楊曉玲 戎天藝 魏珍玉 陳雷 陳淼 沈佐廷

摘要 目的：觀察高壓氧對(duì)急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人認(rèn)知功能及炎性因子的影響。方法：將95例急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人隨機(jī)分為對(duì)照組及高壓氧組，對(duì)照組按照相關(guān)指南給予常規(guī)治療，高壓氧組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上給予高壓氧治療。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA），分別在兩組病人治療前、治療后和隨訪6個(gè)月不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)定。同時(shí)檢測(cè)兩組治療前后血清中白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）含量。結(jié)果：高壓氧組經(jīng)過10次高壓氧治療，與對(duì)照組比較，MMSE及MoCA評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪6個(gè)月時(shí)，高壓氧組的MMSE評(píng)分與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝ 0.05），但有升高趨勢(shì)，而MoCA評(píng)分則明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，高壓氧組病人血清IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；IL-4、IL-10明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人在發(fā)病早期反復(fù)多次給予高壓氧治療，能夠提高病人遠(yuǎn)期的MoCA評(píng)分。其機(jī)制可能是高壓氧下調(diào)促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達(dá)，減輕炎癥損傷，上調(diào)抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)元，減少了缺血后神經(jīng)元的損傷，提高了病人遠(yuǎn)期的MoCA評(píng)分。

關(guān)鍵詞 急性腦梗死；認(rèn)知功能障礙；高壓氧；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.030

基金項(xiàng)目 上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)科研項(xiàng)目（No.201940155）

作者單位 1.上海理工大學(xué)附屬市東醫(yī)院（上海200438）；2.海南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

通訊作者 沈佐廷，E-mail：gdzeroxx@sina.com

引用信息 楊曉玲，戎天藝，魏珍玉，等.高壓氧對(duì)急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人認(rèn)知功能及炎性因子的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（3）：557-560.

認(rèn)知功能障礙是腦卒中病人常見的臨床癥狀之一。隨著人口的老齡化，腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)病率正在上升，有50%～70%的腦卒中病人并發(fā)認(rèn)知功能障礙^［1］。認(rèn)知障礙不僅會(huì)導(dǎo)致病人的死亡率增加，還會(huì)影響病人治療的依從性，從而影響腦卒中病人運(yùn)動(dòng)功能及語(yǔ)言功能的康復(fù)^［2］。所以了解腦梗死病人并發(fā)認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制，并在早期尋找有效的治療方案引起了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。

高壓氧治療具有神經(jīng)保護(hù)作用，在國(guó)外腦外傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究中均得到了充分的證實(shí)^［3］。國(guó)內(nèi)學(xué)者曾報(bào)道早期高壓氧輔助治療重型顱腦損傷去骨瓣術(shù)后病人，可提高療效，改善預(yù)后，其機(jī)制可能是高壓氧通過降低C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-1及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子的水平，從而修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞^［4］，提示高壓氧對(duì)炎性因子的調(diào)控可能影響了疾病的轉(zhuǎn)歸。有研究認(rèn)為急性腦梗死病人連續(xù)多次給予高壓氧治療，可以激活內(nèi)源性修復(fù)系統(tǒng)，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損^［5］。迄今為止高壓氧在腦梗死合并認(rèn)知功能障礙病人中的作用效果及其機(jī)制的研究鮮有報(bào)道。本研究選取49例急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人為研究對(duì)象，觀察早期高壓氧治療對(duì)其認(rèn)知功能及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年1月—2022年10月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的95例急性起病的腦梗死并發(fā)認(rèn)知障礙病人作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，常規(guī)藥物治療組（對(duì)照組）46例，高壓氧治療組（高壓氧組）49例。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦卒中；伴有意識(shí)障礙；合并精神障礙；其他原因所致認(rèn)知障礙；語(yǔ)言障礙、聽力障礙導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行認(rèn)知量表的評(píng)估；合并急慢性感染、炎癥性疾病及自身免疫性疾??；合并嚴(yán)重的全身性疾病；合并高壓氧禁忌證。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)^［6］，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查明確診斷為腦梗死；入院后進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）的認(rèn)知功能評(píng)估，MMSE≤26分且MoCA＜26分；發(fā)病7 d 內(nèi)入院；年齡60～80歲；自愿參加本研究，簽署知情同意書。兩組病人在性別、年齡、受教育程度、病情等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經(jīng)過上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

