吳雪蓉, 王金華

長(zhǎng)江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院 眼科,湖北 荊州 434020

白內(nèi)障是一種致盲性眼病,超聲乳化聯(lián)合人工晶體植入術(shù)已經(jīng)成為其主要手術(shù)方式[1]。隨著手術(shù)技術(shù)、手術(shù)設(shè)備及功能型人工晶體的使用,現(xiàn)代白內(nèi)障治療已進(jìn)入屈光性白內(nèi)障手術(shù)時(shí)代。而白內(nèi)障術(shù)后干眼會(huì)引起眼紅、異物感、視物模糊及視疲勞等癥狀,影響患者的視覺(jué)質(zhì)量及滿意度,尤其是2型糖尿病性白內(nèi)障患者,術(shù)后干眼的加重對(duì)視覺(jué)質(zhì)量的影響更甚于非糖尿病性白內(nèi)障患者[2],因此,白內(nèi)障術(shù)后干眼也日益受到大家的重視。本文對(duì)糖尿病性白內(nèi)障術(shù)后干眼的現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制,以及治療的進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述,以期提升糖尿病性白內(nèi)障患者超聲乳化手術(shù)后干眼防治的水平,提高患者視覺(jué)質(zhì)量和滿意度。

1 糖尿病性白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)病現(xiàn)狀

糖尿病是以慢性高血糖為特征的全球高發(fā)的代謝性疾病,國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道,全球糖尿病患病人數(shù)從 2000年的1.51億上升到2019年的4.63億,其中,420萬(wàn)人死于糖尿病[3]。有研究報(bào)道,糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病患者視力下降的重要原因之一,已成為糖尿病眼部并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第二大眼病,糖尿病患者與非糖尿病患者比較,白內(nèi)障發(fā)生更早、發(fā)展更快,發(fā)生率約為非糖尿病患者的2～4倍[4]。

白內(nèi)障手術(shù)后干眼發(fā)生率為9.2%～72.6%,大部分患者能夠在3～6個(gè)月內(nèi)緩解,但仍約有20%的患者恢復(fù)慢,少數(shù)術(shù)前患干眼或術(shù)后干眼嚴(yán)重者,若未及時(shí)治療,干眼可能會(huì)持續(xù)存在,甚至造成不可逆性損傷[5]。有研究報(bào)道,糖尿病患者中干眼癥的發(fā)病率約為52.8%,該發(fā)病率與患者年齡、病程、血糖控制情況以及是否存在糖尿病性視網(wǎng)膜病變有一定相關(guān)性[6]。

有研究報(bào)道,與老年性白內(nèi)障患者比較,糖尿病性白內(nèi)障術(shù)后具有淚液分泌量恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng),淚液脂質(zhì)層和黏蛋白層恢復(fù)慢的特點(diǎn),尤其在術(shù)后1個(gè)月,更易出現(xiàn)切口愈合不良[7]。因此,糖尿病性白內(nèi)障術(shù)后干眼已經(jīng)成為影響患者術(shù)后視覺(jué)質(zhì)量恢復(fù)水平的重要因素。

2 糖尿病性白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)病機(jī)制

2.1 眼表炎癥反應(yīng) 正常情況下,眼表通過(guò)角膜和結(jié)膜上皮分泌多種生物化學(xué)復(fù)合物以及眼表的常駐淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞來(lái)共同抑制炎癥、組織病原微生物的入侵,維持自身的免疫穩(wěn)態(tài)。當(dāng)環(huán)境、感染等因素造成眼表免疫穩(wěn)態(tài)破壞時(shí),可誘導(dǎo)眼表分泌炎癥因子激活NK細(xì)胞,進(jìn)一步激活特異性免疫炎癥反應(yīng)[8]。這些眼表炎癥因子還可以通過(guò)促進(jìn)APCs的活化和成熟,促使CD4+T細(xì)胞啟動(dòng)特異性免疫反應(yīng),誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡、杯狀細(xì)胞密度降低、黏蛋白改變以及鱗狀上皮化生,眼表穩(wěn)態(tài)破壞,使眼表持續(xù)處于慢性炎癥狀態(tài),形成惡性循環(huán),促進(jìn)干眼的發(fā)展[9]。

