陳影 蔡忠香 劉艷 劉櫻 朱開梅 程帆

Research progress on the application of nutritional epidemiology in the prevention and nutrition management of colorectal cancer patients

CHEN Ying， CAI Zhongxiang， LIU Yan， LIU Ying， ZHU Kaimei， CHENG Fan

Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei 430060 China

Corresponding Author ?CHENG Fan，?E?mail： urology1969@aliyun.com

Keywords??colorectal cancer；?nutritional epidemiology；?dietary pattern；?nutrients；?nutrition management；?review

摘要??主要對營養(yǎng)流行病學中膳食營養(yǎng)素、膳食模式對大腸癌發(fā)病影響及大腸癌飲食干預和營養(yǎng)管理等方面研究進行綜述，以期為大腸癌的預防和飲食干預治療決策提供可靠的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞??大腸癌；營養(yǎng)流行病學；膳食模式；營養(yǎng)素；營養(yǎng)管理；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.08.018

營養(yǎng)流行病學是應用流行病學技術(shù)對一種或多種營養(yǎng)因素與疾病之間的關(guān)系進行研究^[1]。傳統(tǒng)營養(yǎng)流行病學研究主要集中于三大宏量營養(yǎng)素（糖類、脂類、蛋白質(zhì)）以及多種維生素、礦物質(zhì)等微量營養(yǎng)素在機體的免疫和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用^[2?3]。但單一營養(yǎng)素的研究容易忽略各種飲食成分之間的相互作用和總能量攝入量的混雜作用。近年來，膳食模式分析方法也被廣泛地運用于營養(yǎng)流行病學研究中，并日益成為疾病營養(yǎng)管理的主要焦點^[4?5]。大腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌，是全球第三大常見癌癥死亡原因（僅次于男性前列腺癌、女性乳腺癌和肺癌）^[6]。流行病學數(shù)據(jù)表明，約5%的癌癥發(fā)病受遺傳因素影響，但95%與環(huán)境有關(guān)（包括生活方式、飲食、輻射、感染等），其中飲食是重要的環(huán)境因素之一^[7]。

1 ?概述

大腸癌又稱為結(jié)直腸癌，是指大腸上皮來源的癌癥，包括結(jié)腸癌和直腸癌^[6]。大腸癌主要發(fā)生在40歲以上中老年人，結(jié)腸癌男女發(fā)病率較為接近，而直腸癌以男性多見^[8]。大腸癌的發(fā)展是一個漫長的、多階段的突變過程，正常上皮細胞獲得并積累基因突變，使腸道上皮細胞的正常生長和功能失調(diào)，直至形成腺癌和發(fā)生轉(zhuǎn)移。早期大腸癌無明顯癥狀，病人有時會出現(xiàn)一些非特異性的表現(xiàn)，如腹瀉、便秘等排便習慣的改變，以及血便、黏液便等糞便性狀的改變，其癥狀與疾病的發(fā)展階段、病變所在部位有關(guān)。隨著疾病的進展，會出現(xiàn)各種各樣的消化道癥狀及全身癥狀^[9]。截至2020年，全球大腸癌病人新增190萬例，93.5萬例病人死亡^[10]，預計2030年將有超過220萬人被診斷為大腸癌，超過110萬人將死于這種疾病^[11]。大腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)波動，發(fā)達國家如新西蘭、澳大利亞和美國等發(fā)病率較高，而非洲和西南亞國家的大腸癌發(fā)病率相對較低。近年來，隨著我國的經(jīng)濟發(fā)展、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國大腸癌患病率和死亡率呈現(xiàn)明顯上升的趨勢，也已成為我國主要的健康問題之一^[10]。大腸癌通常以晚期形式出現(xiàn)，是一個發(fā)展緩慢、多步驟的過程，從癌前病變到癌癥需要5～10年的時間^[12]。因此，大腸癌的初級預防至關(guān)重要。世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所（WCRF/AICR）研究表明，通過改變飲食和生活方式等風險因素可以預防50%的大腸癌新增病例的發(fā)生^[13]，飲食干預在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展和預防中發(fā)揮著重要的作用。此外，即使不少病人能采用放化療、手術(shù)等治療方式，但飲食和營養(yǎng)狀況在此過程中也產(chǎn)生著重要影響，肥胖會增加大腸癌復發(fā)的風險，影響靶向治療的效果，降低病人生存率^[14?15]；營養(yǎng)不足容易增加病人放化療期間的不良反應，縮短生存時間，延長住院時間，降低生活質(zhì)量^[16?17]。因此，大腸癌病人的營養(yǎng)管理是其治療過程中的關(guān)鍵一環(huán)，通過營養(yǎng)流行病學最新模型和方法對大腸癌預防及營養(yǎng)管理證據(jù)進行總結(jié)，對進一步深入研究大腸癌的防治策略有重要意義。

