一、研究背景

辣椒素是辣椒的辛辣成分，是瞬時(shí)受體電位香草酸亞型 1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)的激動(dòng)劑。高濃度辣椒素貼劑(179 mg; 8% wt/wt)已被批準(zhǔn)用于治療外周神經(jīng)病理性疼痛。據(jù)推測(cè)，局部應(yīng)用高劑量辣椒素會(huì)導(dǎo)致皮膚中神經(jīng)末梢的可逆性去功能化和退化。根據(jù)這一概念，認(rèn)為這一機(jī)制有利于持久緩解疼痛。既往已研究了退化和隨后再生的時(shí)間過(guò)程，然而傷害感受器的退化以及功能恢復(fù)和再生的時(shí)間過(guò)程個(gè)體差異大，且不一定與傷害感受器的退化和再生相匹配。最近的研究表明，在化療誘發(fā)的神經(jīng)病變和慢性非冷凍性凍傷病人中，單次應(yīng)用179 mg 辣椒素貼片可誘導(dǎo)軸突新生和皮膚傷害感受纖維再生，通過(guò)對(duì)治療前和治療后12 周的皮膚活檢中表皮內(nèi)神經(jīng)纖維計(jì)數(shù)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)這些纖維的恢復(fù)與自發(fā)疼痛和冷誘發(fā)疼痛的減輕顯著相關(guān)。因此，疼痛緩解與成功的神經(jīng)再生和恢復(fù)直接相關(guān)。此外，在化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變中，一系列神經(jīng)纖維、傷害性離子通道和/或受體及其神經(jīng)生長(zhǎng)因子均得到恢復(fù)。并非所有外周神經(jīng)病變病人都會(huì)經(jīng)歷慢性疼痛。與沒(méi)有經(jīng)歷疼痛的糖尿病性周圍神經(jīng)病變病人相比，對(duì)痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病變病人的皮膚活檢揭示了一種專門(mén)的傷害感受器亞型（皮膚肽能傳入）的密度增加；然而，用PGP 9.5染色的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維整個(gè)光譜顯示沒(méi)有差異。此外，肽能神經(jīng)纖維密度與疼痛強(qiáng)度相關(guān)。肽能傷害感受器（機(jī)械不敏感的C 單位；CMi-傷害感受器）是TRPV1 陽(yáng)性的，并參與由降鈣素釋放介導(dǎo)的神經(jīng)源性軸突反射血管舒張基因相關(guān)肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP)。

根據(jù)上述結(jié)果，有疼痛的神經(jīng)病變病人的反射閃光反應(yīng)明顯大于無(wú)疼痛的神經(jīng)病變病人。綜合這些數(shù)據(jù)，可以推測(cè)超興奮肽能傷害感受纖維是外周神經(jīng)病變疼痛產(chǎn)生的重要因素，并可能有助于區(qū)分痛性和非痛性神經(jīng)病變。這些TRPV1 陽(yáng)性肽能傳入纖維在高濃度辣椒素治療后（最早在施用后1 天）也經(jīng)歷了實(shí)質(zhì)性的功能性消融。但其血管活性功能的恢復(fù)和神經(jīng)病變中這種纖維類型的潛在新生軸突生長(zhǎng)以及與辣椒素誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用的關(guān)系尚不清楚。該研究使用功能性激光散斑對(duì)比分析(fLASCA) 來(lái)評(píng)估神經(jīng)病理性皮膚的軸突反射血管舒張。發(fā)現(xiàn)辣椒素治療4 周后，軸突反射血管舒張與治療前值相似，血管舒張程度與疼痛減輕相關(guān)。

二、研究方法

該研究已獲得當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn) (ID: A448/18)，獲得所有參與者的知情書(shū)面同意。并在DRKS注冊(cè)（德國(guó)Klinischer StudienDRKS00016611）。

1.研究設(shè)計(jì)

共納入了23 名患有外周神經(jīng)病理性疼痛的病人，他們計(jì)劃接受局部高劑量辣椒素作為其常規(guī)治療方案的一部分，所有病人均未用過(guò)辣椒素。從大學(xué)的疼痛治療機(jī)構(gòu)招募患有不同外周神經(jīng)病理性疼痛病因（如痛性多發(fā)性神經(jīng)病、外周神經(jīng)損傷或帶狀皰疹后神經(jīng)痛）病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：患有上述慢性疼痛綜合征的男性/女性病人（> 18 歲）。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重抑郁、慢性酒精中毒或藥物濫用，以及任何妨礙準(zhǔn)確理解測(cè)試的原因。21 名健康受試者作為基線評(píng)估的對(duì)照。