兩組病人均按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》^［6］給予急性期規(guī)范治療，并給予多奈哌齊改善認(rèn)知功能。高壓氧組于入院72 h內(nèi)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用高壓氧治療。本研究采用中國(guó)宏遠(yuǎn)GY3200D1-C6型氧艙，病人入艙后給予面罩吸氧，治療壓力2.2 ata，升壓15 min，穩(wěn)壓吸氧60 min，中間休息1次5 min，減壓20 min，高壓氧治療總時(shí)程100 min，每日1次，連續(xù)治療10次為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能評(píng)估

由經(jīng)過專項(xiàng)培訓(xùn)合格的工作人員采用MMSE和MoCA量表，分別在兩組病人治療前后和隨訪6個(gè)月不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)定。MMSE量表包含5大項(xiàng)：定向力（10分）、即時(shí)記憶力（3分）、注意力和計(jì)算力（5分）、延遲回憶力（3分）、語(yǔ)言能力（9分），滿分30分，＞26分屬于為正常。MoCA量表包含：視覺空間和執(zhí)行能力（5分）、命名能力（3分）、記憶和注意力（6分）、語(yǔ)言（3分）、抽象（2分）、延遲回憶（5分）和定向（6分）?？偡譃?0分，如果受教育年限≤12年則加1分，≥26分屬于正常。

1.3.2 炎性因子檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定病人治療前和治療后血清中的白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFNγ）含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x^-±s）表示，組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采取配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）表示，比較采取χ²檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)MMSE和MoCA評(píng)分比較

兩組病人在治療前基線水平MMSE和MoCA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高壓氧組經(jīng)過10次高壓氧治療，與對(duì)照組比較，MMSE及MoCA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。6個(gè)月隨訪，高壓氧組MMSE評(píng)分與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.05），但有升高趨勢(shì)，而MoCA評(píng)分則明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。組內(nèi)比較，兩組治療后及隨訪6個(gè)月的MMSE、MoCA評(píng)分均較治療前明顯提高（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組治療前后炎性因子水平比較

兩組治療前基線炎性因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，高壓氧組血清IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）；IL-4、IL-10明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。組內(nèi)比較，兩組各項(xiàng)炎性因子治療前后相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

3 討 論

血管性認(rèn)知障礙成為繼阿爾茨海默病之后引起認(rèn)知損害的第二大疾病，是少數(shù)可以在早期進(jìn)行防治的認(rèn)知障礙類型。腦梗死急性期梗死血管支配區(qū)域的腦組織喪失了血液供應(yīng)，血氧水平快速降低，在此缺血-缺氧基礎(chǔ)上，一系列炎癥細(xì)胞因子呈瀑布式的激活和釋放，介導(dǎo)梗死后的炎癥損傷和卒中進(jìn)展。臨床上如果能盡早改善供血或者增加供氧，則能減輕繼發(fā)的炎癥損傷，促進(jìn)腦卒中病人包括認(rèn)知功能在內(nèi)的神經(jīng)功能的恢復(fù)。

高壓氧是在高于正常大氣壓力下給予純氧，提高血液和組織中的氧分壓、氧含量及氧彌散距離，使得5～10倍以上的氧氣進(jìn)入血漿，彌散至常壓下無(wú)法到達(dá)的缺氧的組織，改善組織供氧。Mijajlovic等^［7-8］發(fā)現(xiàn)急性腦梗死病人給予高壓氧治療后，出現(xiàn)正常血管收縮，而缺血區(qū)血管擴(kuò)張的“反盜血”現(xiàn)象，提示高壓氧治療能夠改善缺血半暗帶區(qū)的血流再灌注。Golan等^［9］通過SPECT掃描也觀察到同樣的效果。高壓氧不但可以增加全腦的血氧含量，還能依靠改善缺血半暗帶區(qū)域的灌注來(lái)提高病變組織的氧合，減輕缺血缺氧后繼發(fā)的腦損傷。