大腸癌是由遺傳因素和環(huán)境因素共同導致的結(jié)果^[18]。不少研究在遺傳學上對大腸癌進行了廣泛的基因特征分析，并確定了數(shù)千個與癌癥有關(guān)的突變，但只有少數(shù)負責驅(qū)動致癌的分子途徑被認可，許多基因特征的機理基礎(chǔ)在很大程度上仍然是未知的^[19]。此外，流行病學研究顯示，約95%大腸癌與多種環(huán)境因素有關(guān)，包括飲食、運動、吸煙、飲酒和代謝紊亂等，其中飲食在環(huán)境因素中起著尤為重要的作用^[7，20]。研究表明，飲食中的代謝物與腸道中的致癌性或保護性環(huán)境有關(guān)，而這種環(huán)境是由微生物組調(diào)節(jié)的^[21]。一種或多種膳食營養(yǎng)素的攝入、某些特定的膳食模式、不同能量的攝入均會影響大腸癌的發(fā)生與發(fā)展，它既能通過病原菌產(chǎn)生一系列致癌活動，也能通過改變腸道微生態(tài)代謝從而影響腸道上皮細胞達到預防和控制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用^[22?23]。飲食在腸道微生態(tài)、免疫系統(tǒng)、代謝組學及表觀遺傳方面均起著重要的作用，并為大腸癌的飲食干預和營養(yǎng)管理提供理論參考。

2 ?營養(yǎng)流行病學在大腸癌中的應用

2.1 膳食營養(yǎng)素與大腸癌的關(guān)系

營養(yǎng)流行病學研究主要集中于三大宏量營養(yǎng)素以及多種維生素、礦物質(zhì)等微量營養(yǎng)素在機體的免疫和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用，特定膳食營養(yǎng)素的缺失或過剩通過影響機體代謝、改變腸道菌群成分、調(diào)控腫瘤細胞增殖等機制，從而對大腸癌的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生一定的抑制或促進作用^[9，21]。

2.1.1 脂肪與大腸癌

富含脂肪的食物在誘發(fā)大腸癌方面的確切作用仍是一個具有爭論的問題。不少研究支持高脂肪飲食通過腸道菌群和膽汁酸代謝之間復雜的相互作用，促進腫瘤活性^[24]。脂肪總攝入量過多在增加癌細胞增殖和致瘤性方面有直接作用^[25?26]。但不同來源的脂肪對大腸癌風險的影響也不同。在飽和脂肪酸攝入量高的個體中，大腸癌風險升高^[27]。相反，n?3多不飽和脂肪酸（PUFA）由于其抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能，在預防結(jié)大腸癌方面起有益作用^[28]。研究表明，每日食用富含n?3 PUFA的魚量增加50 g，大腸癌風險會在統(tǒng)計學上顯著降低4%^[29]。

2.1.2 蛋白質(zhì)與大腸癌

過量的動物蛋白攝入可能通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能或代謝產(chǎn)生潛在致癌的氮、硫類代謝物從而增加患大腸癌的風險^[30?32]。流行病學研究表明，紅肉與加工肉制品食用量增加會增加大腸癌風險。一項針對英國50萬男性和女性進行的大型當代前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，加工肉類攝入量每增加25 g/d（相當于約1片培根或1片火腿），發(fā)生大腸癌的風險增加19%，紅肉攝入量每增加50 g/d（相當于約1片厚的烤牛肉或1片羊肉的可食部分），大腸癌風險會增加18%^[33]。就家禽類（包括雞、鵝、鴿子、鴨等）而言，高攝入量與低攝入量相比，大腸癌風險明顯增加62%^[34]。而雞蛋中蛋白攝入量與大腸癌風險之間的關(guān)聯(lián)尚無統(tǒng)一定論，一些研究認為較高的雞蛋攝入量與患大腸癌的風險增加有關(guān)^[35]，而其他研究報告了大腸癌風險與雞蛋攝入量之間無明顯關(guān)聯(lián)^[36]。此外，魚類是蛋白質(zhì)的重要來源之一，已被證明能有效降低大腸癌的風險^[29]。

