張 佳 李青偉 肖明中 盧晨霞 黃晶晶 徐 曦 呂 藝 彭 苗 王景芝 歐陽卡妮 朱 繪 趙林華 李曉東△ 仝小林△

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 (湖北 武漢,430061) 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 4.湖北省中醫(yī)院肝病研究所、中醫(yī)肝腎研究及應(yīng)用湖北省重點實驗室 5.湖北省中醫(yī)藥研究院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的兩次重新定義都強調(diào)了代謝功能障礙在疾病發(fā)展過程中的潛在驅(qū)動作用[1,2],NAFLD不再被視為單純的肝臟局部疾病,而是影響多種肝外器官的全身代謝性疾病[3]。因此尋求脂肪性肝病的綜合化防治、一體化診療,是從臨床實際出發(fā)亟待解決的需求。

近20年中國NAFLD患病率與肥胖癥流行趨勢平行。據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020 年)》統(tǒng)計,中國成人超重/肥胖人數(shù)已超過50%,預(yù)計2030年將達(dá)到61%[4]。同時全國性研究提示中國成人NAFLD患病率已達(dá)44.39%,疾病負(fù)擔(dān)累積近半數(shù)人口[5]。本團(tuán)隊基于疾病共病現(xiàn)狀、共病機(jī)制、共治趨勢等方面出發(fā),結(jié)合仝小林院士的“態(tài)靶辨治”和“膏濁理論”思想,探討肥胖癥與脂肪性肝病的共同防治。

1 NAFLD與肥胖癥的共病現(xiàn)狀

1.1 NAFLD與肥胖癥的患病率趨于一致 研究顯示,在超重/肥胖人群中最常見的并發(fā)癥為NAFLD,分別為49.0%和81.8%[6]。Le等[7]報道,肥胖、超重/肥胖人群比非肥胖或BMI正常人群NAFLD發(fā)病風(fēng)險增加約3倍。肥胖人群NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患病率分別為75.3%和33.7%;超重和肥胖的NAFLD患者顯著肝纖維化發(fā)生率分別為20.3%、21.6%[8]。

1.2 肥胖癥增加NAFLD患者肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險 超重/肥胖(尤其是中心型肥胖)、2型糖尿病(T2DM)、胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征等被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病的主要危險因素[9],早期NASH與纖維化NASH患者的BMI、腰圍、空腹血糖等均偏高[10],肥胖、高血壓等代謝因素是NAFLD患者纖維化的危險因素[11,12]。另有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD相關(guān)肝硬化的臨床轉(zhuǎn)歸較其他原因肝硬化更差[13],經(jīng)肝組織病理活檢證實與合并肥胖、T2DM、高脂血癥等代謝因素引起的肝小葉炎癥和纖維化組織學(xué)評分密切相關(guān)[10]。

1.3 肥胖癥可增加NAFLD患者肝內(nèi)外腫瘤發(fā)生風(fēng)險薈萃分析與多隊列研究提示,肥胖、T2DM等代謝紊亂的存在增加了NAFLD進(jìn)展至肝癌的風(fēng)險[14,15]。同時肥胖和NAFLD是多種肝外腫瘤如結(jié)、直腸癌等發(fā)生的重要風(fēng)險因素[16,17],且NAFLD的肝內(nèi)存在肝細(xì)胞源性細(xì)胞外囊泡增強致癌信號和免疫抑制的微環(huán)境,可促進(jìn)結(jié)、直腸癌的肝轉(zhuǎn)移[18]。

2 NAFLD與肥胖癥的共病機(jī)制

NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,目前學(xué)界較為認(rèn)可的機(jī)制有“多重打擊”學(xué)說、脂質(zhì)代謝異常、IR、腸道微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào)、固有免疫調(diào)節(jié)失衡及遺傳易感等,與肥胖癥存在高度一致性。

2.1 脂質(zhì)代謝異常 脂質(zhì)代謝在人體正常生理活動中發(fā)揮了重要的產(chǎn)能與儲能作用[19]。當(dāng)攝入過多時,脂肪組織通過細(xì)胞增生與細(xì)胞肥大兩種方式儲存能量,后者常伴有脂肪組織的缺氧、壞死,影響脂肪細(xì)胞的功能,導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤、組織纖維化、代謝紊亂與異位脂肪沉積[20]。脂肪異位沉積不僅導(dǎo)致BMI增加,還會導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生,造成肝細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤,以及瘦素、脂聯(lián)素、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4等脂肪因子功能調(diào)節(jié)障礙,致使NAFLD出現(xiàn)炎癥、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[21]。

