王酥藝 許權(quán)威 施維群 倪 偉

1.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院(臨床醫(yī)學(xué)院、口腔醫(yī)學(xué)院)(浙江 杭州,310002) 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 3.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院

結(jié)直腸癌(CRC)是常見的消化道惡性腫瘤,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示在全球惡性腫瘤發(fā)病率中,CRC的發(fā)病率居男性第三位,女性第二位,死亡率也高居不下[1],CRC現(xiàn)已成為我國快速增長的惡性腫瘤之一。大多數(shù)CRC由癌前病變轉(zhuǎn)變而來,研究表明,幾乎所有CRC都起源于腺瘤性結(jié)直腸息肉(CRA)[2],而從CRA發(fā)展至CRC通常需要10年左右,故為CRC的二級(jí)預(yù)防提供了充足的時(shí)間,因此關(guān)注CRA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,有助于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)CRA,從而降低CRC的發(fā)病率和死亡率[3]。

近年來,越來越多的研究表明CRA與代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)有著諸多共同的高危因素[4]。2020年,國際專家組發(fā)布MAFLD新定義的國際專家共識(shí)聲明[5],提出新的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn):基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪性肝病,同時(shí)滿足以下3項(xiàng)條件之一:超重/肥胖、2型糖尿病(T2DM)、代謝功能障礙。代謝功能障礙的定義為至少存在以下情況中的兩項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素:腰圍增大、高血壓、血脂異常、糖尿病前期、胰島素抵抗(IR)、亞臨床全身性炎癥狀態(tài)(血液超敏C反應(yīng)蛋白升高)[6],中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)也發(fā)表立場聲明認(rèn)可該新定義。研究表明,MAFLD的各組分與CRA的發(fā)生也有著密切聯(lián)系,例如脂肪性肝病、肥胖、高血壓、糖尿病等[7],雖然相關(guān)的發(fā)病機(jī)制尚未完全被證實(shí),但二者之間的關(guān)系值得引起臨床各學(xué)科的重視與進(jìn)一步研究。

1 MAFLD與CRA的關(guān)系

MAFLD是基于非酒精性脂肪性肝病提出的新概念,它將代謝功能障礙列為肝病的重要病因,能夠更好地定義MAFLD患者群體,并有助于新治療的轉(zhuǎn)化途徑,同時(shí)也有越來越多證據(jù)表明MAFLD的肝外并發(fā)癥遠(yuǎn)超過其肝臟本身的疾病,大量研究結(jié)果均顯示MAFLD與CRA、CRC的發(fā)生存在密切關(guān)系。脂肪性肝病是由于各種原因?qū)е赂蝺?nèi)脂肪堆積過多的一種綜合征,并不是一種獨(dú)立疾病。徐林發(fā)等[8]的研究表明脂肪性肝病發(fā)病年齡段要早于代謝功能障礙的患者,因此推測脂肪性肝病有可能加重代謝紊亂,促進(jìn)代謝相關(guān)疾病的發(fā)生,從而促進(jìn)CRA的發(fā)生,同時(shí)重度脂肪性肝病患者發(fā)生CRA的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于輕、中度脂肪性肝病患者,這可能提示患CRA的風(fēng)險(xiǎn)與肝細(xì)胞脂肪變性的程度有關(guān),但這一猜想還需要大量數(shù)據(jù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。張鵬等[9]以CRA患者作為觀察組,非CRA患者作為對照組,比較兩組患者血脂水平,觀察組患者的TC、TG、LDL-C水平均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);比較兩組患者肝功能,觀察組患者ALT、AST、UA水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對CRA的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistics回歸分析,結(jié)果顯示脂肪肝是CRA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)國外有研究發(fā)現(xiàn)脂肪肝可以影響CRA發(fā)生的解剖位置[10],其中的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2 肥胖與CRA的關(guān)系

