在神經(jīng)病理性疼痛的不同階段，分別由軀體感覺(jué)皮質(zhì)和中央杏仁核(central amygdala, CeA)調(diào)控了迷走神經(jīng)背核向脾臟的神經(jīng)投射，從而差異性調(diào)控脾臟TH2 細(xì)胞比例。這一發(fā)現(xiàn)揭示了大腦調(diào)節(jié)疼痛狀態(tài)特異性免疫反應(yīng)的可能機(jī)制。首先，研究人員在雄性小鼠上制作了選擇性神經(jīng)損傷(spared nerve injury, SNI)的神經(jīng)病理性疼痛模型?；谠撃Ｐ?，他們檢測(cè)了疼痛不同階段脾臟不同免疫細(xì)胞的比例。通過(guò)流式細(xì)胞學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 天（急性痛階段）脾臟中表達(dá)IL-4 和IL-10 的TH2 細(xì)胞比例顯著增加，而在術(shù)后4 周（慢性疼痛階段）上述細(xì)胞的比例顯著降低，表明慢性疼痛不同痛階段可以引發(fā)不同的脾臟免疫細(xì)胞改變。為探究這一現(xiàn)象背后的機(jī)制，該研究首先觀察了支配脾臟的神經(jīng)通路。通過(guò)FluoroGold 逆行示蹤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)FluoroGold 逆行標(biāo)記神經(jīng)元和迷走神經(jīng)背核的乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)能神經(jīng)元有顯著共標(biāo)，由此說(shuō)明脾臟神經(jīng)的上游通路來(lái)源為迷走神經(jīng)背核。之后的c-Fos 免疫熒光染色、顯微鈣成像和電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示，急性痛階段迷走神經(jīng)背核ACh 能神經(jīng)元興奮性顯著增高，而在慢性疼痛階段其興奮性則顯著降低。通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)方法增強(qiáng)或抑制上述核團(tuán)ACh 能神經(jīng)元興奮性，可分別導(dǎo)致脾臟TH2 細(xì)胞比例的增加和減少。這些結(jié)果從結(jié)構(gòu)和功能上證實(shí)，迷走神經(jīng)背核ACh 能神經(jīng)元對(duì)脾臟免疫細(xì)胞有直接的調(diào)控作用。接下來(lái)，為尋找導(dǎo)致ACh 能神經(jīng)元興奮性變化的上游機(jī)制，他們通過(guò)逆行標(biāo)記病毒注射的方法，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)背核ACh 能神經(jīng)元主要接受初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)(primary somatosensory cortex hind limb region, S1HL)谷氨酸(glutamate, Glu)能神經(jīng)元和CeA γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元的支配。光遺傳學(xué)操控上述通路的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制GluS1HL會(huì)顯著降低急性痛階段脾臟TH2 細(xì)胞的比例，而抑制GABACeA則顯著增加慢性痛階段脾臟TH2 細(xì)胞的比例。該研究揭示了神經(jīng)病理性疼痛急性和慢性兩個(gè)階段的差異性神經(jīng)免疫調(diào)控通路，即“GluS1HL/GABACeA→迷走神經(jīng)背核ACh 能神經(jīng)元→脾臟”通路，提出了一種新的疼痛引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外周免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，同時(shí)為理解神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)和中樞神經(jīng)-外周器官的互作聯(lián)系提供了新思路。