2.1.3 糖類與大腸癌

糖類是宏觀營養(yǎng)素，根據(jù)其聚合程度分為簡單糖類和復雜糖類。糖類與大腸癌發(fā)生發(fā)展之間的相關(guān)性取決于攝入糖類的數(shù)量、結(jié)構(gòu)及類型等^[37]。普遍研究認為，簡單糖類如蔗糖、果糖等的過量攝入，會通過誘導腸細胞DNA變化，改變腫瘤細胞代謝，從而加劇大腸癌的發(fā)生和發(fā)展^[38]。而攝入復雜糖類如膳食纖維等對降低大腸癌發(fā)生風險的作用已被充分證實^{[13，32]}。膳食纖維通過促進排便及其抗炎作用顯著降低大腸癌的發(fā)生風險^[39]。人們通常從水果、蔬菜和谷類中獲取日常膳食纖維，歐洲一項大型前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，膳食纖維的攝入與大腸癌的發(fā)病率呈負相關(guān)，且與膳食纖維的來源無關(guān)^[40]?？偺穷悢z入量和大腸癌發(fā)生風險之間的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。但已有研究發(fā)現(xiàn)，長期升高餐后血糖的高血糖指數(shù)（GI）或高血糖負荷（GL）飲食可能通過影響胰島素樣生長因子而增加大腸癌風險高。GI食物中糖類的高攝入量與大腸癌的風險增加顯著相關(guān)，而低GI食物中糖類的高攝入量與大腸癌風險降低有關(guān)^[41]。表明大腸癌風險可能更依賴于攝入糖類的種類，而不是其攝入的總量。

2.1.4 維生素及礦物質(zhì)等微量營養(yǎng)素與大腸癌

機體內(nèi)維生素及礦物質(zhì)等微量營養(yǎng)素水平與大腸癌的發(fā)生風險之間存在一定的聯(lián)系。維生素C、D和E對大腸癌細胞顯示出直接的腫瘤抑制作用^[32]。在臨床研究中，較高的維生素C、D、E總攝入量均與早發(fā)的大腸癌和前兆的風險下降有關(guān)^[2，42?43]。也有不少研究支持增加硒和鈣攝入量能降低大腸癌風險，在一項前瞻隊列研究中，鈣的攝入量（飲食和補充）與大腸癌的風險之間有很強的反向關(guān)系，被認為對大腸癌的風險有保護作用^[44?46]。在其他探究微量營養(yǎng)素與大腸癌風險關(guān)系的研究中，酚類物質(zhì)因其抗癌特性及對腸道微生物的調(diào)節(jié)作用，被報告為大腸癌強有力的保護因素^[47]。此外，最新研究結(jié)果表明，較高的膳食煙酰胺攝入量與診斷后2～10年的長期大腸癌幸存者報告的疲勞和焦慮癥狀成反比^[48]。提高富含以上微量營養(yǎng)素的天然膳食化合物在治療和預防大腸癌方面具有重要意義。

2.2 膳食模式與大腸癌的關(guān)系

單純研究單一營養(yǎng)素與疾病的關(guān)系忽略了各營養(yǎng)素之間復雜的相互作用，具有一定的局限性。膳食模式分析方法則通過對整體膳食狀況的分析，可以更好地描述膳食攝入的復雜性，衡量整體的食物消耗和各營養(yǎng)素間的相互作用，逐漸成為營養(yǎng)流行病學研究的重要方法之一。不同膳食模式對大腸癌的發(fā)生和發(fā)展有著顯著影響，但由于缺乏普遍的標準化飲食，即使是同一定義下的膳食模式，其參數(shù)在不同的研究中也會呈現(xiàn)出很大的異質(zhì)性。因此，膳食模式分析在營養(yǎng)流行病學中的應用也具有挑戰(zhàn)。

2.2.1 西方飲食

西方飲食以攝入較多的紅肉、加工肉、糖和精致谷物為主，是一種以高糖高脂高蛋白高能量低膳食纖維為主要特征的營養(yǎng)過剩膳食模式^[49]。在美國兩個大型前瞻性隊列研究中，發(fā)現(xiàn)長期西方飲食模式的個體有更大的大腸癌風險^[50]。一項納入了28篇研究的Mata分析結(jié)果表明，相較于正常的膳食模式，西方飲食模式下大腸癌的發(fā)生率顯著提高了25%^[51]。研究顯示，西方飲食中過量的動物蛋白和脂肪的攝入，可能通過促進大腸桿菌的增殖和活動，加強其致癌作用或改變局部組織的微環(huán)境等機制促進大腸癌的發(fā)生與發(fā)展^[52]。