在基線時(shí)（在計(jì)劃接受辣椒素179 mg 貼片治療之前）要求病人評(píng)估：①NRS 評(píng)分(0～100；0無(wú)痛，100 可想象的最嚴(yán)重疼痛）；②完成疼痛檢測(cè)問(wèn)卷；③神經(jīng)病理性疼痛癥狀清單 (NPSI)；④疼痛災(zāi)難化量表；⑤疼痛敏感性問(wèn)卷；⑥美因茨疼痛分級(jí)系統(tǒng)；⑦醫(yī)院焦慮和抑郁量表；⑧生活質(zhì)量和功能殘疾問(wèn)卷 (SF-12)。

根據(jù)建議使用辣椒素貼片（足部30 分鐘，其他部位60 分鐘）。此外，在25 分鐘的最小應(yīng)用時(shí)間后，病人可以自由停止應(yīng)用。用藥時(shí)間不影響治療效果。

此外，用fLASCA 評(píng)估熱誘導(dǎo)的受影響皮膚的神經(jīng)源性/軸突反射血管擴(kuò)張。在相同的受影響皮膚區(qū)域進(jìn)行定量感覺(jué)測(cè)試 (quantitative sensory testing, QST)。記錄疾病的持續(xù)時(shí)間和辣椒素應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間。

局部施用辣椒素4 周后，重復(fù)進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，并由病人完成一組額外的問(wèn)卷調(diào)查（NRS 評(píng)分、painDETECT、NPSI、SF-12)。此外，在第2、10和12 周進(jìn)行3 次電話隨訪，使用辣椒素后評(píng)估過(guò)去24 小時(shí)內(nèi)的平均疼痛強(qiáng)度（NRS 評(píng)分）。

2.軸突反射血管舒張和肽能傷害感受器

fLASCA 通過(guò)使用PeriScan PIM 3 系統(tǒng)（激光多普勒灌注成像器）評(píng)估微循環(huán)中的繼發(fā)性變化（神經(jīng)源性血管舒張、軸突反射性血管舒張）來(lái)確定外周TRPV1 陽(yáng)性肽能血管活性傷害感受器的功能，技術(shù)設(shè)置與既往的研究相同。使用該設(shè)備，紅色激光束 (658 nm) 在鏡子的幫助下在測(cè)量區(qū)域內(nèi)移動(dòng)。最多可以有255× 255 個(gè)測(cè)量點(diǎn)。使用任意灌注單位來(lái)量化血液灌注。灌注通過(guò)彩色編碼的熱圖顯示。攝像機(jī)與測(cè)量區(qū)域的距離為20 cm。

評(píng)估血管活性神經(jīng)纖維功能的神經(jīng)生物學(xué)先決條件假定肽能血管活性神經(jīng)元的側(cè)支纖維通常在皮膚中分支幾厘米的距離。在其神經(jīng)末梢釋放CGRP以及肥大細(xì)胞釋放組胺，進(jìn)而激活局部神經(jīng)末梢，是軸突反射血管舒張的重要介質(zhì)，這可以通過(guò)fLASCA定量。血管活性纖維通過(guò)持續(xù)加熱 (42℃) 圓形熱探針(probe 415-339, Perimed, Stockholm, Sweden)激活，該探針附著在受影響的皮膚上。這一范圍內(nèi)的熱刺激被證明能夠激活熱敏肽能傷害感受器，即使在沒(méi)有熱痛的有意識(shí)感知情況下也是如此。

