謝 洋,隋 新,李 鵬

(黑龍江省科學院高技術研究院,哈爾濱 150020)

大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是從大麻中提取的一種天然化合物,本身不具有精神活性,基本無毒副作用[1-2]。CBD具有抗癲癇、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護、抗焦慮、抗抑郁、抗氧化和抗炎等多種活性作用,故受到廣泛關注[3-5]。通常,口服是CBD給藥的首選途徑,但由于其多態(tài)性、水溶性差(0.1 μg/mL)及首過效應,CBD口服生物利用度有限(9%～13%)[6-7],因此開發(fā)合適的CBD制劑以提高其口服生物利用度和藥效勢在必行。近年來,已有研究者在此領域做了大量工作,本研究綜述了提高CBD水溶性及改善其生物利用度的納米遞送體系。

1 聚合物顆粒

聚合物顆粒具有良好的控釋特性、生物相容性、細胞毒性低、較高的生物利用度,作為藥物遞送載體具有巨大潛力。藥物分子可被包裹在聚合物基體內(nèi)或通過與聚合物發(fā)生共價偶聯(lián)來嵌入聚合物[8]。但由于聚合物顆粒的體積和重量較大,需要高濃度的藥物才能充分裝載,這增加了副作用的風險。聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和聚ε-己內(nèi)酯(PCL)已被用于植物大麻素的包封。

PLGA是一種可降解的功能高分子化合物,被廣泛用于設計納米藥物載體。Fraguas等[9]制備了負載CBD的PLGA納米顆粒,以提高其對卵巢癌細胞的抗癌作用。合成的CBD納米顆粒為球形,平均粒徑為240 nm,zeta電位為-16.6±1.2 mV,包封率大于95%,能夠在90d內(nèi)保持物理穩(wěn)定性。包裹在粒子中的CBD在96 h釋放100%。對卵巢癌細胞(SKOV-3)的細胞攝取研究結(jié)果顯示,負載CBD的PLGA納米顆粒比游離的CBD IC50值更低。PCL具有生物相容性、可生物降解及緩釋作用。Hernán等[10]制備了負載CBD的PCL顆粒,其顆粒大小適合進行腸外給藥,最佳載藥量為8%～17%,包封效率較高,在活性方面與游離CBD效果相當。

2 脂基顆粒

脂質(zhì)是兩親分子,包含親水性和疏水性區(qū)域,在水溶液中能夠自組裝形成聚集體或膠體納米粒子。近年來,以脂質(zhì)為基礎的膠體顆粒作為親脂性生物活性分子的遞送載體得到了廣泛研究[11-13]。脂質(zhì)基納米藥物傳遞系統(tǒng)(LNDS)利用生理pH值不帶明顯正電荷的脂質(zhì),改善了藥物代謝動力學,提高了半衰期,促進了藥物在肝臟、腫瘤等靶向組織的積累。此外,對外界環(huán)境變化的高度適應性使其在體內(nèi)能更好地保持穩(wěn)定性。由于LNDS具有較低的細胞毒性和免疫原性,可減少藥物對機體的免疫刺激,從而降低免疫反應。LNDS在制備過程中可采取大規(guī)模生產(chǎn)方式,生產(chǎn)效率高,成本相對較低。但LDNS也存在一些缺陷,如由于儲存過程中脂質(zhì)結(jié)晶而導致包埋藥物泄漏,由于制劑的高含水量可能會使包封效率降低。為了解決穩(wěn)定性問題,研究者正在探索新的制備方法和材料,以提高LNDS的穩(wěn)定性和使用壽命,如優(yōu)化制備工藝、選擇適宜的穩(wěn)定劑等方式。

2.1 脂質(zhì)納米膠囊(LNC)

LNC是由天然或合成脂質(zhì)材料制成的納米尺度的囊泡,屬于新型納米藥物遞送系統(tǒng)。通常以中鏈甘油三酯(MCT)為核構成藥物儲層封裝親脂性藥物,外面包裹一層剛性表面活性劑外殼以提高膠囊的穩(wěn)定性[14]。LNC不僅能夠控制藥物的釋放速度,提高生物利用度,還可通過對脂質(zhì)材料設計及表面修飾,使LNC具有靶向特定組織或病變能力,從而提高藥物療效并降低副作用。Aparicio-Blanco等[15]將CBD包埋在脂質(zhì)納米膠囊(LNCs)中,研究其對膠質(zhì)母細胞瘤細胞(U373MG)的抗癌活性,結(jié)果表明,與游離CBD相比,CBD納米膠囊IC50升高,且對U373MG細胞有抑制作用。

2.2 納米結(jié)構脂質(zhì)(NLC)

NLC是目前比較前沿的納米遞送系統(tǒng),用于保護包埋物免受環(huán)境因素(如氧、光、濕度和 pH)的影響,以提高其穩(wěn)定性。NLC可作為納米給藥系統(tǒng)起到運輸和保護藥物的作用,應用于醫(yī)藥領域?？煽刂瓢裎镔|(zhì)的釋放速度,應用于化妝品中。可作為口服運載體系,在人體胃腸道消化過程中對包埋物進行保護、控釋,提高生物利用率等[16-17]。NLC的生物毒性小且穩(wěn)定性高,能夠減少活性成分在貯存過程中的泄露。Matarazzo等[18]制備了經(jīng)鼻給藥的CBD-NLC,粒徑小于200 nm,具有良好的藥物包封率,可提高CBD的生物利用度,對化療引起的神經(jīng)性疼痛小鼠具有改善作用。秦堯等[19]通過高壓均質(zhì)法制備了CBD-NLC,載藥量9.8%,包封率95.5%,提高了CBD 的有效利用度,具有良好的穩(wěn)定性。將CBD-NLC應用于祛痘乳膏中,皮膚測試結(jié)果良好。