糖尿病患者的高血糖會(huì)通過(guò)糖基化(advanced glycation end,AGE)途徑、多元醇代謝途徑和蛋白激酶C(protein kinase,PKC)途徑引起氧化應(yīng)激反應(yīng)參與糖尿病相關(guān)干眼的發(fā)生。(1)AGE途徑:AGE是在非酶促條件下,蛋白、脂類及核酸通過(guò)異常代謝形成的終末不可逆聚合物。糖尿病患者的高血糖導(dǎo)致AGE在角膜組織中異常堆積,AGE通過(guò)產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生,導(dǎo)致角膜上皮損傷愈合延遲和神經(jīng)再生受損[10]。(2)多元醇代謝途徑:該途徑作為葡萄糖代謝的次要途徑,產(chǎn)生的山梨醇不易通過(guò)細(xì)胞膜,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高,細(xì)胞水腫,代謝功能受損[11];其次,多元醇代謝會(huì)消耗大量的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate,NADPH),NADPH的降低不僅會(huì)使組織抗氧化能力減弱,還會(huì)降低NO的合成,影響血管舒張功能,導(dǎo)致角膜組織缺血缺氧的發(fā)生;再次,多元醇途徑產(chǎn)生的果糖被磷酸化產(chǎn)生兩種糖基化劑,導(dǎo)致AGE的產(chǎn)生,進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生。(3)PKC途徑:PKC的激活會(huì)產(chǎn)生大量的ROS,導(dǎo)致谷胱甘肽被消耗和破壞,使其氧化,糖尿病患者的高血糖不僅會(huì)增加活性氧的濃度,還會(huì)激活PKC,且AGE途徑和多元醇途徑也會(huì)激活PKC途徑產(chǎn)生大量的ROS,加重氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)干眼的發(fā)生[12]。

除了高血糖會(huì)引發(fā)眼表炎癥反應(yīng)外,白內(nèi)障超聲乳化術(shù)中超聲能量的灼傷、灌注液的沖洗、手術(shù)操作等因素,也會(huì)促進(jìn)類炎性反應(yīng)的發(fā)展,造成淚膜穩(wěn)定性下降[13]。

2.2 淚液高滲透壓 淚液滲透壓是淚液動(dòng)力學(xué)的一個(gè)指標(biāo),代表了淚液產(chǎn)生、蒸發(fā)、排出和吸收的平衡值,其高低主要由淚膜水相的電解質(zhì)決定。因此,淚液中水液生成減少、蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)、涂布不均或因清除延緩而使淚液中鈉離子潴留等因素,均可導(dǎo)致淚液滲透壓升高[14]。

淚液滲透壓的升高作為干眼發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的核心機(jī)制,常與眼表炎癥反應(yīng)相互作用,并能加重其損害程度。當(dāng)淚液滲透壓升高時(shí),可促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化物、毒性產(chǎn)物、氧化損傷標(biāo)志物等顯著增加,抗氧化酶、超氧化物歧化酶-1等水平下調(diào),促進(jìn)氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷。淚液高滲可激活多種炎癥因子來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞死亡和凋亡,以及誘導(dǎo)角膜內(nèi)皮細(xì)胞角化;可誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因表達(dá)增加,導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性損傷,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死;可造成眼瞼壓力向眼表的機(jī)械傳導(dǎo)緩沖受損,角膜上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào),上皮內(nèi)的P物質(zhì)激活,引起疼痛和不適[15]。

淚液滲透壓在糖尿病患者中會(huì)升高,尤其在血糖控制不佳以及長(zhǎng)期患有糖尿病患者中更為突出。糖尿病患者淚腺微血管損傷、角膜神經(jīng)病變導(dǎo)致淚液分泌量減少,高血糖導(dǎo)致淚液中葡萄糖含量升高、蛋白質(zhì)異于常人。淚液總量的減少和淚液成分的異常最終導(dǎo)致淚液滲透壓升高。

2.3 淚膜穩(wěn)定性下降 淚膜是主要用于維持眼表微環(huán)境的一層動(dòng)態(tài)薄膜。淚膜的穩(wěn)態(tài)主要依賴于淚液動(dòng)力學(xué)和淚膜各層的質(zhì)量和數(shù)量。全身系統(tǒng)性疾病、感染、衰老等內(nèi)源性和眼表手術(shù)、外傷等外源性因素,均可通過(guò)破壞淚膜各層的數(shù)量和質(zhì)量,使淚膜穩(wěn)定性下降[16]。

糖尿病患者瞼板腺管壁增厚,腺泡萎縮,腺體密度降低,炎細(xì)胞浸潤(rùn),纖維組織增生,腺管開(kāi)口狹窄、閉塞、纖維化,導(dǎo)致瞼板腺脂質(zhì)的分泌下降;高血脂誘導(dǎo)淚腺腺泡細(xì)胞凋亡,淚液分泌量減少,水液層結(jié)構(gòu)被破壞;高血糖導(dǎo)致自主神經(jīng)病變、交感和副交感神經(jīng)支配障礙會(huì)損傷淚腺微血管和結(jié)膜杯狀細(xì)胞,使黏蛋白和淚液分泌量下調(diào)。最終使淚膜的穩(wěn)定性破壞,促使干眼發(fā)生[17]。