2.2 IR IR被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生的始動因素[22]。超重、肥胖尤其是內(nèi)臟性肥胖,可通過引起脂肪組織缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、瘦素與脂聯(lián)素分泌紊亂等[23]造成或加重IR[24]。另外,脂肪沉積于骨骼肌,通過神經(jīng)酰胺、二?；视偷犬a(chǎn)生脂毒性,致使骨骼肌產(chǎn)生IR[25-27]。肥胖患者常合并肌少癥,骨骼肌減少可導(dǎo)致肌肉對外周葡萄糖攝取減少而加重IR,而IR會導(dǎo)致骨骼肌進(jìn)一步萎縮[28,29]。

2.3 腸道微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào) 在肥胖癥和NAFLD人群中均可以觀察到腸道菌群失調(diào)[30,31],腸道菌群紊亂也會引起腸黏膜屏障破壞、脂多糖釋放增加等引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥,促進(jìn)全身慢性低度炎癥和糖脂代謝紊亂而加重肥胖,針對腸道微生物的干預(yù)可有效減輕肝臟脂肪變程度、減輕體重、改善IR[32,33]。

2.4 固有免疫調(diào)節(jié)失衡 研究顯示NAFLD發(fā)病與肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞活化與肝臟炎癥相關(guān),NASH的特征是大量免疫細(xì)胞群的浸潤[34],持續(xù)的炎癥是驅(qū)動單純脂肪變性到NASH轉(zhuǎn)變的重要因素[35]。另一方面,固有免疫信號的激活能使肝細(xì)胞內(nèi)的脂滴降解途徑受損,進(jìn)而加劇了肝細(xì)胞的脂滴堆積[36],激活體內(nèi)枯否細(xì)胞,可以促進(jìn)TNF-α 和IL-1β 生成[37]。同時,肝臟高水平游離脂肪酸作為Toll樣受體4復(fù)合物的配體能刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,進(jìn)而引起持續(xù)的炎癥[38]。肥胖狀態(tài)下的慢性炎癥、脂肪因子異常釋放、游離脂肪酸增加,在促進(jìn)NAFLD疾病進(jìn)展方面發(fā)揮了核心作用[39]。

2.5 遺傳易感 多項研究證實,遺傳因素在NAFLD發(fā)生發(fā)展中作用較強,遺傳力約50%[40]。研究認(rèn)為與NAFLD進(jìn)展密切的有PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13,多基因間可相互作用,影響NAFLD發(fā)展[41]。肥胖、乙醇和糖尿病等外界因素會加劇基因?qū)Ω闻K炎癥的影響,增加NAFLD不良結(jié)局的發(fā)生率[42]。

3 NAFLD與肥胖癥的共治趨勢

3.1 NAFLD治療注重減重獲益 目前尚無被批準(zhǔn)用于NAFLD的一線推薦治療藥物,NAFLD治療的首要目標(biāo)仍然是減輕體重和改善IR[43],預(yù)防和治療代謝綜合征、T2DM及相關(guān)并發(fā)癥。

NAFLD管理首要的是生活方式干預(yù)和體重控制。通過改變飲食習(xí)慣如限時飲食、常規(guī)熱量限制、間歇性禁食,或結(jié)合運動干預(yù)、數(shù)字療法等均能顯著降低NAFLD患者體重、體脂肪含量、肝內(nèi)脂肪含量和改善代謝紊亂[44-46]。

減重降糖藥物在治療NAFLD上也取得重要研究進(jìn)展。胃腸道脂酶抑制劑——奧利司他、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物——司美格魯肽、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIP)和GLP-1受體雙重激動劑替西帕肽等也逐漸被應(yīng)用于脂肪性肝病的臨床研究,在研究人群中實現(xiàn)顯著降低體重、減輕肝脂肪變性程度[47-49]、緩解脂肪性肝炎、改善肝纖維化[50]及心臟獲益方面均獲得較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另有甲狀腺受體激動劑(如Resmetirom[51])、法尼醇X受體激動劑(如奧貝膽酸[52])、過氧化物酶體增殖激活受體激動劑(如Pemafibrate[53])等藥物應(yīng)用于NASH的Ⅱ-Ⅲ臨床研究,可不同程度地改善肝細(xì)胞脂肪變、降低脂肪含量、減輕炎癥水平、改善肝臟硬度等。