Thermoprobe 含有水，能夠?qū)κ軣崞つw進(jìn)行連續(xù)直接灌注測(cè)量。該技術(shù)能夠通過(guò)血管反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程將熱誘導(dǎo)的神經(jīng)源性血管舒張與熱誘導(dǎo)的非神經(jīng)源性血管舒張（內(nèi)皮介導(dǎo)的）分開(kāi)。在皮膚加熱過(guò)程中，首先誘發(fā)一個(gè)短暫的血管擴(kuò)張峰值，由肽能C 纖維介導(dǎo)，可被局部麻醉劑阻斷。主要的血管擴(kuò)張劑是CGRP。20～40 分鐘后誘發(fā)一個(gè)長(zhǎng)期的血管擴(kuò)張，這主要是非神經(jīng)源性的（內(nèi)皮介導(dǎo)的一氧化氮[NO]-釋放），獨(dú)立于局部麻醉劑，但可被一氧化氮合酶抑制劑L-NAME 減弱。通過(guò)這種技術(shù)，兩種機(jī)制測(cè)量是在限制于皮膚加熱區(qū)域的一個(gè)位置進(jìn)行，測(cè)量范圍40 分鐘內(nèi)，包括15 分鐘的適應(yīng)/基線測(cè)量，隨后是25 分鐘的長(zhǎng)時(shí)間皮膚加熱。為了減少皮膚灌注中的生物變化，所有的測(cè)量都在氣候適宜的安靜房間中以仰臥位進(jìn)行。要求病人在實(shí)驗(yàn)前至少4 小時(shí)停止吸煙和攝入咖啡因。為了減少基線fLASCA 測(cè)量中的個(gè)體異質(zhì)性，每次測(cè)量相對(duì)于測(cè)量開(kāi)始時(shí)的灌注增加（百分比）用于Cracowski 等建議的分析。

3.定量感官測(cè)試

此外，測(cè)量了外周和中樞傳入通路的神經(jīng)纖維功能。根據(jù)方案進(jìn)行定量感官測(cè)試。該方案評(píng)估了大小纖維的功能及其中樞通路，特別關(guān)注小纖維的功能，即熱感覺(jué)和疼痛感覺(jué)閾值。對(duì)于個(gè)體QST 測(cè)量的評(píng)估，將數(shù)據(jù)與健康對(duì)照的參考數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較，并計(jì)算z 分?jǐn)?shù)。z 值的計(jì)算表明了每個(gè)感覺(jué)參數(shù)的功能減退或功能亢進(jìn)，并允許對(duì)年齡、性別和位置相關(guān)的感覺(jué)功能改變進(jìn)行校正。對(duì)照的95%置信區(qū)間在21.96 和11.96 之間。高于“0”的z 值表示功能獲得，與對(duì)照組相比，病人對(duì)測(cè)試參數(shù)更敏感（較低的閾值），而低于“0”的z 值表示功能喪失，與對(duì)照組相比，病人對(duì)刺激的敏感性降低或喪失（較高的閾值）。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。由于非正態(tài)分布和相對(duì)較小的樣本量，使用了非參數(shù)檢驗(yàn)。為了計(jì)算組間差異，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。使用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)計(jì)算時(shí)間點(diǎn)之間的比較。相關(guān)分析采用Spearman 等級(jí)相關(guān)法。bonferoni-Holm 校正用于校正多重測(cè)試。所有計(jì)算均使用SPSS Statistics 27.0 (IBM, Chicago, IL) 進(jìn)行。P< 0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、研究結(jié)果

1.辣椒素治療的功效

在整個(gè)隊(duì)列中 (n= 23)，179 mg 辣椒素貼劑的局部治療在4 周后疼痛強(qiáng)度（最后24 小時(shí)的平均值）顯著降低，顯著改善生活質(zhì)量（4 周時(shí)SF-12）。

2.辣椒素治療后軸突反射血管舒張

之前的研究表明，高濃度辣椒素治療1 小時(shí)可導(dǎo)致軸突反射性血管舒張（最早在應(yīng)用后1 天）顯著減少。在治療前和第4 周進(jìn)行了fLASCA（熱誘導(dǎo)神經(jīng)原性軸突反射性血管舒張）。軸突反射血管舒張的變化計(jì)算為第4 周與治療前基線相比熱誘導(dǎo)血管舒張的相對(duì)變化。與基線相比，血管舒張?jiān)诘? 周幾乎相同（辣椒素前血管舒張：157%±109%，辣椒素后血管舒張：148%±113%）。健康皮膚（21 個(gè)未治療對(duì)照組的足部）的血管舒張稍大(187%±76%)。此外，在第4 周，已達(dá)到最大程度的疼痛減輕。