2.2.2 地中海飲食

傳統(tǒng)的地中海飲食指地中海周邊的典型橄欖種植區(qū)居民的飲食模式，被報告與大量的健康益處有關(guān)^[53]。這種飲食模式以攝入大量的水果、蔬菜、堅果、谷物和橄欖油，較少的紅肉及加工肉，適當?shù)聂~類和葡萄酒為主要特征^[54]。研究表明，更多堅持地中海飲食模式的人患大腸癌風險顯著降低^[55]。這可能得益于地中海飲食中高含量的魚類、橄欖油和堅果。這些食物中富含生物活性成分，如多酚、多不飽和脂肪酸、甲基供體等，有利于抑制炎癥因子的表達，維持上皮細胞平衡，調(diào)節(jié)腸道菌群功能，都在預防大腸癌方面發(fā)揮了重要作用^[56?57]。

2.2.3 炎性飲食

據(jù)報道，慢性炎癥有助于促進多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展^[58]。飲食因素可以通過調(diào)節(jié)機體的炎癥因子以達到抗炎或促炎的效果，從而影響大腸癌的發(fā)病風險。以前大多數(shù)研究集中在單一的食物或膳食營養(yǎng)素上，例如脂肪、蛋白質(zhì)等起到促炎作用，而膳食纖維、維生素、不飽和脂肪酸等多起抗炎作用^[58?59]。但忽視了各營養(yǎng)素間的相互作用可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。膳食炎癥指數(shù)（dietary inflammatory index，DII）是一個源于文獻、基于人群的評分系統(tǒng)，是為了量化不同人群中整體膳食的炎癥潛力而開發(fā)的，充分考慮了飲食之間的相互作用以及膳食補充劑的影響^[60]。DII得分高，代表為促炎癥飲食，而DII得分低，代表為抗炎癥飲食。一項研究對促炎性飲食和大腸癌患病風險的關(guān)系進行了Meta分析，結(jié)果顯示DII得分的升高與大腸癌風險的增加有關(guān)。最高促炎性飲食模式的個體大腸癌患病風險比正常飲食模式下的個體增加37%，同時，比最高抗炎性飲食模式的個體增加了43%^[61]。因此，評估個體膳食模式的DII并通過限制促炎性飲食或促進抗炎性飲食，可以為大腸癌的膳食防治策略提供依據(jù)。

2.2.4 生酮飲食

生酮飲食是以高脂肪、低糖類和適當?shù)鞍踪|(zhì)為主要特征的一種膳食模式^[62]。研究表明，生酮飲食通過嚴格限制糖類的攝入限制了腫瘤細胞產(chǎn)能進而起到了抑癌作用^[63]。近年來，隨著代謝組學技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食在大腸癌發(fā)生和發(fā)展上的作用機制及其在大腸癌輔助治療上的應用潛力^[64]。一項針對生酮飲食在接受新輔助治療的大腸癌病人中應用的臨床研究顯示，生酮飲食組較對照組有著更高的接近完全緩解率，提示生酮飲食可能能增強大腸癌對放療的敏感性^[65]。但今后還需要在更大規(guī)模的臨床研究中加以證實。

2.2.5 素食飲食

素食飲食被定義為一種限制動物肉及其相關(guān)制品攝入的飲食，其主要膳食成分由營養(yǎng)豐富的植物性食品和這些食品的副產(chǎn)品組成，包括豆類、全谷物、蔬菜、水果、漿果、堅果、植物油、低脂乳制品和雞蛋等^[66]。研究證明，健康、均衡的素食飲食可以促進健康，并對大腸癌的預防有積極作用^[67?68]。Orlich等^[67]在一項包含的77 659名參與者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與非素食者相比，素食飲食者患大腸癌的風險顯著降低了22%。以植物為基礎(chǔ)的膳食模式中富含膳食纖維、多酚和多不飽和脂肪酸等，在維持腸道穩(wěn)態(tài)、促進腸道微生物發(fā)展和改善炎癥等多方面都發(fā)揮著重要作用，從而降低大腸癌的發(fā)生風險，對個體的整體健康起到支持作用^[69]。