本研究中，治療前兩組病人的MMSE和MoCA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入院后，對(duì)照組病人給予常規(guī)治療，高壓氧組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予高壓氧，經(jīng)過10次高壓氧治療后，對(duì)兩組病人進(jìn)行MMSE及MoCA評(píng)估，發(fā)現(xiàn)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪6個(gè)月時(shí)，高壓氧組MMSE評(píng)分與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.05），但有升高趨勢(shì)，而MoCA評(píng)分則明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示高壓氧治療能夠提高急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人遠(yuǎn)期的MoCA評(píng)分，推測(cè)高壓氧可能改善病人的認(rèn)知功能。國(guó)外也有類似研究表明，高壓氧治療對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙病人的多個(gè)認(rèn)知域有改善作用^［10-11］。

在高壓氧處理的動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了缺血區(qū)域內(nèi)白細(xì)胞的聚集被抑制，炎癥趨化因子水平降低^［12］。神經(jīng)炎癥通過一系列炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷和突觸丟失，是急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素^［13］。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)表明IL-6、TNF-α、IL-10等炎性因子參與了腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展^［14］。本研究中高壓氧治療提高了急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人6個(gè)月后的MoCA評(píng)分，其機(jī)制與炎癥分子是否有關(guān)呢？對(duì)兩組病人治療前、治療后血清中的部分炎性因子進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前兩組病人的血清中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α和IFN-γ水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，組內(nèi)比較，兩組病人血清的促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ含量降低（P＜0.05），而抗炎因子IL-4、IL-10的含量則升高（P＜0.05）。提示經(jīng)過急性期的治療，常規(guī)治療及高壓氧治療均減輕了炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步組間比較，發(fā)現(xiàn)高壓氧組血清中的促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的含量較對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05），而抗炎因子IL-4、IL-10的含量較對(duì)照組升高更明顯（P＜0.05）。提示高壓氧治療可降低促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥損傷，保護(hù)神經(jīng)元，繼而提高了高壓氧組病人遠(yuǎn)期的MoCA評(píng)分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有與本研究類似的結(jié)果，Gottfried 等^［15］報(bào)道在創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型中，給予高壓氧治療后大鼠血清促炎因子IL-6、TNF-α的表達(dá)降低，而抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)增多，推測(cè)高壓氧能夠調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)元炎癥損傷，改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

急性腦梗死的病理特征是血管突然閉塞，在這種突發(fā)的缺血缺氧環(huán)境下小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M1被激活，釋放促炎因子如 TNF-α、IL-6等，繼之觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量的炎性因子IL-2、IL-17A和IFN-γ等均釋放入血，作用于神經(jīng)元或少突膠質(zhì)細(xì)胞上的相應(yīng)受體產(chǎn)生炎性損傷作用，神經(jīng)元凋亡，神經(jīng)軸突脫髓鞘，加重包括認(rèn)知在內(nèi)的神經(jīng)損傷^［16］。有報(bào)道顯示，血漿中IL-6的水平越高，海馬灰質(zhì)的體積就越小，IL-6還可以上調(diào)β-分泌酶的表達(dá)，使Aβ淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，引起認(rèn)知功能的下降^［17］。高壓氧治療后，一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M1被抑制，下調(diào)了促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達(dá)，減輕缺血后的炎性損傷，保護(hù)神經(jīng)元。同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M2被激活，抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)上調(diào)^［16］。IL-4可以促進(jìn)大腦的學(xué)習(xí)和記憶，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)向腦室內(nèi)注射IL-4，可以改善卒中后大鼠的認(rèn)知功能^［18］。IL-10是抗炎因子，其表達(dá)升高本身就可以抑制炎性因子的合成，減輕炎癥損傷，促進(jìn)白質(zhì)髓鞘的修復(fù)，從而改善腦卒中后認(rèn)知損害。

急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙的病人在急性期反復(fù)多次給予高壓氧治療，一方面改善了缺血腦組織的氧合，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M1表型，下調(diào)促炎因子IL-2、IL-6、IL-17A、TNF-α、IFN-γ的表達(dá)，減輕炎癥損傷；另一方面，高壓氧激活小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M2表型，上調(diào)抗炎因子IL-4、IL-10的表達(dá)，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。高壓氧可能通過調(diào)節(jié)缺血后的免疫炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)元的損傷，提高急性腦梗死并發(fā)認(rèn)知功能障礙病人遠(yuǎn)期的MoCA評(píng)分，推測(cè)高壓氧對(duì)認(rèn)知功能有一定的改善作用。

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（收稿日期2023-09-13）

（本文編輯 王雅潔）