謝 露 劉光偉 郭會軍

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (河南 鄭州,450000) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽脾胃科 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院艾滋病研究中心 4.河南省病毒性疾病中醫(yī)藥防治重點實驗室

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)曾用名為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),是指由代謝功能紊亂包括超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等引起的肝細胞發(fā)生脂肪變性的肝臟疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),MAFLD具有顯著的性別差異,育齡期婦女MAFLD發(fā)病率及嚴重程度明顯低于男性,但絕經(jīng)后女性發(fā)病率明顯升高[2]。一項橫斷面研究結(jié)果顯示,45歲以下女性NAFLD患病率為5.3%,隨著年齡增長,45～55歲的患病率上升至18.8%,55歲以上的女性患病率高達為27.8%。女性絕經(jīng)后,由于卵巢功能衰退,雌激素水平降低,代謝功能也發(fā)生明顯的變化[3]。研究發(fā)現(xiàn),女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素缺乏會導(dǎo)致胰島素抵抗、內(nèi)臟脂肪含量增加以及炎癥反應(yīng)等代謝異常風(fēng)險的增加,從而加重肥胖、心血管疾病以及肝病的發(fā)生風(fēng)險[4]。

腎為先天之本,在人體生長壯老已過程中發(fā)揮著重要作用。《素問·上古天真論篇》中講到“七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”,腎為天癸之源,沖任之本,女性絕經(jīng)后,腎氣逐漸衰少,沖任虛損,引起體內(nèi)精微物質(zhì)衰竭,功能下降。中醫(yī)學(xué)理論認為“肝腎同源”,二者精血相生,陰液相互滋養(yǎng),《醫(yī)宗必讀》中提及“東方之木,無虛不可補,補腎即所以補肝?！备侮幐窝渥?疏泄功能正常,使得氣血津液暢達而不郁滯;腎又為水之下源,能夠蒸騰氣化以調(diào)節(jié)水液代謝,使痰濕不滯留于肝臟而引發(fā)MAFLD。因此,肝病可以通過調(diào)理腎臟達到補腎調(diào)肝的目的。本文基于腎虛引起的雌激素缺乏并結(jié)合“肝腎同源”理論,探討雌激素缺乏在絕經(jīng)后女性MAFLD中的理論機制,為中醫(yī)藥診治絕經(jīng)后女性MAFLD提供借鑒。

1 腎虛水停、脂濁積聚是關(guān)鍵病機

MAFLD中醫(yī)歸屬于“肝癖”“痰濁”“肥氣”等范疇,《靈樞·五癃津液別篇》中指出:“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲入于骨空,補益腦髓,而下流于陰股?！闭J為膏脂乃飲食物所化生,是濡養(yǎng)機體的主要成分,但膏脂的過度堆積,導(dǎo)致“陰勝則陽病”,傷及人體陽氣,陽氣被傷又反加重陰勝,從而導(dǎo)致水濕脂濁積聚不化,痰濕脂濁聚于肝臟,從而形成MAFLD。“腎者主蟄,封藏之本,精之處也。”腎中所藏之精包含先天之精與后天之精,而后天之精來源于水谷精微所化。水谷精微的過度沉積導(dǎo)致脂濁蓄積,提示腎與脂的形成密不可分。同時腎主水,為水之下源,主司水液代謝,腎中陽氣的蒸騰氣化作用是精微物質(zhì)及水液代謝的直接動力,《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》中講到“味歸形,形歸氣,氣歸精,精歸化……”,腎中陽氣充沛則氣化功能正常,水液、膏脂代謝有常,陽氣虛則氣化不及,生痰成飲,聚脂生濁,從而誘發(fā)MAFLD。女子七七之后,天癸竭,腎中精氣逐漸衰敗,導(dǎo)致腎氣、腎陰及腎陽的虛損,水停脂聚,從而導(dǎo)致MAFLD的發(fā)病。由此可見,腎臟及其功能的失常在MAFLD的發(fā)病中尤其關(guān)鍵。

2 “肝腎同源”是“從腎治肝”的理論基礎(chǔ)

2.1 中醫(yī)理論基礎(chǔ) “肝腎同源”又稱“乙癸同源”,最早由明代醫(yī)家李中梓在《醫(yī)宗必讀》中提出,其哲學(xué)思想起源于《易經(jīng)》,醫(yī)學(xué)理論起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！案文I同源”理論主要包含母子相生、精血同源、藏泄互用、陰陽互資以及經(jīng)絡(luò)相交等內(nèi)容。

