸道菌群可能通過(guò)與基因相互作用、降低腸道屏障功能、促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)以及影響腸道菌群代謝產(chǎn)物等多種機(jī)制參與AS的病理過(guò)程［8］。

1.1 腸道菌群與HLA-B27相互作用 HLA-B27陽(yáng)性率在AS患者中達(dá)90%，在患者一級(jí)親屬中占10%～20%，患病風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高20～40倍［9］。研究表明，腸道菌群可通過(guò)與HLA-B27相互作用增加AS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)［10］。HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠可自發(fā)發(fā)展為依賴于腸道菌群的SpA樣疾病，其機(jī)制可能與炎癥腸道和受損傷關(guān)節(jié)中的白細(xì)胞介素（IL）-23/IL-17軸被激活有關(guān)。而無(wú)菌條件下飼養(yǎng)的HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠則不會(huì)發(fā)展成腸道炎癥和周圍關(guān)節(jié)

炎癥［11］。

1.2 腸道菌群失調(diào)降低腸道屏障功能 腸道屏障具有防止腸腔內(nèi)病原微生物、抗原分子或有害毒素穿透腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)的功能，是腸道維持穩(wěn)態(tài)的重要條件［12］。而正常的腸道菌群是維護(hù)腸道屏障結(jié)構(gòu)與功能必要的生理基礎(chǔ)。腸道菌群失調(diào)不僅直接損傷腸道微生物屏障，導(dǎo)致外源性病原體易于定植和侵襲；還通過(guò)改變緊密連接蛋白的表達(dá)影響腸道機(jī)械屏障，增加腸道的通透性，激活多種免疫炎癥反應(yīng)，從而參與AS的發(fā)病過(guò)程［13-15］。

1.3 腸道菌群失調(diào)促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng) 研究顯示，AS患者的外周血及骨組織中IL-23、IL-17表達(dá)均增加［16］。IL-23/IL-17免疫炎癥軸的改變被認(rèn)為是AS關(guān)鍵的致病機(jī)制［17］。而腸道黏膜中存在多種免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th17、Treg、ILC3等。腸道菌群失調(diào)可刺激腸道黏膜免疫細(xì)胞，增加IL-17、IL-23、IL-7、IL-22等促炎細(xì)胞因子，減少IL-10等抗炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致IL-23/IL-17途徑的激活并增加Th17/Treg比例，最終引發(fā)或加劇腸道、關(guān)節(jié)的炎癥［8］。

1.4 腸道菌群失調(diào)影響相關(guān)代謝產(chǎn)物 短鏈脂肪酸（SCFAs）作為腸道菌群主要的代謝產(chǎn)物，對(duì)腸道屏障、免疫細(xì)胞、炎癥和骨代謝等方面具有重要影響，還為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量來(lái)源［18］。腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)的紊亂可能導(dǎo)致SCFAs的減少和對(duì)疾病的易感性。研究表明，AS患者產(chǎn)生SCFAs的腸道菌群豐度顯著低于健康人群，且與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［19］。

2 中醫(yī)脾胃與腸道菌群關(guān)系密切

2.1 脾胃主納運(yùn)與腸道菌群營(yíng)養(yǎng)代謝功能 《嚴(yán)氏濟(jì)生方》曰：“蓋胃受水谷，脾主運(yùn)化，生血生氣，以充四體者也。”高度概括了脾胃納運(yùn)功能，指出脾胃可運(yùn)化水谷精微化生氣血濡養(yǎng)全身。腸道菌群參與飲食消化、促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，可產(chǎn)生SCFAs、葉酸、維生素B12等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝有積極的影響［20］。SCFAs、維生素、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等類似于中醫(yī)學(xué)中的水谷精微物質(zhì)。腸道菌群參與營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)化合成、物質(zhì)能量代謝，促進(jìn)人體對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的吸收利用，與脾胃主納運(yùn)高度契合。

2.2 脾胃為之衛(wèi)與腸道菌群免疫調(diào)節(jié)功能 “脾為之衛(wèi)”是指脾具有增強(qiáng)正氣、保衛(wèi)機(jī)體、抗病御邪的功能［21］?！额惤?jīng)·藏象類》曰：“脾主運(yùn)化水谷以長(zhǎng)肌肉，五臟六腑皆賴其養(yǎng)，故脾主為衛(wèi)?！薄夺t(yī)旨續(xù)余》曰：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身，……不使外邪侵犯也?！北砻餍l(wèi)氣周流全身，行使護(hù)衛(wèi)肌表、保護(hù)臟器的職能，是人體抵御外邪的屏障。脾胃正是衛(wèi)氣生化之源，衛(wèi)氣即為脾胃抗病防邪的表現(xiàn)形式，脾胃之氣愈充足則衛(wèi)氣御邪能力愈強(qiáng)［22］。與之類似，腸道菌群不僅參與維持腸道屏障功能，還可促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育、成熟，在抵御病原體侵襲人體和促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)中起積極作用［8］。