減重代謝手術(shù)不僅可獲得穩(wěn)定持續(xù)的體重下降,也可降低肝硬化和代謝綜合征相關(guān)風(fēng)險事件的發(fā)生率[54]。Verrastro等[55]開展了全球首個以肝組織學(xué)改變?yōu)橹饕Y(jié)局指標(biāo)的代謝手術(shù)干預(yù)NASH多中心、隨機(jī)對照臨床試驗,結(jié)果Roux-en-Y胃旁路術(shù)組和袖狀胃切除術(shù)組達(dá)到NASH肝組織學(xué)消退無纖維化進(jìn)展的比例分別為56%、57%,顯著高于生活方式干預(yù)組(16%,P<0.001),手術(shù)組患者肝功能水平和體重均顯著降低。

3.2 NAFLD防治策略強調(diào)體重管理 近年來,國際多學(xué)科專家小組發(fā)布《NAFLD全球公共衛(wèi)生共識聲明》《推動公共衛(wèi)生部門應(yīng)對脂肪性肝病的全球研究重點議程》等,從NAFLD流行病學(xué)、疾病認(rèn)識、護(hù)理和治療到公共衛(wèi)生政策的共識聲明和建議[56,57],均強調(diào)對肥胖及相關(guān)合并癥患者進(jìn)行評估與管理[58],推薦患者實現(xiàn)并維持體重下降10%,并認(rèn)為這與肝功能復(fù)常和肝組織學(xué)改善密切相關(guān)。

4 肥胖癥與脂肪性肝病共病中西醫(yī)協(xié)同診療模式

基于上述研究現(xiàn)狀,結(jié)合臨床經(jīng)驗總結(jié),本團(tuán)隊提出肥胖癥與脂肪性肝病共病中西醫(yī)協(xié)同診療模式的診療思考與實踐方案。

4.1 中西醫(yī)協(xié)同診療模式的指導(dǎo)思想 仝小林院士創(chuàng)新性提出“態(tài)靶辨治”思想[59],強調(diào)在保留傳統(tǒng)中醫(yī)宏觀調(diào)態(tài)優(yōu)勢與中藥性味功效理論的基礎(chǔ)上,充分吸納現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果,實現(xiàn)現(xiàn)代疾病與本草效用的中醫(yī)認(rèn)知革新,真正實現(xiàn)中、西醫(yī)學(xué)的有機(jī)結(jié)合。首先借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病的認(rèn)識,從中醫(yī)視角重新審視疾病全過程,厘清疾病發(fā)展各個階段的核心病機(jī),實現(xiàn)對疾病的全程診治[59]。同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理化指標(biāo),提倡現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究成果回歸于臨床,以“態(tài)靶結(jié)合”為路徑,選擇態(tài)靶同調(diào)功效藥物,從而提高中醫(yī)診治現(xiàn)代主流疾病的服務(wù)能力,提高中醫(yī)臨床辨治的靶向性和精準(zhǔn)性。

仝小林院士及其團(tuán)隊運用“態(tài)靶辨治”理論體系,構(gòu)建了糖尿病、代謝綜合征等中醫(yī)認(rèn)識及整體治療體系[60]。仝小林認(rèn)為肥胖癥是體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常導(dǎo)致體重增加的慢性代謝性疾病,如根基深厚的大樹,其樹杈為肥胖衍生而出的眾多相關(guān)并發(fā)癥。而病理性“膏濁”是肥胖產(chǎn)生的根源,在飲食攝入過多或相對偏盛時,水谷精微不能被輸布運化,病理性膏濁隨之而生。膏為多余的脂肪,濁可表現(xiàn)為糖濁、脂濁、尿酸濁等,是引起脂肪性肝病及代謝綜合征的病理產(chǎn)物[61,62]。

4.2 中西醫(yī)協(xié)同診療模式的基礎(chǔ) 團(tuán)隊前期基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》指導(dǎo),結(jié)合“態(tài)靶辨治”實踐經(jīng)驗,對肥胖癥患者進(jìn)行初步的人群分類[63],分為膏人、脂人、肉人、脂膏人、小膏人5個亞型,各亞型之間的血糖、血脂、尿酸、肝功能及腎功能等生化指標(biāo)具有差異。另一方面,團(tuán)隊前期一項涉及12 626例NAFLD患者的回顧性電子病歷研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者存在慢性肝病、失代償期并發(fā)癥、消化系統(tǒng)疾病、T2DM及其并發(fā)癥與風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病5類共病亞型[64]。研究證實肥胖癥與脂肪性肝病的疾病臨床表型具有高度異質(zhì)性,合并多種代謝紊亂,亟需多靶點綜合防治。