根據(jù)五行相生關(guān)系,腎屬水,肝屬木,水能生木,故腎為母,肝為子。清代醫(yī)家張景岳在《質(zhì)疑錄》中寫道:“腎者,肝之母;肝者,腎之子。肝腎同病,乙癸同源也”。肝腎之間的母子相生關(guān)系是肝腎同源的理論基礎(chǔ)。病理上,腎虛會導(dǎo)致母病及子,導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生。肝主藏血,腎主藏精,精血之間可以相互轉(zhuǎn)化,故又有“精血同源”之說?！稄埵厢t(yī)通》中提到:“氣不耗,歸精于腎而為精,精不泄,歸精于肝而化清血”?！额惤?jīng)》中也記載了“腎水生肝血”的論述。腎精腎氣充沛,精足則血旺,肝血化生有源,肝體得以充養(yǎng)而不易患病。

肝主升主動,腎主蟄主藏,二者藏泄互用?！陡裰掠嗾摗吩?“主閉藏者,腎也;司疏泄者,肝也”。腎中精氣充沛,促進人體的生長發(fā)育及生殖功能,同時對其他臟腑生理功能具有重要的調(diào)節(jié)作用?！拔迮K之陰氣,非此不能滋”。肝體陰而用陽,腎藏精以滋養(yǎng)肝血、涵養(yǎng)肝木,肝體得養(yǎng),肝木得以調(diào)達,疏泄功能正常,邪氣便不能停聚于肝臟。此外,腎陽為一身陽氣之本,腎陽溫煦肝陽,使肝脈不寒,痰飲水濕便不能停聚從而引發(fā)疾病。肝腎在經(jīng)絡(luò)上亦相互交通聯(lián)系,“腎足少陰之脈……其直者,從腎上貫肝膈”。腎經(jīng)經(jīng)脈上交于肝脈,加強了肝腎兩經(jīng)之間的聯(lián)系,同時加強了肝腎兩臟之間在生理和病理上的聯(lián)系。綜上所述,從多個方面論述了肝腎之間同源互化的關(guān)系,為“從腎治肝”提供了理論參考。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ) 女子以腎為本,以肝為先天。絕經(jīng)后女性腎氣逐漸衰少,正氣不足是多種臟腑疾病發(fā)生的內(nèi)在原因。MAFLD病位雖然在肝,但結(jié)合絕經(jīng)后女性的生理特點,其治不僅在肝,還應(yīng)該從腎論治。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的下丘腦-垂體-肝軸、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、髓-肝轉(zhuǎn)化理論,深化了“肝腎同源”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的聯(lián)系,為“肝腎同源”理論提供了支持。李瀚旻教授團隊動物模型實驗發(fā)現(xiàn),肝臟再生功能在下丘腦受損時受到抑制,補腎中藥能夠通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)從而促進肝臟再生,為“肝腎同源”理論提供了有力的支持[5-7]。萬勇等[8]通過文獻及臨床觀察發(fā)現(xiàn),益腎培元的中藥能夠改善NAFLD患者的病情,主張從腎治肝,肝腎同調(diào)。吳耀南教授也提出NAFLD的病位在肝,與腎臟關(guān)系密切,認為部分女性NAFLD由于天癸竭,腎臟衰,更應(yīng)注重調(diào)補腎臟[9]。上述研究從臨床和基礎(chǔ)研究兩方面均為“從腎治肝”理論提供了支持。

3 雌激素缺乏是絕經(jīng)后女性MAFLD發(fā)病的重要機制

雌激素是女性體內(nèi)最重要的激素之一,參與脂質(zhì)代謝、控制能量穩(wěn)態(tài)。其中雌激素受體α(ERα)被認為是影響代謝功能的主要調(diào)節(jié)因子[10]。研究發(fā)現(xiàn),雌激素通過上調(diào)小型異二聚體伴侶(SHP)表達,抑制SREBP-1c表達并導(dǎo)致TG合成和積累的減少,從而對高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的肝臟脂肪變性以及胰島素抵抗產(chǎn)生改善作用[11];Hart-Unger等[12]的研究也證明了ERE依賴性ERα轉(zhuǎn)錄調(diào)控在預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)的雌性小鼠肝脂肪堆積方面具有重要作用。以上提示雌激素介導(dǎo)的ER信號傳導(dǎo)可能是絕經(jīng)女性MAFLD發(fā)生的保護機制,同時也表明雌激素在絕經(jīng)后女性MAFLD的發(fā)病中具有重要的臨床意義。雌激素通過影響胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝與分布以及調(diào)節(jié)腸道菌群等方面在絕經(jīng)后女性MAFLD的發(fā)生中發(fā)揮潛在的作用機制。