白內(nèi)障手術(shù)切口也會(huì)導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降。角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞被微絨毛覆蓋,微絨毛上有一層絲狀細(xì)胞被糖萼,糖萼通過(guò)弱化學(xué)作用將黏液與免疫球蛋白結(jié)合在一起,形成了具有保護(hù)眼表的淚液、黏液、免疫球蛋白復(fù)合體。角結(jié)膜表面微絨毛的收縮可擴(kuò)展淚膜保持其均勻的厚度,對(duì)正常視力的維持至關(guān)重要。白內(nèi)障角結(jié)膜切口損傷角結(jié)膜上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞,破壞微絨毛結(jié)構(gòu),使淚膜穩(wěn)定性下降[18]。

有研究發(fā)現(xiàn),白內(nèi)障術(shù)前沖洗結(jié)膜囊的聚維酮碘濃度>0.1%,術(shù)中使用眼表麻醉劑、大量液體沖洗眼,滴眼液中的防腐劑苯扎氯銨,手術(shù)顯微鏡的光損傷、術(shù)前干眼、術(shù)前瞼板腺功能障礙、術(shù)中角膜暴露時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等,均可使淚液分泌量減少、淚膜穩(wěn)定性下降[19]。

2.4 角膜神經(jīng)病變 角膜豐富的神經(jīng)纖維可以感受痛覺(jué)、熱覺(jué)、冷覺(jué)、機(jī)械刺激和化學(xué)刺激,來(lái)調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞、淚腺和瞼板腺的功能,使淚液的量維持正常,角膜趨于穩(wěn)態(tài)[20]。當(dāng)角膜上皮受到機(jī)械性或炎性損傷時(shí),角膜上皮神經(jīng)異常增生失去正常神經(jīng)功能,抑制淚液反射弧的反饋機(jī)制使淚液分泌減少,從而形成神經(jīng)信號(hào)阻斷的惡性循環(huán)。有研究發(fā)現(xiàn),干眼患者角膜上皮神經(jīng)的改變與干眼的嚴(yán)重程度密切相關(guān),干眼早期神經(jīng)密度輕度增加,但其神經(jīng)分支、彎曲度明顯增加;中度干眼患者的神經(jīng)纖維的密度略有下降,但分支數(shù)量仍較多,彎曲度下降;重度干眼患者的神經(jīng)密度顯著降低,呈節(jié)段狀或短棒狀,分支數(shù)量及彎曲度隨之降低[21]。

糖尿病高血糖不僅可以導(dǎo)致角膜神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)改變,還影響其功能發(fā)揮。角膜神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)改變:糖尿病患者角膜神經(jīng)纖維密度降低、長(zhǎng)度減少、迂曲度明顯增加,纖維分支點(diǎn)密度降低、分支減少,纖維中線粒體、糖原顆粒、囊泡復(fù)合體密度降低、角膜樹(shù)突狀細(xì)胞增殖,加重角膜炎癥反應(yīng)。角膜神經(jīng)功能改變:糖尿病患者角膜神經(jīng)纖維束迂曲程度較重,三叉神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)末梢受損,導(dǎo)致角膜敏感度下降,角膜知覺(jué)減退,角膜神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,受角膜神經(jīng)反射調(diào)控的反射性淚液分泌減少,造成瞬目頻率減少,淚液蒸發(fā)量增強(qiáng),干眼癥狀加重[20]。

白內(nèi)障透明角膜切口可直接使角膜神經(jīng)橫斷,降低角膜敏感性,造成角膜知覺(jué)減退,反射性淚液分泌減少,瞬目頻率降低,眼表暴露時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、瞼板腺脂質(zhì)排放減少,淚液蒸發(fā)過(guò)快過(guò)強(qiáng),干眼加重,且角膜神經(jīng)一旦損傷,其修復(fù)過(guò)程十分緩慢[22]。

3 2型糖尿病性白內(nèi)障術(shù)后干眼的治療方式

3.1 圍術(shù)期加強(qiáng)眼表的保護(hù) (1)選擇較小的手術(shù)切口,盡量避免選擇顳側(cè)或鼻側(cè)透明角膜切口;(2)術(shù)前充分做好手術(shù)準(zhǔn)備,減少術(shù)中不必要的等待,適當(dāng)降低手術(shù)顯微鏡的燈光強(qiáng)度或使用顯微鏡濾光片保護(hù)眼表,并在保證手術(shù)安全性的前提下盡量縮短手術(shù)時(shí)間。此外,術(shù)中應(yīng)注意輕柔操作,減輕對(duì)眼表組織的機(jī)械性損傷;(3)開(kāi)瞼器撐開(kāi)眼瞼后,使用灌注液輕柔沖洗眼表或使用專門的眼表保護(hù)劑,讓術(shù)中眼表保持濕潤(rùn);(4)表面麻醉滴眼液應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前10 min內(nèi)適時(shí)使用,且在保證藥物效果的前提下,減少各種滴眼液的使用頻率和時(shí)間[23]。