可以證明在4 周時(shí)軸突反射血管舒張的程度和疼痛減輕之間的強(qiáng)正相關(guān)。即血管舒張?jiān)礁?，疼痛減輕越大。評(píng)估最嚴(yán)重的疼痛強(qiáng)度顯示了類似的結(jié)果。這在NO 誘導(dǎo)的血管舒張?jiān)黾又袥](méi)有表現(xiàn)出來(lái)。根據(jù)辣椒素應(yīng)用4 周后熱誘導(dǎo)的神經(jīng)源性血管舒張，將病人分為與基線值相比具有較高值 (n=11)的病人和具有較低值 (n=12) 的病人。當(dāng)觀察主要由NO 誘導(dǎo)的第二灌注峰時(shí)，兩組均無(wú)顯著變化。

在第4 周疼痛檢測(cè)和NPSI 評(píng)分降低（NRS 評(píng)分、平均和最嚴(yán)重疼痛），這些差異在第10 周和第12 周時(shí)消失。

3.4 周后疼痛變化與軸突反射血管舒張的關(guān)系

基于4 周后疼痛強(qiáng)度相對(duì)于基線的變化，將病人分成2 組（疼痛減輕組和疼痛增加組）。這一細(xì)分顯示疼痛增加組中熱誘導(dǎo)的神經(jīng)源性血管舒張減少 (-34%)，而疼痛減輕組顯示血管舒張?jiān)黾?(+47%)。兩組間血管舒張的相對(duì)變化有顯著差異。當(dāng)比較疼痛減輕至少30%的病人和疼痛減輕30%的病人時(shí)，可以看出同樣的情況。

4.基線特征與4 周時(shí)軸突反射血管舒張的關(guān)系

機(jī)械痛閾 (mechanical pain threshold, MPT) 是評(píng)估A-δ 纖維功能和針刺痛覺(jué)過(guò)敏的QST 參數(shù)。當(dāng)比較QST參數(shù)時(shí)，MPT揭示了兩組之間最顯著的差異。平均基線MPT 顯示高血管舒張組功能喪失，低血管舒張組功能增強(qiáng)（z 值-1.2±1.9vs.1.1±1.7）。

基線MPT 可用于預(yù)測(cè)在第4 周可能屬于高血管舒張組的病人（截止MPT z 值> -0.21，敏感性0.82，特異性0.75，ROC 0.82）。截?cái)郙PT 值> 0.46預(yù)示著對(duì)局部辣椒素治療的反應(yīng)（平均疼痛減輕>NRS 評(píng)分20），敏感度為0.80，特異度為0.67 (ROC 0.71)。最壞的情況減輕疼痛> NRS 評(píng)分 20，最佳MPT 截止值> -0.90，敏感度為0.80，特異度為0.54(ROC 0.64)。

四、討論

眾所周知，高濃度辣椒素治療1 小時(shí)可導(dǎo)致表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度在用藥后1 天顯著降低。與神經(jīng)源性/軸突反射性血管舒張有關(guān)的皮膚肽能纖維功能性消融也在這一早期時(shí)間點(diǎn)得到證實(shí)。因此，假設(shè)肽能神經(jīng)纖維功能的早期喪失（熱誘導(dǎo)的神經(jīng)源性血管舒張）也發(fā)生在此病人隊(duì)列中，盡管沒(méi)有在使用辣椒素后第1 天進(jìn)行測(cè)量。

辣椒素治療4 周后，熱誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性損傷導(dǎo)致皮膚中非肽能傷害感受器減少，而表達(dá)CGRP 的肽能纖維未發(fā)生變化或在2 周后顯示出早期再生。有趣的是，與沒(méi)有疼痛的病人相比，患有痛性神經(jīng)病變的病人皮膚肽能纖維的密度和功能增加，表明存活的肽能纖維促進(jìn)了病人的疼痛。因?yàn)殡哪軅魅肜w維大量表達(dá)TRPV1，局部辣椒素對(duì)剩余和超興奮肽能纖維的選擇性作用可以很好地解釋其治療作用。與治療前相比，半數(shù)病人的血管舒張功能有所改善，表明血管活性C 纖維功能正常。血管舒張程度與疼痛減輕顯著相關(guān)。皮神經(jīng)損傷后，根據(jù)其神經(jīng)化學(xué)標(biāo)記物，神經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)先纖維變性。測(cè)試表明，這些纖維中的異位活動(dòng)在疼痛產(chǎn)生中比熱敏化更重要。