肥胖導(dǎo)致CRA發(fā)生發(fā)展可能與肥胖者的脂肪組織增多、分泌多種細(xì)胞因子有關(guān),反映肥胖的指標(biāo)包括體質(zhì)指數(shù)、體脂肪率、內(nèi)臟脂肪面積等[11]。目前一些研究得出結(jié)論,腰圍是比BMI更能預(yù)測CRC風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo),這表明中心性肥胖與CRC的發(fā)生關(guān)系更為密切[12]。Kang等[13]發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪面積是CRA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而最直觀反映內(nèi)臟肥胖的指標(biāo)為內(nèi)臟脂肪面積。崔蓮等[11]通過回顧性研究分析顯示,內(nèi)臟型肥胖者較內(nèi)臟脂肪面積正常者CRA檢出率升高(P<0.01),為內(nèi)臟脂肪面積正常者的3.2倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

脂肪組織同時(shí)也是一個(gè)動(dòng)態(tài)的內(nèi)分泌器官,它能產(chǎn)生多種脂肪因子,脂肪因子可能介導(dǎo)脂肪、免疫和上皮細(xì)胞之間的細(xì)胞對話,導(dǎo)致息肉形成,并最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[14]。隨著內(nèi)臟脂肪的增多,包括IL-6、瘦素和腫瘤壞死因子α(TNF-α)在內(nèi)的促炎脂肪因子的釋放也會(huì)增加,而如脂聯(lián)素等抗炎脂肪因子釋放會(huì)減少[15]。Comstock等[14]的一項(xiàng)研究檢測血清脂肪因子(包括脂聯(lián)素、瘦素、IL-6、TNF-α和IP-10),結(jié)果顯示均與CRA的發(fā)生具有一定的關(guān)系。

3 T2DM是CRA發(fā)生的危險(xiǎn)因素

T2DM作為臨床常見的慢性代謝性疾病,它除了可引起血管及神經(jīng)病變外,還與惡性腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系[16]。T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)病率顯著高于一般人群。T2DM患者中CRC患病率為1.3%～1.5%,高于人群平均水平[17]。T2DM增加CRC患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未十分明確,目前認(rèn)為可能是與長期IR、高胰島素和高血糖等相關(guān)[18]。

Suh等[19]通過建立對照組實(shí)驗(yàn),探討T2DM患者與非T2DM患者在CRA患病率方面的相關(guān)性研究中證實(shí),T2DM患者中CRA的比例高于非T2DM患者(62.8%vs53.6%),糖尿病患者的息肉比非T2DM患者的數(shù)量更多,侵襲性也更強(qiáng)。而徐春艷等[20]則是在CRA患者中,統(tǒng)計(jì)合并T2DM患者數(shù)量,納入無合并T2DM患者作為對照組,結(jié)果顯示合并T2DM的CRA患者,結(jié)腸和直腸同時(shí)檢出息肉的比例為55.2%,明顯高于對照組;多發(fā)息肉(≥2個(gè))的比例及病理結(jié)果提示為CRA的比例均明顯高于對照組。吳建波[21]的實(shí)驗(yàn)同樣是以患CRA合并T2DM的患者作為研究對象,結(jié)果顯示合并T2DM的患者不僅在息肉數(shù)量上多于對照組,同時(shí)息肉在左半結(jié)腸、息肉直徑<1 cm的患者比例較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且以CRA為主。以上結(jié)果提示T2DM對CRA的發(fā)生、發(fā)生部位以及數(shù)量等均有一定的影響,T2DM是CRA的危險(xiǎn)因素。

除此之外,Huang等[22]的研究結(jié)果顯示,息肉組與無息肉組的糖化血紅蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,或許糖化血紅蛋白也與CRA的發(fā)生發(fā)展具有一定關(guān)聯(lián),但糖化血紅蛋白僅反映近2～3個(gè)月的血糖水平,CRA的形成卻是一個(gè)長期的過程,這二者之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步探索。

4 代謝功能障礙與CRA的關(guān)系

現(xiàn)有研究證實(shí)代謝功能障礙和CRA之間具有一定的聯(lián)系,而MAFLD和代謝功能障礙的相關(guān)組分高度重合,如中心性肥胖、高血壓、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)增高的炎癥狀態(tài)、IR等[23]。通過多變量分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)CRA中同時(shí)存在3種及以上代謝功能障礙的成分時(shí),在統(tǒng)計(jì)學(xué)上CRA的發(fā)生與代謝功能障礙就存在顯著的相關(guān)性[24]。