2.3 “內(nèi)傷脾胃，百病由生”與腸道菌群失調(diào) 李杲《脾胃論·脾胃虛實(shí)傳變論》曰：“脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹洌T病之所由生也?！闭J(rèn)為脾胃功能失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病的產(chǎn)生。這一觀點(diǎn)受到后世醫(yī)家的廣泛認(rèn)同，并將其運(yùn)用到各種內(nèi)科雜病中，在治療上注重從脾胃入手［23］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在維持宿主腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。腸道菌群失調(diào)影響神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病和胃腸道疾病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。腸道菌群作為潛在的疾病治療靶點(diǎn)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)［24］。

3 從脾胃論治AS

根據(jù)腰骶部疼痛、僵硬、活動(dòng)受限的臨床表現(xiàn)，AS屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“腰痛”“大僂”等范疇［25］?！夺t(yī)學(xué)心悟》曰：“凡腰痛，有風(fēng)、有寒、有濕、有熱、有瘀血、有氣滯、有痰飲，皆標(biāo)也；腎虛其本也?！薄端貑?wèn)·骨空論篇》曰：“督脈者……貫脊屬腎。督脈為病，脊強(qiáng)反折?！币虼耍F(xiàn)代醫(yī)家大多認(rèn)為AS病性屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以腎督虧虛為主，標(biāo)實(shí)為風(fēng)寒濕熱之邪外侵，病理改變?yōu)樘叼霰宰铓庋?jīng)絡(luò)［26］。然脾胃為后天之本、氣血生化之源，濡養(yǎng)五臟六腑，主四肢肌肉，與腎、督脈相互聯(lián)系，故脾胃與AS發(fā)病關(guān)系密切，從脾胃論治AS在臨床上不容忽視。

3.1 脾胃與AS發(fā)病

3.1.1 脾胃虛弱，腎虛督虧 脾腎互濟(jì)，脾之陽(yáng)氣須得腎陽(yáng)溫煦而健運(yùn)，腎中精氣又賴脾胃化生的水谷精微不斷補(bǔ)充。督脈與脾胃亦有聯(lián)系，督脈貫脊屬腎，與脾經(jīng)于口相連。因此，脾胃虛弱運(yùn)化無(wú)力，水谷精微化生匱乏，導(dǎo)致氣血虧虛。一方面，無(wú)以滋養(yǎng)先天而致腎虛骨弱督虧，腎陽(yáng)虛衰不能溫煦脾土，則脾胃愈發(fā)虛弱，最終導(dǎo)致脾腎失濟(jì)、正氣虧虛。另一方面，衛(wèi)氣生成不足，人體抗病御邪能力隨之下降，易受風(fēng)寒濕邪之氣侵襲。兩者相合，發(fā)為AS。

3.1.2 脾虛失健，濕濁內(nèi)生 《說(shuō)文解字》曰：“痹，濕病也。”《素問(wèn)·至真要大論篇》又曰：“諸痙項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕?！狈彩琼?xiàng)背強(qiáng)直、屈伸轉(zhuǎn)側(cè)不利、活動(dòng)受限的疾病多由“濕”阻滯經(jīng)絡(luò)、筋骨、骨節(jié)所致，提示“濕”是AS發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。“諸濕腫滿皆屬于脾”則進(jìn)一步表明“濕”與脾虛失健密不可分。若脾胃虛衰，則運(yùn)化水飲機(jī)能障礙，痰飲水濕內(nèi)生；濕濁反困遏脾氣，使脾氣不升、脾陽(yáng)不振，易與外濕相合。外濕與內(nèi)濕同氣相求，也易損傷脾陽(yáng)，進(jìn)一步影響脾胃運(yùn)化，導(dǎo)致水濕停聚，釀生濕濁為患。濕性黏滯、重著，濕濁浸淫筋脈、流注關(guān)節(jié)，最終肢體關(guān)節(jié)酸重疼痛、筋骨僵硬、身體難以轉(zhuǎn)側(cè)發(fā)為AS。脾虛失健，內(nèi)外濕相合，還可與風(fēng)、寒、熱邪合而為病，致AS病情復(fù)雜多變、病勢(shì)纏綿。