仝小林院士基于“態(tài)靶辨治”理論體系,開展中醫(yī)經(jīng)典名方(茵陳蒿湯、葛根芩連湯、大黃黃連瀉心湯、大柴胡湯)干預(yù)肥胖、代謝綜合征、T2DM、NAFLD的大型多中心隨機(jī)對照研究及療效機(jī)制探索,證實中藥復(fù)方具有減輕體重[65]、調(diào)節(jié)胰島素分泌[66]、降血糖[67-69]、調(diào)血脂[66]、降低血壓[70]、調(diào)節(jié)腸道菌群[71]、改善激素[72]等作用,體現(xiàn)中醫(yī)藥多靶點、多途徑、多組分綜合協(xié)同干預(yù)代謝紊亂性疾病的優(yōu)勢。

團(tuán)隊前期在態(tài)靶辨治理論思想指導(dǎo)下,在臨床實踐中提出基于態(tài)靶辨治理論體系的脂肪性肝病的現(xiàn)代中醫(yī)診療體系[73,74]。NAFLD的發(fā)病以“中滿內(nèi)熱”“土壅木郁,肝脾失和”為核心病機(jī),隨著NAFLD病程發(fā)展,其核心態(tài)勢可總結(jié)為“郁壅-濕熱-瘀虛”。基于整體思維,運用中藥復(fù)方內(nèi)服和中醫(yī)外治方法,可以調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境、改善疾病相關(guān)癥狀(癥靶)。結(jié)合現(xiàn)代中藥藥理研究成果,從保肝降酶、降低黃疸、減輕肝臟脂肪含量、調(diào)整代謝、改善腸道穩(wěn)態(tài)微環(huán)境等角度改善指標(biāo)異常(標(biāo)靶)[75-77],提高中醫(yī)臨床辨治的精準(zhǔn)性和靶向性[78]。

NAFLD、肥胖癥等代謝性疾病健康管理核心為減輕體重。2019年,團(tuán)隊參與制定了《中醫(yī)禁食療法專家共識(征求意見稿)》[79],將該療法推廣應(yīng)用于MAFLD、肥胖、糖尿病前期等代謝障礙性疾病的診療,作為限制熱量飲食的基礎(chǔ)干預(yù)方法[80]?；谏罘绞礁深A(yù)在NAFLD治療中的首要地位,結(jié)合中醫(yī)養(yǎng)生理念與中醫(yī)功法,團(tuán)隊構(gòu)建了具備中醫(yī)健康管理特色的NAFLD運動處方[81]與中醫(yī)節(jié)律飲食指導(dǎo)方案[82]。

4.3 中西醫(yī)協(xié)同診療模式的實踐 對肥胖癥與脂肪性肝病協(xié)同診療的必要性,團(tuán)隊提出了“中藥內(nèi)服與中醫(yī)外治結(jié)合,中醫(yī)辨證治療與外科代謝手術(shù)結(jié)合,院內(nèi)診治與院外生活方式管理結(jié)合”的系統(tǒng)性干預(yù)方案與隨訪管理措施,實現(xiàn)患者因超重/肥胖引起的“糖(IR、糖尿病前期、糖尿病)-脂(高脂血癥、脂肪性肝病)-壓(高血壓病)-酸(高尿酸血癥)”一體化綜合防治[83]。