3.2 眼部非藥物治療 (1)增加周圍環(huán)境濕度,或使用濕房鏡,增加眼部周圍環(huán)境濕度,避免長(zhǎng)時(shí)間使用手機(jī)、電腦等電子產(chǎn)品等可有效減少淚液蒸發(fā)、提高淚膜穩(wěn)定性。(2)有瞼板腺功能障礙的患者,除了局部熱敷、按摩外,還可以采用強(qiáng)脈沖光療法,不僅可以通過(guò)光熱作用封閉瞼板腺擴(kuò)張的毛細(xì)血管,緩解腺體及周圍組織的炎癥反應(yīng),還可以通過(guò)熱輻射效應(yīng),疏通瞼板腺導(dǎo)管,恢復(fù)并改善患者瞬目時(shí)排泄瞼脂的能力[24]。(3)對(duì)于較頑固的術(shù)后干眼,可使用淚小點(diǎn)栓塞或封閉。有研究表明,使用淚小點(diǎn)栓塞術(shù)可以明顯改善干眼患者的臨床癥狀,增加其眼表淚液量,改善淚膜穩(wěn)定性,尤其適用于視頻終端頑固性干眼[25]。(4)LipiFlow干眼治療儀兼具有瞼板腺按摩、42.5℃恒溫加熱功能,一次治療可以改善干眼癥狀長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月以上。

3.3 眼部藥物治療 有研究報(bào)道,自體血清和小牛血去蛋白提取物眼部制劑含有各種生物活性成分,其作用為促進(jìn)眼表上皮修復(fù),改善眼表微環(huán)境,尤其小牛血去蛋白提取物眼用凝膠能增加患者淚膜脂質(zhì)層厚度,對(duì)菌落分解酯酶的產(chǎn)生進(jìn)行抑制,從而減少瞼板腺分解產(chǎn)物,增強(qiáng)患者淚腺功能,提高瞼板腺管通暢率,對(duì)于伴有眼表上皮損傷及角膜神經(jīng)痛等多因素中、重度干眼的患者治療效果顯著[26]。

此外,環(huán)孢素作為非甾體免疫調(diào)節(jié)抗炎藥,已被局部應(yīng)用于干眼癥患者的治療藥物中,是干燥性角結(jié)膜炎治療的一個(gè)重大進(jìn)展。0.05%的環(huán)孢素不僅可通過(guò)控制干眼患者眼部炎癥,增加眼表對(duì)感覺(jué)刺激的敏感性,使淚液反射性分泌增加,還可減輕干眼患者瞼板腺的炎癥,促進(jìn)瞼板腺功能的恢復(fù),改善淚膜脂質(zhì)的質(zhì)量,促進(jìn)淚膜更趨于穩(wěn)定,緩解患者眼部干澀、異物感等不適[27]。但目前廣泛應(yīng)用的環(huán)孢素滴眼液會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)眼部燒灼感、異物感,對(duì)眼組織的滲透性有限。因此,近年來(lái)隨著制劑技術(shù)的進(jìn)步,研究發(fā)現(xiàn)了膠束納米顆粒環(huán)孢素制劑,此制劑不僅增加了環(huán)孢素在角膜深層和其他眼表組織的滲透性,還減少眼表刺激,每天兩次局部滴用1滴0.05%的膠束納米顆粒環(huán)孢素滴眼液,不僅效果優(yōu)于普通環(huán)孢素滴眼液,而且局部不良反應(yīng)較少[28]。

4 總結(jié)與展望

干眼是糖尿病并發(fā)性白內(nèi)障術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,其主要發(fā)病機(jī)制包括眼表反應(yīng)、淚液高滲透壓、淚膜穩(wěn)定性下降和角膜上皮神經(jīng)病變等,但目前仍有很多發(fā)病機(jī)制的研究尚未得到證實(shí),尤其是角膜再生和恢復(fù)角膜神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面。此外,對(duì)于術(shù)后干眼的手術(shù)治療,如唾液腺移植、角膜神經(jīng)移植、干細(xì)胞刺激法等術(shù)式臨床應(yīng)用較少,缺乏對(duì)照研究,其有效性和安全性仍需要進(jìn)一步探究。加強(qiáng)對(duì)糖尿病并發(fā)性白內(nèi)障術(shù)后干眼的流行病學(xué)及機(jī)制研究,對(duì)有效防治干眼、提高手術(shù)安全性具有重要意義。