雌激素的缺乏導(dǎo)致胰島素抵抗(IR)增加。絕經(jīng)后女性體內(nèi)ER的表達下降,導(dǎo)致胰島素與其受體的結(jié)合與表達降低,進而導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)功能降低,胰島細胞與其結(jié)合能力下降,胰島素敏感性降低,導(dǎo)致IR的產(chǎn)生[13]。雌激素的缺乏同時會導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白水平的降低,循環(huán)游離雄激素水平的相對增高,高雄激素則導(dǎo)致肝臟對胰島素的降解能力下降,血液中游離脂肪酸濃度升高,誘導(dǎo)胰島細胞的過度釋放從而誘發(fā)IR[14]。此外,雌激素還能夠通過誘導(dǎo)肝臟糖異生、抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達,導(dǎo)致肝臟及骨骼肌糖代謝發(fā)生障礙,從而誘導(dǎo)IR[15]。糖代謝異常、全身IR,增加代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險,作為MAFLD發(fā)生的危險因素也增加了其發(fā)生風(fēng)險[16]。

雌激素缺乏影響脂質(zhì)的代謝。Ambikairajah等[17]通過對絕經(jīng)期女性的血脂譜分析發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后女性脂蛋白顯著高于絕經(jīng)前女性,主要表現(xiàn)為血清TC、TG、LDL-C升高、HDL-C降低。雌激素缺乏一方面促進脂肪合成增加,同時也抑制脂肪氧化分解。絕經(jīng)后女性雌激素缺乏導(dǎo)致脂肪代謝轉(zhuǎn)錄因子-過氧化酶增殖劑受體(PPAR)的表達降低,PPAR表達升高,脂質(zhì)氧化系統(tǒng)受到抑制,生成基因激活,致使脂質(zhì)合成增加,降解減少,誘導(dǎo)MAFLD的發(fā)生、發(fā)展[18]。此外,研究還發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性內(nèi)臟及皮下脂肪含量明顯增加,導(dǎo)致向心性肥胖的發(fā)生率升高,加重了2型糖尿病、心血管疾病等代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險[19],由此證明了雌激素缺乏能夠影響脂肪的分布。

雌激素對腸道菌群也具有一定的影響。“肝-腸軸”理論證實,腸道菌群在肝臟疾病的發(fā)生中具有重要的作用,Santos-Marcos等[20]研究發(fā)現(xiàn),腸道微生態(tài)系統(tǒng)存在絕經(jīng)前后的差異,雌激素在一定程度上能夠影響腸道菌群的結(jié)構(gòu),絕經(jīng)后女性腸道厚壁菌/擬桿菌的比率降低,腸道核心菌屬毛螺菌和羅氏菌菌屬豐度降低。通過對雌激素喂養(yǎng)的小鼠腸道菌群分析發(fā)現(xiàn),雌激素能夠改變高脂飲食小鼠的腸道微生物群[21],這可能與其影響食物的攝入量從而影響營養(yǎng)代謝有關(guān)。雌激素、腸道菌群、MAFLD之間存在相關(guān)性。

雌激素主要由下丘腦分泌,通過下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)揮作用。中醫(yī)學(xué)認為,腎通過腎-天癸-沖任-胞宮軸調(diào)節(jié)女性的生殖功能,而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的下丘腦-垂體-卵巢軸與其功能相似。在腎虛與卵巢衰退動物模型比較中發(fā)現(xiàn),腎虛與更年期卵巢衰退具有一致性。由此表明,腎臟具有調(diào)節(jié)雌激素的作用。通過補腎的方法,調(diào)節(jié)雌激素分泌,對于絕經(jīng)后女性MAFLD具有積極的改善作用。

4 補腎中藥在絕經(jīng)后女性MAFLD中的治療探析

雌激素缺乏的根本原因在于腎氣虛衰,天癸將竭,因此對于絕經(jīng)后女性雌激素缺乏導(dǎo)致的MAFLD,通過補腎藥物的治療,以助腎藏精納氣、化氣行水,從而發(fā)揮化濁降脂的功效。