高濃度辣椒素治療導(dǎo)致整個(gè)表皮神經(jīng)纖維譜長(zhǎng)達(dá)12 周的持久消融，如泛軸突標(biāo)記物PGP 9.5 的皮膚活檢所示。然而，文獻(xiàn)中討論的對(duì)生長(zhǎng)激素感覺(jué)功能的長(zhǎng)期影響存在爭(zhēng)議，辣椒素誘導(dǎo)的纖維丟失與鎮(zhèn)痛沒(méi)有必然聯(lián)系。此外，最近的研究表明根據(jù)治療前和治療后12 周的皮膚活檢測(cè)量，在化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變和慢性非冷凍性凍傷病人中應(yīng)用辣椒素可能會(huì)啟動(dòng)軸突的新生生長(zhǎng)和再生。辣椒素誘導(dǎo)的傷害感受器再生與疼痛的顯著減輕有關(guān)。

這些觀察表明，局部應(yīng)用辣椒素的最初效果，即神經(jīng)纖維的去功能化和變性，并不是辣椒素治療的決定性作用機(jī)制。事實(shí)上，神經(jīng)纖維的破壞通常與神經(jīng)病變中的疼痛產(chǎn)生有關(guān)。神經(jīng)病理性疼痛的定義明確指出“軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損傷或疾病”是神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展的先決條件。為避免這種看似矛盾的情況，應(yīng)設(shè)想其他解釋。

該研究的結(jié)果與肽能傷害感受器的再生過(guò)程一致。首先，熱誘導(dǎo)的神經(jīng)源性血管舒張?jiān)谥委熀?周已經(jīng)與治療前的值相似，這是達(dá)到最大疼痛減輕的時(shí)間點(diǎn)。第二，與治療前相比，在第4 周具有較高軸突反射血管舒張的病人（表明肽能纖維功能改善）顯示出比在第4 周具有較低血管舒張值的病人更大的疼痛減輕。皮膚活檢分析表明，從第1 周開(kāi)始，局部高濃度辣椒素誘導(dǎo)整個(gè)皮膚傷害性纖維譜的持久減少（減少80%），在第12 周顯著恢復(fù)（減少20%），在第24 周幾乎完全恢復(fù)（減少7%）。該研究的結(jié)果表明，辣椒素的應(yīng)用同時(shí)觸發(fā)肽能TRPV1 陽(yáng)性傷害感受器亞群的再生機(jī)制，結(jié)果是這些纖維在4 周后已經(jīng)重新支配目標(biāo)區(qū)域。因此推測(cè)這些肽能纖維再生是疼痛減輕的關(guān)鍵機(jī)制，而不是它們的破壞。對(duì)觀察結(jié)果的另一種解釋是辣椒素誘導(dǎo)的肽能纖維變性程度在無(wú)反應(yīng)組中可能更大。因此，第4 周血管舒張的差異并不表明更好的再生。

然而，很難解釋這些纖維的（假設(shè)的）再生和恢復(fù)可能導(dǎo)致疼痛減輕。文獻(xiàn)中有證據(jù)表明，肽能CGRP 表達(dá)纖維的激活或增加反而會(huì)導(dǎo)致疼痛的增加。該假設(shè)的一個(gè)基本前提是肽能纖維的再生也會(huì)導(dǎo)致生理功能的恢復(fù)，即再生芽失去其異常致敏性。根據(jù)該假設(shè)，動(dòng)物研究表明，辣椒素的化學(xué)末端軸突切開(kāi)術(shù)會(huì)觸發(fā)再生信號(hào)過(guò)程，從而誘導(dǎo)更健康的神經(jīng)再生，盡管這并未明確顯示肽能纖維。在病人中，這一現(xiàn)象仍有待確定。

