程 敏 叢 璐 彭 莉 董偉偉 劉尊敬 馬 瑩 郭淮蓮,2△

（1 北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100044；2 北京大學(xué)教育部/國家衛(wèi)健委神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191）

偏頭痛是一種常見病，被列為世界十大致殘疾病之一。慢性偏頭痛(chronic migraine, CM)是偏頭痛的一種亞型，其臨床特點(diǎn)為每月至少有15 個(gè)頭痛日，至少持續(xù)3 個(gè)月，因頭痛頻繁發(fā)作嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。A 型肉毒毒素(onabotulinum toxin A,BoNT-A)注射是治療成人CM 的方法之一[1]，而對于兒童CM，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的預(yù)防性治療藥物僅有托吡酯，而托吡酯可能導(dǎo)致記憶力減退等不良反應(yīng)[2]。對于不能耐受口服藥物的兒童CM 病人，目前治療手段有限。雖然BoNT-A 在成人CM 治療中已獲指南推薦，但在兒童CM 治療中報(bào)道尚少[2～4]。本文報(bào)道1 例兒童CM 病人應(yīng)用BoNT-A 治療情況，為BoNT-A 用于兒童CM 治療提供了新的臨床病例?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1.一般資料

病例：男童，10 歲，小學(xué)學(xué)生，4 年前開始出現(xiàn)發(fā)作性頭痛，雙側(cè)顳部及前額為主，脹痛，程度劇烈，視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分5～9，每次持續(xù)數(shù)小時(shí)，嚴(yán)重時(shí)伴有惡心嘔吐，活動后頭痛加重，無視覺改變及畏光、畏聲，服用布洛芬大多在1 小時(shí)內(nèi)緩解。1 年前發(fā)作逐漸頻繁，從每月1～3 次增加為每日發(fā)作，每周需要服用2～3次布洛芬對癥治療，頭痛性質(zhì)及程度基本同前。個(gè)人史無特殊，無頭痛家族史。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性定位體征?；純涸蕉嗉裔t(yī)院多次就診，已完善頭顱MRI、頭顱MRA、頭顱MRV、腦電圖、右心聲學(xué)造影、鼻竇CT 及生化等檢查，頭顱MRI 顯示右側(cè)小腦半球旁蛛網(wǎng)膜下腔增寬，右心聲學(xué)造影可見發(fā)泡試驗(yàn)陽性（固有型，小量），其余均未見異常。廣泛性焦慮量表(generalized anxiety disorder scale-7,GAD-7)評分0 分，病人健康問卷抑郁量表(patient health questionnaire-9, PHQ-9)評分0 分。偏頭痛殘疾程度評估問卷(the migraine disability assessment questionnaire, MIDAS)評分IV 級，頭痛影響測定(headache impact text, HIT-6)評分78 分。

診療經(jīng)過：結(jié)合患兒臨床癥狀及輔助檢查，考慮無先兆偏頭痛、CM 診斷明確。近1 年每日發(fā)作，曾先后加用丙戊酸鈉（100 mg，每日2 次）、氟桂利嗪（5 mg，每日1 次）等預(yù)防性治療，頭痛發(fā)作較前減少，但因患兒出現(xiàn)情緒低落、食欲增加、體重增加及嗜睡等癥狀而停用，停藥后頭痛仍每日發(fā)作，多次因頭痛無法上學(xué)。家長因擔(dān)心托吡酯影響記憶力，未服用該藥物。結(jié)合患兒情況，并參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2～4]，經(jīng)知情同意后給予患兒BoNT-A（保妥適，100 單位/瓶）于雙側(cè)額部、頂部、顳部、枕部、頸部及斜方肌肌群34 個(gè)注射位點(diǎn)注藥治療，每個(gè)位點(diǎn)2.5 單位，共注入BoNT-A 85 單位。注射后患兒出現(xiàn)短暫的頸部疼痛，1 小時(shí)后緩解。BoNT-A治療前后患兒頭痛發(fā)作情況見表1。治療后患兒頭痛發(fā)作頻率、每次頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛嚴(yán)重程度、每周服用鎮(zhèn)痛藥次數(shù)等均較治療前有所下降，已能正常上學(xué)，隨訪5 周無不良反應(yīng)。

