游淑瓊 姜福瓊 吳 倩

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚科,云南昆明,650000

皮膚作為人體的第一道防線,容易受到外界環(huán)境的傷害。皮膚損傷可能伴隨局部周圍神經(jīng)的損傷。皮膚和周圍神經(jīng)的損傷是臨床常見的問題,其治療和修復一直是醫(yī)學界關(guān)注的焦點。基質(zhì)細胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1, SDF-1)又稱趨化因子配體12(Chemokine ligand 12, CXCL12),通過與其受體CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor4, CXCR4)結(jié)合[1],參與多種生物學過程,包括細胞遷移、增殖和分化等,在胚胎發(fā)育、血管生成與修復、腫瘤發(fā)生發(fā)展、內(nèi)皮祖細胞及骨髓間充質(zhì)干細胞的歸巢和遷移以及免疫炎癥方面都具有重要作用[2]。在皮膚損傷修復中,SDF-1/CXCR4軸被發(fā)現(xiàn)在多個階段發(fā)揮重要作用。研究表明,SDF-1的表達在創(chuàng)傷后迅速上調(diào),吸引表達CXCR4受體的干細胞和炎癥細胞進入損傷區(qū)域,促進組織修復和再生[3]。此外,SDF-1還參與新生血管形成和纖維組織生成等過程,對于創(chuàng)傷后的血管重建和瘢痕形成具有重要影響。在周圍神經(jīng)損傷修復中,SDF-1/CXCR4軸同樣發(fā)揮重要作用。神經(jīng)損傷后,SDF-1的表達在損傷部位上調(diào),吸引表達CXCR4受體的神經(jīng)干細胞和神經(jīng)元前體細胞遷入損傷區(qū)域,促進神經(jīng)再生和功能恢復。研究還發(fā)現(xiàn),SDF-1通過調(diào)控細胞凋亡、炎癥反應和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達等機制[4,5],對于神經(jīng)損傷修復具有調(diào)節(jié)作用。然而,目前尚未有文獻系統(tǒng)報道SDF-1/CXCR4在皮膚損傷修復及周圍神經(jīng)損傷修復過程的影響。因此,本文旨在系統(tǒng)闡述SDF-1/CXCR4軸在皮膚創(chuàng)面愈合、瘢痕形成過程以及局部感覺神經(jīng)損傷修復方面的作用。

1 皮膚創(chuàng)面愈合及損傷處神經(jīng)修復過程

皮膚創(chuàng)面損傷后的修復過程可以分為四個階段:止血階段、炎癥反應階段、細胞增殖階段和新生組織重塑階段[6]。這個過程是動態(tài)的,不同階段的過程可能會有重疊和交叉。在修復過程中有多種炎性細胞、組織修復細胞、細胞因子和生長因子的參與。同時,創(chuàng)面的大小、深度和位置會影響修復過程的持續(xù)時間和結(jié)果。較大或較深的創(chuàng)面需要更長時間來完全修復,有時還需要外部材料來輔助修復。然而,目前醫(yī)學上所應用的皮膚損傷修復材料成本高且材料儲存條件嚴格,因此加速自體修復過程并開發(fā)新的皮膚創(chuàng)面修復方式具有重要意義。

當機體受到嚴重創(chuàng)傷時,往往伴隨著周圍神經(jīng)損傷,導致局部感覺和運動功能的破壞,及時修復損傷神經(jīng)并與相應的靶器官建立突觸連接也是改善預后的一個關(guān)鍵點。與中樞神經(jīng)損傷不同的是,外周神經(jīng)損傷是可以再生修復的[5]。在外周神經(jīng)損傷初期,斷端遠處的神經(jīng)無法接收來自胞體的營養(yǎng),而發(fā)生變性和解體,產(chǎn)生脫髓鞘反應,即華勒變性。在華勒變性過程中,斷端產(chǎn)生大量細胞碎片,阻塞軸突再生通路。同時,神經(jīng)斷端的施萬細胞通過脫髓鞘后發(fā)生重塑,形成修復型施萬細胞,這些修復型施萬細胞可以促使斷端髓鞘自噬,并促進局部趨化因子表達增加,從而招募巨噬細胞來清除斷端間的神經(jīng)碎片并抑制炎癥反應。局部巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞以及一系列相關(guān)細胞因子引導“神經(jīng)橋”的產(chǎn)生,為軸突再生提供適應性微環(huán)境[7-9]。