4.1 高血壓與CRA的關(guān)系 高血壓可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng),作用于腸道則可使得腸道黏膜通透性增加以及菌群失調(diào)[25],其導(dǎo)致CRA發(fā)生或與腸道菌群有關(guān)。高血壓患者腸道內(nèi),產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌數(shù)量明顯減少,而產(chǎn)短鏈脂肪酸能有效地抑制炎癥反應(yīng),提高腸道黏膜的的免疫功能,當(dāng)其缺乏時(shí)會(huì)不同程度地影響腸道環(huán)境代謝和炎癥水平[26]。此外,腸道中的有益菌可通過抑制氨基酸降解、促進(jìn)腸道黏膜更新等來維持腸道上皮的完整性,而鏈球菌等致病菌則可介導(dǎo)炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)息肉的形成與發(fā)展[27]。馬曉雷等[28-30]通過收集行電子腸鏡檢查患者,將其分為CRA組與對照組,結(jié)果得出CRA患者患高血壓的概率均大于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.2 hsCRP與CRA的關(guān)系 hsCRP是一種急性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,它的水平與大腸桿菌密切相關(guān),現(xiàn)有的研究證明大腸桿菌和血漿炎性因子促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,其方式與腺瘤-癌序列完全相同[31],動(dòng)物模型也表明,持續(xù)的炎癥狀態(tài)可能易發(fā)生CRC。吳禮浩等[32]進(jìn)行結(jié)直腸內(nèi)鏡檢查的患者作為觀察對象,將其分為腺瘤組和對照組,均空腹采靜脈血查hsCRP,結(jié)果顯示腺瘤組hsCRP水平明顯增高(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chiu等[33]的研究中顯示,腺瘤組患者CRP水平明顯高于對照組,同時(shí)該項(xiàng)研究中也表明血漿CRP水平存在性別差異,男性與CRP水平升高有關(guān),而女性顯示無明顯的關(guān)系,且不受年齡差異的影響。

4.3 IR與CRA的關(guān)系 多項(xiàng)研究表明,IR通過上調(diào)胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、核因子-κB(NF-κB)等的表達(dá)進(jìn)而影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、激活環(huán)氧合酶-2,影響前列腺素(PG)的合成等途徑參與CRC的發(fā)生[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,IR小鼠的血清中結(jié)直腸上皮細(xì)胞VCAM-1的含量顯著升高,且CRA的發(fā)生率較無IR組小鼠也有升高[35]。成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)能夠調(diào)節(jié)膽汁酸、糖脂和維生素D的代謝,并對胰島素敏感和葡萄糖代謝產(chǎn)生影響,研究顯示,FGF19在CRA中表達(dá)升高[34]。胰島素樣生長因子-1(IFG-1)水平在IR患者中顯著升高[35],在CRA的無創(chuàng)診斷中具有一定意義。宗蕾等[36]選取已診斷為CRA的患者為實(shí)驗(yàn)對象,通過測定IR及其相關(guān)因子水平,結(jié)果顯示CRA組IR的百分比明顯高于對照組,IFG-1和TGF-α的水平也明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),同時(shí)NF-κB表達(dá)升高,進(jìn)而促進(jìn)了CRA的發(fā)生。秦邈等[37]的研究中也證實(shí)了這點(diǎn),同時(shí)還提出性別是單發(fā)息肉發(fā)生的獨(dú)立影響因素,這或許與雌激素作用于膽汁酸和胰島素調(diào)節(jié)系統(tǒng),繼而作為保護(hù)性因素降低CRC的發(fā)生率有關(guān)[38]。