表1 A 型肉毒毒素治療前后患兒頭痛發(fā)作情況

2.討論

CM 是偏頭痛的一種亞型，臨床特點(diǎn)為每月至少有15 個(gè)頭痛日，至少持續(xù)3 個(gè)月，藥物過度使用頭痛不再排除在外。CM 給病人和社會帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)，兒童、青少年也是常見發(fā)病人群[5,6]。CM 多由發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)變而來，在普通人群中的患病率約為2%，其風(fēng)險(xiǎn)因素包括女性、伴發(fā)焦慮抑郁、偏頭痛發(fā)作頻繁、過度用藥及預(yù)防性治療不足等，更多合并抑郁及焦慮共病[6]。CM 的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全清楚，最近研究發(fā)現(xiàn)[6～8]，CM 病人某些腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了改變，可能與以下幾點(diǎn)機(jī)制有關(guān)：①疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)失調(diào)，包括皮質(zhì)過度興奮及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)功能紊亂；②三叉神經(jīng)系統(tǒng)敏化，包括周圍敏化及中樞敏化；③生化分析還證實(shí)了幾種與CM 有關(guān)的分子，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)水平的變化、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide, PACAP)受體上調(diào)等參與了偏頭痛慢性化的機(jī)制，這些分子可作為生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。目前針對成人CM，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的預(yù)防性治療有BoNT-A、托吡酯及神經(jīng)調(diào)控治療[9,10]。

CM 在12 歲以下學(xué)齡期兒童少見，在12～17歲青少年中發(fā)病率為0.8%，如果不排除藥物過度使用頭痛，發(fā)病率則高達(dá)1.8%[11]。兒童偏頭痛預(yù)防性藥物可降低偏頭痛的發(fā)生頻率和強(qiáng)度，從而降低偏頭痛從發(fā)作性轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘目赡埽淮送?，預(yù)防性藥物可提高偏頭痛發(fā)作時(shí)對癥藥物的療效，進(jìn)而減少藥物過度使用。兒童偏頭痛常見的一線預(yù)防性藥物包括抗抑郁藥、抗驚厥藥和抗高血壓藥[2]。Topcu等[12]對53 名CM 兒童進(jìn)行了不同預(yù)防性療法，發(fā)現(xiàn)托吡酯、氟桂利嗪和普萘洛爾能顯著降低兒童偏頭痛殘疾評分量表(PedMIDAS)評分。一項(xiàng)兒童和青少年偏頭痛預(yù)防研究[13]顯示托吡酯、阿米替林及普萘洛爾在減少頭痛頻率及致殘率方面無顯著差異，研究提示藥物治療可能帶來運(yùn)動能力下降、血壓下降及情緒改變等不良反應(yīng)。目前針對兒童CM，托吡酯是唯一獲得FDA 批準(zhǔn)用于預(yù)防12～17歲青少年偏頭痛發(fā)作的藥物[14]。托吡酯是一種抗驚厥藥物，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中證實(shí)對青少年CM 預(yù)防治療有效，并獲得FDA 批準(zhǔn)用于兒童CM的治療。臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)該藥可能會產(chǎn)生記憶力減退等不良反應(yīng)，對青少年患兒的學(xué)習(xí)和生活是一個(gè)很大的阻礙。對于成人CM 可選擇BoNT-A 及CGRP 拮抗劑等治療，但由于上述治療方法在兒童中使用數(shù)據(jù)較少，尚未獲得指南推薦。