2 SDF-1在皮膚創(chuàng)面愈合中的作用

當皮膚遭受損傷時, SDF-1/CXCR4軸在皮膚損傷修復的四個階段中發(fā)揮不同的作用。當皮膚受損時,創(chuàng)面周圍的組織會缺氧,這時SDF-1表達上調(diào),吸引多種細胞,如干細胞、炎癥細胞和上皮細胞等[10]進入損傷區(qū)域。一方面,SDF-1會招募表達CXCR4的炎癥細胞到受損部位,清除外來物質(zhì)和局部壞死組織碎片。另一方面,在修復過程中,SDF-1的表達促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移,刺激內(nèi)皮細胞進一步釋放血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),導致新的血管形成,提供損傷區(qū)域所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),為組織重建提供基礎(chǔ)[11-13]。再者,SDF-1還可以促進表達CXCR4的干細胞歸巢至受損部位[2],促進再上皮化及細胞增殖。此外,有研究表明脂肪干細胞(adipose-derived stem cells,ADSCs)在修復全層皮膚缺損中發(fā)揮重要作用,已被證實其可以促進血管生成、成纖維細胞的遷移、分化及巨噬細胞的趨化性上調(diào),從而增強傷口愈合過程。而SDF-1作為一種強效趨化因子,可在傷口愈合過程中調(diào)節(jié)和控制ADSCs的遷移[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)SDF-1α可以將巨噬細胞表型從M1促炎表型極化為M2促修復表型狀態(tài)[15],這種表型的轉(zhuǎn)換導致腫瘤壞死因子α(tumer necrosis factor-α, TNF-α)和核因子κB(nuclear factor of kappaB, NF-κB)的減少,并促進轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、VEGF和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, BFGF)的產(chǎn)生,進一步促進血管生成,促進細胞增殖和遷移[16]。有效的定向遷移離不開細胞間的黏附,組織間的黏附是皮膚損傷修復的重要環(huán)節(jié)。SDF-1/CXCR4軸可以通過調(diào)節(jié)黏附分子的表達來影響細胞間的黏附。在SDF-1的刺激下,極遲抗原4(very late antugen-4, VLA-4)介導的對纖維連接蛋白的黏附會增加,從而增強組織修復的整體黏附[17]。

綜上所述,SDF-1/CXCR4在皮膚組織修復過程中具有重要的作用,通過招募炎癥細胞、促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移及調(diào)控干細胞的遷移、增殖和分化等機制,促進皮膚損傷的修復。這些研究結(jié)果為開發(fā)SDF-1/CXCR4相關(guān)的治療策略提供了有力的依據(jù),有望為皮膚損傷患者的康復提供更有效的治療手段。