2.3 納米乳液(NE)

NE配方由油、水和表面活性劑組成,通過高強度超聲波或高壓均質(zhì)等工藝制備。由于體積小,NE在熱力學上是穩(wěn)定的,并已被用于輸送各種親脂化合物。研究表明,用維生素E醋酸酯、乙醇、吐溫 20及蒸餾水制備的CBD-NE可改善其在腸道內(nèi)的吸收,增加血液中的CBD濃度。Leibtag等[20]使用吐溫80/司盤80的混合物作為表面活性劑,采用高強度超聲波處理法制備半透明的CBD-NE,實現(xiàn)了擴大化生產(chǎn)。Bello等[21]將CBD嵌入到以腰果酚為基礎的囊狀納米系統(tǒng)中,利用腰果酚的抗氧化特性,使CBD能夠在20 ℃穩(wěn)定儲存30 d以上。Nakanoa等[22]開發(fā)了一種CBD負載納米乳配方,以改善其水溶性和口服吸收利用率。

2.4 自納米乳化給藥系統(tǒng)(SNEDDS)

SNEDDS主要由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成,可為固體或液體制劑。當SNEDDS處于胃腸道內(nèi)或適宜的環(huán)境下會自發(fā)乳化形成直徑小于200 nm的乳劑。SNEDDS作為一種改善高親脂性化合物的溶解度和藥代動力學特性的給藥系統(tǒng)受到了極大關注。Knaub等[23]比較了兩種配方技術制備的SEDDS-CBD發(fā)現(xiàn),VESlsorb配方是一種耐受且有效的給藥系統(tǒng)。

3 醇質(zhì)體

醇質(zhì)體體系由磷脂、高濃度乙醇和水組成,可以封裝親水性、親油性和高分子量物質(zhì),近年來已成為經(jīng)皮給藥載體的研究熱點。醇質(zhì)體具有高效滲透、載體可調(diào)整、生物相容性好、穩(wěn)定性好等優(yōu)點,但也存在制備成本高、可能引發(fā)炎癥及不易降解的缺點。Lodzki等[24]制備了CBD醇質(zhì)體凝膠,可用來預防卡拉膠誘導的動物模型的炎癥和水腫。

4 環(huán)糊精包覆

環(huán)糊精是一種天然的環(huán)狀低聚糖,具有疏水的中心空腔,可溶解親脂性藥物,被廣泛用于增強疏水藥物的穩(wěn)定性、水溶性及生物利用度,但在某些情況下仍可能顯示出一定的腎毒性。研究者已經(jīng)對CBD的環(huán)糊精包覆做了一些工作,用來改善其穩(wěn)定性和藥代動力學特性。Lv等[25]制備了3種環(huán)糊精包覆的CBD,研究了包合物的溶解度、結(jié)合能力及抗腫瘤活性。結(jié)果表明,與環(huán)糊精形成包合物后,CBD的水溶性和體外細胞毒性均得到改善。Chen等[26]通過不同鏈長的橋接環(huán)糊精(分別為-辛酸和硫代二丙酸)包封,進一步提高了CBD的水溶性(分別為42.38 mg/mL和28.34 mg/mL)。Li等[27]制備了兩種CBD環(huán)糊精復合物,顯著提高了CBD的水溶性,其清除 ABTS 自由基和 DPPH 自由基的能力也顯著提高。

5 其他遞送體系

除了上述類型,還有其他的CBD遞送載體。Atsmon等[28]制備了CBD明膠微珠顆粒,增加了CBD的胃腸吸收。Artelo 公司將 CBD 與川芎嗪形成新型共晶體,提高了CBD的藥學穩(wěn)定性和溶解性。Koch等[29]制備了3種CBD固體制劑,分別以環(huán)糊精、聚合物KVA64和介孔硅為載體。結(jié)果顯示,3種分散體制劑都能夠顯著提高CBD 的溶出速率,可穩(wěn)定保存2個月以上。S?pper等[30]以二氧化硅負載CBD,通過添加黏附聚合物延長CBD在口腔黏膜的停留時間,最大限度地減少唾液洗滌作用造成的藥物損失。

6 結(jié)束語

CBD具有多種藥用特性。為了提高CBD生物利用度,討論了不同類型的納米藥物遞送系統(tǒng)。每種技術都有其優(yōu)點及局限性,大多數(shù)方法都能有效包封CBD,提高其水溶性和生物利用度,其中具有爆發(fā)性釋放的是脂質(zhì)納米顆粒,而SEDDS是應用最廣泛的包封技術之一,可進行大規(guī)模生產(chǎn)。但CBD的納米制劑仍處于研究階段,現(xiàn)有的遞送系統(tǒng)仍未完全解決CBD的應用難題,因此開發(fā)有效的CBD納米遞送載體是重要的研究方向。

CBD納米遞送載體需要具有良好的生物相容性和安全性,以確保其能夠在有效傳遞藥物的基礎上不產(chǎn)生明顯的副作用。為了將CBD準確地遞送到病變部位發(fā)揮藥效,需要提高載體的靶向能力,保證CBD納米遞送載體的穩(wěn)定性,避免藥物過早釋放或被機體迅速清除。應研究開發(fā)高效的制備方法和大規(guī)模生產(chǎn)工藝,將CBD納米遞送載體應用于臨床治療,開發(fā)有效的CBD納米遞送載體需從多個方面進行深入研究,以推動CBD納米藥物的發(fā)展和應用。