4.3.1 中藥內(nèi)服與中醫(yī)外治結(jié)合,制定中醫(yī)綜合干預(yù)方法 基于前述的NAFLD臨床診斷與群體化研究,把握肥胖癥是代謝性疾病的基礎(chǔ)進(jìn)行突破,基于“膏濁”過度沉積是肥胖、NAFLD等代謝性疾病進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素的認(rèn)識,臨床實踐中以消膏降濁為治療原則,結(jié)合“態(tài)靶辨治”體系下對肥胖癥的“積滯期-土壅期-痰瘀期-虛損期”分期論治,以及NAFLD“郁壅期-濕熱期-瘀虛期”的疾病態(tài)勢發(fā)展規(guī)律,根據(jù)患者所處的疾病各階段態(tài)勢,擬定整體調(diào)態(tài)方藥,充分發(fā)揮中醫(yī)藥調(diào)態(tài)的優(yōu)勢,配合打靶(癥靶、標(biāo)靶)藥物或中醫(yī)適宜技術(shù)(針灸、埋線、刮痧)實現(xiàn)針對性治療。運用中醫(yī)綜合干預(yù)療法治療肥胖癥/NAFLD患者,可實現(xiàn)1個療程(3個月)體重平均降低4.7%,且血糖、血脂、IR指數(shù)等代謝指標(biāo)改善明顯,隨訪12個月可維持減輕體重10%。

4.3.2 中醫(yī)綜合治療與外科代謝手術(shù)結(jié)合,發(fā)揮中西醫(yī)協(xié)同特色優(yōu)勢 對于重度肥胖患者,生活方式干預(yù)與內(nèi)科治療的獲益有限,需要外科代謝手術(shù)協(xié)同,達(dá)到持續(xù)的體重減輕,以降低心腦血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥[84,85]。團(tuán)隊總結(jié)出術(shù)前通過中醫(yī)綜合干預(yù)實現(xiàn)術(shù)前體重降低,改善代謝指標(biāo)及呼吸循環(huán)狀態(tài)[86-88],降低手術(shù)風(fēng)險;術(shù)中選擇適宜的外科代謝手術(shù)術(shù)式,術(shù)后聯(lián)合中藥內(nèi)服、中醫(yī)外治以及個體化的膳食指導(dǎo)、運動康復(fù)的健康管理,“三步走”的中西醫(yī)協(xié)同方案能使重度肥胖患者最大獲益。團(tuán)隊前期運用中醫(yī)綜合干預(yù)結(jié)合代謝手術(shù)治療極度肥胖(BMI≥50 kg/m2)合并呼吸衰竭患者,可實現(xiàn)術(shù)前10 d減重17.6%、45 d減重25.7%,有效降低術(shù)中風(fēng)險。術(shù)后通過中西醫(yī)協(xié)同綜合干預(yù)1年,體重降低54.2%,且隨訪2年體重仍可維持降低56.1%[89]。

4.3.3 院內(nèi)診治與院外生活方式管理結(jié)合,建立全病程隨訪管理體系 研究團(tuán)隊基于臨床科研一體化研究平臺,建立脂肪肝、肥胖隊列研究(ChiCTR220006312、ChiCTR2200063126),通過信息技術(shù)協(xié)同數(shù)字化隨訪,能有效克服傳統(tǒng)隨訪方式的弊端,定期評估臨床治療及健康管理效果,實現(xiàn)臨床診療、健康管理、持續(xù)監(jiān)測與跟蹤評價的流程閉環(huán),提高綜合干預(yù)效果[90]。

本團(tuán)隊提出的“肥胖癥-脂肪性肝病并治”并不單純是針對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖結(jié)構(gòu)上的組織器官局部治療,而是在整體“態(tài)”的審治思維下,把握疾病發(fā)生的“因”,辨析患者的飲食、運動、作息習(xí)慣和家族遺傳史,抓住刻下形成的“果”,明確患者的代謝綜合征狀態(tài)和嚴(yán)重程度。前瞻潛在的“勢”,考慮病變器官與其他臟腑組織之間的相互影響,防治心血管事件、糖尿病并發(fā)癥和肝內(nèi)、肝外不良結(jié)局發(fā)生。

當(dāng)前,脂肪性肝病與肥胖癥疾病在遺傳易感性、臨床表征、病理機(jī)制、治療反應(yīng)、隨訪依從性和疾病結(jié)局上存在高度關(guān)聯(lián)性,在脂肪性肝病與肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥中,減輕體重是最基礎(chǔ)且獲益明顯的治療方式。通過管理體重,可實現(xiàn)糖尿病、心血管疾病等防治關(guān)口前移。未來基于全國多中心的脂肪性肝病、肥胖人群整群研究,結(jié)合生物、醫(yī)學(xué)及信息融合的前沿人工智能多模態(tài)數(shù)據(jù)技術(shù),將有助于推動脂肪性肝病-肥胖癥的分類辨治和中醫(yī)藥綜合防治方案,指導(dǎo)中西醫(yī)精準(zhǔn)和個體化治療。