高血管舒張組在4周后顯示出明顯的疼痛減輕，但隨后逐漸減輕疼痛增加達(dá)12 周。各種神經(jīng)性疼痛障礙（如糖尿病痛性神經(jīng)病變），顯示出神經(jīng)病變的持續(xù)發(fā)展。因此，還假設(shè)再生的健康肽能神經(jīng)末梢可能再次受到疾病進(jìn)展的影響，并可能出現(xiàn)異常致敏，這導(dǎo)致在第12 周觀察到的疼痛再次出現(xiàn)。在非進(jìn)展性神經(jīng)病中，可以推測(cè)再生的健康纖維芽可能仍然受到部分神經(jīng)損傷內(nèi)受損神經(jīng)纖維周圍環(huán)境的影響。此外，化療所致周圍神經(jīng)病變也可以在停止化療后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)展（滑行現(xiàn)象）。

在這兩種情況下，重復(fù)應(yīng)用辣椒素將是必要的，以促進(jìn)健康纖維的再生，并誘導(dǎo)持續(xù)鎮(zhèn)痛。這一觀點(diǎn)的直接證據(jù)來(lái)自重復(fù)應(yīng)用辣椒素的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)揭示了糖尿病痛性神經(jīng)病變的感覺(jué)功能和疼痛的連續(xù)改善。

加熱皮膚會(huì)引起神經(jīng)源性（軸突反射）血管擴(kuò)張。血管舒張的程度用于間接檢查肽能C-纖維的功能。黑色纖維完好，紅色纖維超興奮?；€顯示治療前的情況。這種神經(jīng)病變引起了部分神經(jīng)損傷，導(dǎo)致一些神經(jīng)纖維（黑色小纖維）變性和其他肽能纖維（紅色末梢）過(guò)度興奮。熱量導(dǎo)致血管擴(kuò)張。高濃度的局部辣椒素?zé)g纖維并導(dǎo)致纖維在1 天內(nèi)回縮。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有在該研究中進(jìn)行檢查。熱誘導(dǎo)的血管舒張減少。辣椒素在第4 周觸發(fā)纖維的再生過(guò)程，軸突再生進(jìn)入皮膚。在一些病人中，再生不完全和/或發(fā)生受損再生（即生理異常纖維的生長(zhǎng)），仍然存在病理性的超興奮終末（對(duì)辣椒素?zé)o反應(yīng)），熱誘導(dǎo)的血管舒張仍然減少。在其他病人中，健康的末梢再生發(fā)生（對(duì)辣椒素有反應(yīng)）。與基線相比，熱誘導(dǎo)的血管舒張已經(jīng)恢復(fù)甚至改善。在該研究中沒(méi)有收集到纖維計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)。

因部分病人在首次應(yīng)用辣椒素后表現(xiàn)出軸突反射性血管舒張?jiān)黾樱糠謩t沒(méi)有，所以問(wèn)題是是否有可能在治療前就預(yù)測(cè)這些病人。與低血管舒張組相比，高血管舒張組的病人具有更高的基線MPT（MPT z 值）。有可能以高靈敏度和高特異性進(jìn)行預(yù)測(cè)。對(duì)疼痛反應(yīng)的預(yù)測(cè)不夠精確。在20 名患有外周神經(jīng)病性疼痛病人的小型臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。與無(wú)反應(yīng)者相比，有反應(yīng)者的冷痛閾值和MPT 的z 值明顯較高。在該研究中，未發(fā)現(xiàn)冷痛閾值之間的關(guān)聯(lián)。

該研究的局限性：樣本量小，診斷和應(yīng)用領(lǐng)域不同，大多數(shù)病人僅表現(xiàn)出輕度至中度疼痛，一定程度的疼痛強(qiáng)度不是入選標(biāo)準(zhǔn)，目前還不清楚該結(jié)果是否可以推廣到疼痛強(qiáng)度更高的病人。此外，該研究只考慮了fLASCA 值，沒(méi)有增加皮膚活檢或任何直接的CGRP 分析。

這些觀察結(jié)果對(duì)局部辣椒素治療的作用機(jī)制有重要的意義。該研究表明，在治療后第4 周具有最大軸突反射血管舒張的病人在第4 周也具有最高的疼痛減輕。因此，可以推測(cè)加速肽能纖維的再生和功能的恢復(fù)而不是破壞這些纖維可能是辣椒素誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的一個(gè)潛在機(jī)制。辣椒素對(duì)這些纖維的疾病緩解作用已經(jīng)在治療后4 周出現(xiàn)。辣椒素的重復(fù)應(yīng)用可能會(huì)提高再生性能肽能纖維，這可能解釋持續(xù)和持久的疼痛緩解。