3.1.3 脾虛氣弱，痰瘀互結(jié) 清代林佩琴《類證治載痹證》曰：“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)?！蓖跚迦卧凇夺t(yī)林改錯(cuò)》更提出“瘀血致痹說(shuō)”。表明痰飲、瘀血作為重要的病理產(chǎn)物參與痹病的發(fā)病。脾虛氣弱，氣機(jī)不暢，可使血液運(yùn)行不暢，為氣滯血瘀；脾主統(tǒng)血，脾虛致氣血匱乏，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血行，血虛則無(wú)以充血而血脈不利，為氣虛血瘀；脾虛日久損及脾陽(yáng)，寒從內(nèi)生，寒凝血脈，凝聚成瘀，為寒凝血瘀。脾虛運(yùn)化無(wú)權(quán)，引起津液代謝失常，津液停聚為痰飲水濕，可留滯經(jīng)絡(luò)、肌膚、筋骨、臟腑等，進(jìn)而阻礙氣血運(yùn)行而致瘀。痰瘀互結(jié)，由經(jīng)入絡(luò)，由筋入骨，發(fā)而為痹。痹證日久，正氣愈虧，脾胃愈虛，痰瘀愈甚。

3.2 從脾胃論治是AS的重要治則 《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“脾為病，俞在脊。”意指脾病可表現(xiàn)在脊柱為病，調(diào)脾可達(dá)治脊之功［27］?，F(xiàn)代醫(yī)家在中醫(yī)臨床上愈發(fā)重視脾胃在AS治療中的作用。王莘智［28］認(rèn)為，健脾補(bǔ)虛或祛邪利濕在AS的治療中不可或缺，常以柴芩溫膽湯、四君子湯、小建中湯、黃芪建中湯等與治AS之主方合方，以達(dá)健脾祛濕之功。方妍妍等［29］研究顯示，以健脾益氣、化濕除痹立法的新風(fēng)膠囊可明顯改善AS患者的免疫炎癥指標(biāo)，降低AS再入院、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及手術(shù)治療發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。湯忠富等［30］研究發(fā)現(xiàn)，芪黃健脾滋腎顆粒能有效改善脾腎虧虛型AS患者臨床癥狀及體征，且使血清中紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-17水平顯著減低，降低疾病活動(dòng)度。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥從脾論治可有效改善AS關(guān)節(jié)癥狀、降低免疫炎癥程度［31］。此外，國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道顯示，AS患者可存在亞臨床腸道炎癥［32-33］。而腸道炎癥可能與AS的疾病活動(dòng)度相關(guān)。因此，從脾胃論治AS不僅可改善脊柱關(guān)節(jié)疼痛等主要癥狀，還可兼顧AS患者的腸道炎癥。

4 腸道菌群可能是從脾胃論治AS的治療靶點(diǎn)

作為益生菌的干酪乳桿菌可顯著降低膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，顯示較強(qiáng)的抗關(guān)節(jié)炎作用［34］。羅伊氏乳桿菌具有平衡腸道內(nèi)菌群、促進(jìn)腸道黏膜完整、減少細(xì)菌易位等多種有益功效，可通過(guò)重塑AS小鼠腸道菌群等減輕AS小鼠外周關(guān)節(jié)及脊柱破壞［35］?；謴?fù)腸道菌群平衡是吲哚-3-乙酸改善AS小鼠的途徑之一［36］。因此，以腸道菌群為治療靶點(diǎn)是AS新的治療策略，而從脾胃論治的中藥及復(fù)方，對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用日益受到關(guān)注。黃文武等［37］使用番瀉葉水煎液塑造大鼠脾虛模型，其糞便SCFAs含量、腸道菌群多樣性指數(shù)和相似性系數(shù)均顯著下降，但上述指標(biāo)在四君子湯干預(yù)后都有所升高，表明脾虛與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，且可被四君子湯調(diào)節(jié)。健脾益氣合劑對(duì)抗生素脫污染小鼠腸道菌群失調(diào)有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)腸黏膜損傷的恢復(fù)，抑制腸道細(xì)菌易位［38］。葛根芩連湯通過(guò)升高乳酸桿菌、擬桿菌等有益菌豐度，降低腸單胞球菌等有害菌豐度調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道菌群紊亂狀態(tài)，發(fā)揮對(duì)小鼠腸道屏障的保護(hù)作用［39］。苦寒燥濕類中藥可抑制大腸桿菌等致病菌，芳香化濕類中藥和淡滲利濕中藥則以促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)為主［40］。上述研究表明，改善腸道菌群可能是中醫(yī)藥從脾胃論治AS的現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制之一。

5 結(jié) 語(yǔ)

隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究證明腸道菌群失調(diào)與AS存在密切聯(lián)系。AS屬“痹證”范疇，從脾治痹是中醫(yī)重要的辨病論治思想。中醫(yī)脾胃與西醫(yī)腸道菌群的功能高度契合，因此，中醫(yī)從脾胃論治AS很可能是通過(guò)改善腸道菌群失調(diào)、調(diào)節(jié)腸道屏障功能而實(shí)現(xiàn)。探究中醫(yī)脾胃、腸道菌群、AS之間的聯(lián)系，既可以為AS的治療提供新的思路方法，又有助于發(fā)掘中醫(yī)藥的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，值得深入研究。

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收稿日期：2023-11-25；修回日期：2024-01-10