3 SDF-1在皮膚損傷處神經(jīng)修復的作用

與皮膚不同,神經(jīng)肌肉連接處并沒有相應的屏障來保護它,因此更容易受到外部創(chuàng)傷、神經(jīng)毒素和自身抗體的攻擊[18]。如果這種病變持續(xù)惡化下去,就會影響到末梢神經(jīng)的功能,進而引起局部皮膚感覺和運動的異常。SDF-1在神經(jīng)修復方面也起著重要的作用。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同,外周神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)元再生的能力,因此它具備強大的修復功能。當局部組織受損后,施萬細胞會快速合成SDF-1α,進一步與神經(jīng)斷端表達的CXCR4結(jié)合,促進軸突再生,從而恢復急性神經(jīng)終端損傷后神經(jīng)肌肉連接的功能和結(jié)構(gòu)[18,19]。除了CXCR4,SDF-1的相關(guān)受體還包括CXCR7。SDF-1/CXCR4/CXCR7復合物不僅能促進神經(jīng)前體細胞(neural precursor cells, NPCs)的遷移、增殖和分化,還能促進軸突的延伸和分支,支持再髓鞘的形成[2,4]。研究表明,通過骨髓間質(zhì)干細胞移植可以改善糖尿病神經(jīng)病變,這是通過誘導周圍神經(jīng)的神經(jīng)營養(yǎng)作用、血管生成和髓鞘再生來實現(xiàn)的[20]。通過前文的內(nèi)容可以推測,SDF-1可以通過趨化骨髓間質(zhì)干細胞來改善神經(jīng)病變。另一方面,各種神經(jīng)損傷和糖尿病神經(jīng)病變引起的慢性疼痛,有學者認為SDF-1/CXCR4軸可能參與其中的疼痛過程[21-23]。其機制可能是SDF-1可以趨化炎細胞至損傷部位,促進神經(jīng)炎癥的發(fā)生和神經(jīng)-膠質(zhì)相互作用。研究發(fā)現(xiàn),使用CXCR4受體阻滯劑(AMD3100)可以改善相應的神經(jīng)疼痛[24],進一步證明了SDF-1/CXCR4軸在神經(jīng)疼痛中的作用。因此,可以將SDF-1/CXCR4軸作為減輕患者疼痛、修復神經(jīng)損傷的相應靶點。

4 SDF-1對皮膚創(chuàng)傷后瘢痕的作用

有文獻證實,SDF-1/CXCR4軸參與心臟、肝臟、腎臟及皮膚纖維化的過程[25]。當SDF-1/CXCR4軸在皮膚受傷后過度活化,會導致過度的纖維組織形成,從而形成疤痕[26]。這種過度纖維組織的形成會破壞原有的皮膚組織結(jié)構(gòu),導致皮膚附屬器的減少,使皮膚的出汗和散熱功能受到障礙,嚴重影響患者的日常生活質(zhì)量。目前,治療瘢痕疙瘩的方法主要有類固醇局部注射、手術(shù)切除和放療等,但這些方法存在易復發(fā)的問題。術(shù)后輔助放療目前雖是一種不錯的治療方案,但需對放射源和照射劑量嚴格選擇,否則會引發(fā)局部潰瘍或皮膚色沉等不良反應[27]。前面提到,SDF-1/CXCR4軸可以促進炎癥的產(chǎn)生,而嚴重的炎癥反應會進一步導致組織纖維化,從而形成瘢痕。另一方面,SDF-1在人體皮膚中樹突狀細胞、成纖維細胞及內(nèi)皮細胞中表達,當皮膚受到創(chuàng)傷時,真皮中成纖維細胞上CXCR4受體的表達增加,進而增加局部成纖維細胞的浸潤,從而促進疤痕的形成[26]。有研究表明,AMD3100可在皮膚損傷修復的炎癥反應階段適當減少招募表達CXCR4的炎細胞,減輕炎癥反應,從而減輕后續(xù)組織過度增生[17,28]。因此,干預SDF-1/CXCR4軸的作用可以減少組織纖維化的程度,可能為無疤痕修復提供重要的思路。

5 小結(jié)與展望

SDF-1/CXCR4軸在皮膚創(chuàng)傷修復、外周神經(jīng)的修復及瘢痕形成中發(fā)揮重要的作用,它可以作為一個治療的靶點,通過調(diào)節(jié)SDF-1/CXCR4軸的活性,可以促進創(chuàng)傷和神經(jīng)的修復,減少創(chuàng)傷后的疤痕形成,甚至達到無疤的效果;此外,SDF-1/CXCR4軸似乎也可以作為一個鎮(zhèn)痛的靶點,這意味著,通過調(diào)控SDF-1/CXCR4軸的活性,可能可以減輕患者的疼痛感,為疼痛治療提供新的途徑。

總之,SDF-1/CXCR4軸在皮膚創(chuàng)傷修復、外周神經(jīng)損傷修復以及疤痕形成中都發(fā)揮著不同的作用,為未來的研究者在治療皮膚創(chuàng)傷和神經(jīng)損傷方面提供新的希望。