3 ?大腸癌的飲食干預策略

3.1 基于膳食營養(yǎng)素和膳食模式調(diào)查，制定個性化飲食干預策略

基于上述對不同膳食營養(yǎng)素、膳食模式與大腸癌關(guān)系的研究進展，可以制定大腸癌個性化飲食干預策略。首先，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)中各膳食營養(yǎng)素比例，優(yōu)化大腸癌的膳食結(jié)構(gòu)，以提高對大腸癌的防治效果。強有力的證據(jù)表明，紅肉、加工肉等的攝入與大腸癌風險的增加有關(guān)，而全麥、膳食纖維、n?3 PUFA、多種維生素等微量營養(yǎng)素的攝入則與大腸癌風險的降低有關(guān)。同時，針對糖類的攝入，可以盡量減少簡單糖類的攝入，用低GI糖類替換高GI糖類。從魚類、多不飽和脂肪酸中增加蛋白、脂肪的攝入量。其次，明確“膳食營養(yǎng)?炎癥/腸道微生物?大腸癌風險”的關(guān)系鏈，提出以降低炎癥水平、調(diào)節(jié)腸道菌群為目的的健康膳食模式，建立個體化膳食營養(yǎng)體系。一項天津營養(yǎng)流行病學隊列研究，以社區(qū)和體檢中心為現(xiàn)場，在成年人群中通過經(jīng)信效度驗證的食物頻率問卷調(diào)查及生物樣本的收集，發(fā)現(xiàn)了多種膳食因子與多種慢性疾病或狀態(tài)的關(guān)系^[70]。為大腸癌防治的飲食策略提供了科學依據(jù)。此外，一些特殊膳食配方也被廣泛用于大腸癌的防治。高能量、高蛋白的口服營養(yǎng)補充劑（oral nutritional supplement，ONS）在多項研究中被證明對大腸癌放化療治療病人營養(yǎng)管理有一定益處^[71]。Mendon?a等^[72]提出由亞麻籽、燕麥和大豆所構(gòu)成的一種生物活性食品化合物具有一定的抗癌和抗血管生成特性，對大腸癌具有預防和治療作用。

3.2 通過微生態(tài)制劑攝入加強大腸癌的菌群調(diào)控

腸道菌群失調(diào)與大腸癌密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可以通過改變腸道代謝狀況、調(diào)節(jié)免疫炎癥反應、誘導細胞增殖等影響大腸癌的發(fā)生和發(fā)展^[73?74]。益生菌和益生元作為一種微生態(tài)制劑在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)和防治大腸癌方面發(fā)揮著重要作用。一方面，研究發(fā)現(xiàn)，益生菌及益生元對恢復胃腸道菌群平衡起著積極作用，通過攝入益生菌/益生元含量豐富的食物或補劑，能幫助預防大腸癌的發(fā)生^[75]；另一方面，放化療作為大腸癌的主要治療手段，放射毒性和敏感性以及化療藥物的毒副作用一直是影響病人療效及發(fā)病率的問題。研究表明，增加益生菌和益生元的攝入可以作為放化療的輔助手段，有助于抵消化療藥物的毒副作用，優(yōu)化治療效果^[76]。因此，在飲食結(jié)構(gòu)中增加益生菌和（或）益生元的攝入，可能是未來防治大腸癌的潛在策略。

4 ?小結(jié)

膳食營養(yǎng)不是影響大腸癌發(fā)生及發(fā)展唯一的環(huán)境因素，但卻是最易確定和控制的因素之一。本研究綜述了不同膳食營養(yǎng)素、膳食模式對大腸癌發(fā)生發(fā)展的影響及作用機制。通過飲食干預調(diào)節(jié)腸道菌群和機體炎癥反應，是防治大腸癌的有效策略，與此同時，腸道菌群與機體反應也會影響食物的營養(yǎng)價值。因此，基于不同遺傳背景進一步深入對飲食、基因組、腸道菌群、炎癥反應間的相互作用研究，將為探索大腸癌個體化的治療方法提供依據(jù)。此外，在此基礎(chǔ)上予以合理的飲食管理和飲食指導防治大腸癌，為日后防治大腸癌的特殊膳食配方、微生物制劑、保健食品等的研發(fā)提供參考。

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（收稿日期：2023-04-03；修回日期：2024-03-25）

（本文編輯?蘇琳）