4.1 中藥復(fù)方改善MAFLD 謝冰穎等[22]根據(jù)腎虛理論,提出運用補腎法調(diào)節(jié)激素分泌,通過觀察左歸丸、右歸丸對大鼠雌激素水平的影響,認為左歸丸、右歸丸均能夠提高大鼠雌激素水平,提高ERα與ERβ的表達量,從而改善代謝水平,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能。項逸欣等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)左歸降糖清肝方能通過下調(diào)FoxO1/MTP/APOB mRNA基因和蛋白的表達,改善糖代謝和IR,顯著血清中TG、TC、LDL水平,改善肝臟脂肪沉積病理狀態(tài),從而達到治療作用。呂寶偉等[24]根據(jù)陰精虧虛、濁邪內(nèi)生理論,發(fā)現(xiàn)補腎降濁飲能夠明顯降低JNK1、p-JNK的表達,減輕pIRS-1的磷酸化,增強酪氨酸磷酸化與胰島素受體的結(jié)合,改善胰島素抵抗進而MAFLD起到治療作用。高繼龍[25]研究發(fā)現(xiàn),與水飛薊賓相比,補腎化濁方能明顯改善非酒精性脂肪肝病患者綜合療效、證候積分及TG水平,其主要是通過保肝、調(diào)節(jié)血脂、改善瘦素抵抗、改善胰島素抵抗等方面發(fā)揮治療MAFLD的作用。孫晶晶等[26]也認為絕經(jīng)后脂肪肝的發(fā)病與雌激素關(guān)系密切,臨床運用滋陰清熱方滋腎陰、瀉相火,結(jié)果表明滋腎清熱方能夠明顯降低絕經(jīng)后女性BMI指數(shù)、超聲顯像以及血清TG、TC、ALT和AST水平,改善代謝功能,提示滋陰清熱方減輕絕經(jīng)后NAFLD的機制可能與改善代謝綜合征有關(guān)。以上研究均證明了補腎中藥復(fù)方在調(diào)節(jié)雌激素水平,改善MAFLD中具有積極的作用。

4.2 單味中藥改善MAFLD 單味藥排除了中藥復(fù)方中其他藥物的干擾作用,更加能夠證明中藥改善MAFLD的有效成分。研究發(fā)現(xiàn),許多補腎中藥如:菟絲子、淫羊藿、鹿茸、補骨脂、肉蓯蓉、沙苑子等具有類雌激素作用,對脂質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用[27]。菟絲子能夠補益肝腎、固精縮尿、安胎,研究發(fā)現(xiàn)菟絲子提取物菟絲子黃酮能夠提高機體內(nèi)源性雌激素的水平,增加肝臟內(nèi)膽固醇代謝酶的合成,同時通過調(diào)節(jié)下丘腦對雌激素的負反饋調(diào)節(jié)作用,降低促性腺激素的分泌,避免腎上腺皮質(zhì)功能的過度亢進,從而發(fā)揮降血脂的功能[28]。淫羊藿具有補腎壯陽的作用,其所含的淫羊藿苷能夠提高雌激素受體表達,從而維持體內(nèi)雌激素水平,防止絕經(jīng)后女性雌激素缺乏所導(dǎo)致的多種慢性疾病[29]。淫羊藿提取物能夠降低血清TG、TC及HDL-C水平,具有顯著的降血脂及抗氧化作用[30]。Hai等[31]證實淫羊藿苷對高脂飲食和來曲唑誘導(dǎo)的脂肪肝變有改善作用,大劑量的淫羊藿苷可以減少肝臟中的脂質(zhì)積聚,增加肝臟中的線粒體脂肪酸氧化,以對NAFLD起治療作用。鹿茸多肽作為鹿茸的主要活性成分被證實可以激活Nrf2/ho-1信號,降低NF-kB磷酸化,抑制炎癥及氧化應(yīng)激,修復(fù)NAFLD大鼠腸黏膜屏障功能,減輕肝組織脂肪變性[32]。

5 總結(jié)

雌激素缺乏在絕經(jīng)后女性MAFLD的發(fā)病中具有十分重要的作用,現(xiàn)行的指南中并未對這一特殊人群進行單獨的論述,也并未提及針對這類危險人群的干預(yù)及治療措施。中醫(yī)學(xué)從“天癸竭,腎臟衰”理論作為出發(fā)點,根據(jù)“肝腎同源”理論:肝腎兩臟,母子相生,精血互化,藏泄互用,陰陽互資,腎藏精化血以涵養(yǎng)肝臟助疏泄,溫陽化氣以行水瀉濁,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中雌激素缺乏所導(dǎo)致的胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂以及腸道菌群失調(diào),與腎虛均存在一定的關(guān)聯(lián),由此認為運用中藥從腎治肝,通過補腎提高絕經(jīng)后女性雌激素水平,從而發(fā)揮治療MAFLD的作用。但“從腎治肝”并不否定其他臟腑在MAFLD治療中的作用,而是強調(diào)針對絕經(jīng)后女性這一特殊人群,需要充分考慮腎虛這一特殊的病理因素,辨證選用補腎之法。在今后的研究中需要加強對這類人群的關(guān)注,同時對補腎中藥的作用機制及靶點進行更加深入的探索,為MAFLD的防治做出更多的貢獻。