4.4 血脂異常和CRA的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)血脂異常引起CRA發(fā)生發(fā)展可能的機(jī)制主要有高脂飲食、腸道菌群失調(diào)、炎癥介質(zhì)激活等。高脂飲食、飲酒等都可以導(dǎo)致血脂異常,高脂血癥可導(dǎo)致腸道微生物菌群失調(diào)、誘發(fā)炎癥反應(yīng)、降低腸道免疫,進(jìn)而促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞增生或異常增殖[39]。不同血脂成分在CRA的發(fā)生發(fā)展中的作用不同,研究顯示CRA患者的甘油三酯、LDL-C以及TC水平明顯升高[40]。

研究指出,高甘油三酯與CRA的發(fā)生密切相關(guān),而TC及LDL-C的增加與CRA的發(fā)生無顯著關(guān)系[41]。同時(shí)也有研究進(jìn)一步指出,血脂中甘油三酯水平的升高與CRA的發(fā)生成正比,而高密度脂蛋白與CRA的發(fā)生成反比[42]。武良琴等[43]的研究則是將結(jié)直腸息肉患者按照息肉的類型分為腺瘤性息肉組、增生性息肉組、炎性息肉組,同時(shí)納入對照組,檢測各組患者血脂水平,結(jié)果顯示息肉組患者的LDL-C、TC、載脂蛋白B(Apo B)等水平均明顯高于對照組,HDL-C水平則低于對照組;進(jìn)行兩組間對照,結(jié)果顯示腺瘤性息肉組患者LDL-C、TC、TG、Apo B水平均明顯高于增生性息肉及炎性息肉組。以上結(jié)果均提示血脂異常與CRA的發(fā)生相關(guān),改善血脂水平或能有效控制CRA的發(fā)生。

5 討論

結(jié)直腸息肉是消化系統(tǒng)的常見疾病之一,其中CRA是最易發(fā)展為CRC的一類息肉。CRA作為CRC的癌前病變,早篩查、早診斷和早治療對患者與社會(huì)都具有重要意義。而CRA患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,在早期不易發(fā)現(xiàn),結(jié)腸內(nèi)鏡檢查被認(rèn)為是CRC、CRA早期發(fā)現(xiàn)的最佳辦法,CRC的治療以手術(shù)切除為主的綜合治療為主,所以通過早期發(fā)現(xiàn)并在結(jié)腸內(nèi)鏡下切除癌前息肉可以在很大程度上降低CRC發(fā)病率[44]。

CRA的發(fā)病率與死亡率逐年攀升,并呈年輕化趨勢,這值得醫(yī)務(wù)人員的高度重視。MAFLD新定義與CRA的關(guān)系應(yīng)得到臨床各學(xué)科的關(guān)注,MAFLD將脂肪肝合并超重/肥胖、T2DM和代謝綜合征納入診斷標(biāo)準(zhǔn),使得其與CRA的發(fā)生在代謝相關(guān)因素的聯(lián)系更為緊密,脂肪性肝病合并代謝相關(guān)因素與CRA發(fā)生的關(guān)系更加清晰,臨床各?？茟?yīng)考慮盡可能地納入更多與CRA發(fā)生發(fā)展相關(guān)的指標(biāo),分析其演變成為CRC的危險(xiǎn)因素,從而識(shí)別CRA、CRC的高危人群,早期防治,降低CRA、CRC的發(fā)病率。建議患有包括脂肪性肝病、肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等各組分在內(nèi)的MAFLD患者應(yīng)及早進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)鏡篩查。

目前在MAFLD的實(shí)際診療過程中,醫(yī)護(hù)人員對其預(yù)后和自然轉(zhuǎn)歸的認(rèn)知不足造成診療不規(guī)范,導(dǎo)致患者主動(dòng)就醫(yī)率低,診治的依從性差[45]。雖然CRC為消化系統(tǒng)疾病,但著眼MAFLD,除了消化內(nèi)科、肛腸科以外,腫瘤科、肝病科、內(nèi)分泌科、代謝病中心、心血管內(nèi)科等多學(xué)科醫(yī)護(hù)人員均應(yīng)正確認(rèn)識(shí)MAFLD與CRA、CRC的關(guān)系,并及時(shí)向患者做好健康宣教,MAFLD患者應(yīng)早期進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)鏡檢查,排查CRA、CRC。