近年來，已有一些研究提示BoNT-A 在兒科人群中的安全性和有效性[2,4,13,15,16]。其中一項(xiàng)研究納入32 名CM 接受BoNT-A 治療的13～17 歲青少年兒童，結(jié)果提示注射BoNT-A 后頭痛頻率和嚴(yán)重程度均有所下降，每月頭痛天數(shù)減少近7 天[2]。在一項(xiàng)回顧性病例研究中，Ahmed 等[17]評估了BoNT-A治療兒童CM 的耐受性和療效，該研究納入10 名11～17 歲的兒童，接受了100 單位BoNT-A 治療，發(fā)現(xiàn)2 名患兒頭痛發(fā)作頻率降低，4 名患兒頭痛程度下降，生活質(zhì)量全面改善。Kabbouche 等[18]回顧分析了45 名CM 患兒在BoNT-A 治療前后的變化，發(fā)現(xiàn)患兒每月頭痛頻率降低，PedMIDAS 評分有所改善。一項(xiàng)針對CM 患兒（13～17 歲）的小型病例系列研究顯示，BoNT-A 治療后10 例患兒中有7 例顯示有效，每月頭痛天數(shù)從19.2 天減少到10.1 天[19]。綜上所述，BoNT-A 治療兒童CM 很可能有效，有望成為兒童CM 的預(yù)防性治療手段之一，但仍需更多大型臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

對于BoNT-A 在兒童治療中的安全性也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道[4]BoNT-A 在青少年及學(xué)齡期兒童的推薦劑量多為74～100 單位，青少年中使用劑量可達(dá)155 單位。BoNT-A 的常見不良反應(yīng)是注射部位發(fā)紅或短暫疼痛，眼瞼下垂、感染及嚴(yán)重過敏反應(yīng)等發(fā)生極少[5,19]。還有報(bào)道注射BoNT-A 后出現(xiàn)短暫的頸部疼痛及呼吸道感染癥狀，但是與用藥不一定相關(guān)[20]。Karian 等[2]發(fā)現(xiàn)32 名青少年CM 患兒在BoNT-A 治療后出現(xiàn)了注射后頸部僵硬、流感樣癥狀、疲勞和疼痛加劇等不良事件 。兒童CM 應(yīng)用BoNT-A治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多為輕度及短暫的[4,14]。

肉毒毒素有強(qiáng)效的神經(jīng)阻滯作用，根據(jù)抗原不同分為8 種血清型，臨床常用的BoNT-A 毒力最強(qiáng)，其輕鏈結(jié)構(gòu)可阻斷突觸體相關(guān)蛋白，從而抑制乙酰膽堿的胞外分泌，靶向神經(jīng)肌肉接頭[21,22]，阻斷疼痛神經(jīng)傳遞，包括抑制偏頭痛相關(guān)神經(jīng)肽（CGRP 等）和谷氨酸的釋放[23]。肉毒毒素在CM 中通過多種機(jī)制起作用，存在可逆性和特異性的作用特點(diǎn)[20,21,23]。首先，BoNT-A 通過干擾囊泡釋放抑制神經(jīng)肽的釋放，還能破壞質(zhì)膜上痛覺受體的表達(dá)；顱周注射BoNT-A可防止炎癥細(xì)胞浸潤并抑制硬腦膜中 CGRP 水平的升高，疼痛相關(guān)受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)也有相應(yīng)的改變，同時(shí)注射BoNT-A 可以影響免疫細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的神經(jīng)免疫平衡；在動物模型中，發(fā)現(xiàn)BoNT-A 可減輕痛覺過敏，但不會改變疼痛閾值，特異地抑制慢性疼痛。

本病例臨床診斷明確，治療上存在一定難度?；純喊l(fā)病年齡非偏頭痛常見年齡，由發(fā)作性偏頭痛逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镃M。目前針對兒童偏頭痛的治療手段較少，尤其在偏頭痛慢性化后治療方法更加有限，BoNT-A 在成人CM 中已經(jīng)得到指南推薦，但在兒童CM 中應(yīng)用較少，暫不能在臨床中常規(guī)應(yīng)用。既往小規(guī)模的數(shù)據(jù)提示該治療有效。本病例提示肉毒毒素注射治療兒童CM 可明顯減輕頭痛癥狀，為兒童CM 應(yīng)用BoNT-A 注射治療提供了新的臨床病例。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。