李鵬 房闊 張警丹 傅炟 孫佳麗

[1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所) 血液與健康全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室，天津 300020；2.天津醫(yī)學(xué)健康研究院]

CD47 是人類細(xì)胞表面的1 種跨膜糖蛋白，屬于整合素相關(guān)蛋白，是免疫球蛋白超家族成員。CD47 能與巨噬細(xì)胞上的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)結(jié)合，通過表達(dá)“別吃我”的信號(hào)，逃避巨噬細(xì)胞的攻擊[1-3]。 生理狀態(tài)下，年輕細(xì)胞的CD47 抗原表達(dá)較高，而衰老細(xì)胞的CD47 抗原表達(dá)會(huì)下降，從而誘發(fā)巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫作用，清除衰老細(xì)胞。 有研究表明，病理狀態(tài)下，多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤細(xì)胞表面CD47 抗原表達(dá)增加，包括急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤以及腎癌、卵巢癌和其他癌癥[3-9]。 此外，CD47 的表達(dá)可以幫助判斷腫瘤治療的療效，多種腫瘤治療效果不佳往往與CD47 的高表達(dá)相關(guān)[4，10-12]。 抗-CD47 單克隆抗體(以下簡稱為CD47 單抗)通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面CD47 抗原，阻斷“別吃我”信號(hào)的表達(dá)，從而消滅腫瘤細(xì)胞。

CD47 單抗大多是IgG4 亞類抗體。 由于紅細(xì)胞上也有CD47 抗原的表達(dá)，當(dāng)患者血清中存在CD47 單抗時(shí)，抗原抗體結(jié)合，使紅細(xì)胞致敏。 此時(shí)加入抗人球蛋白試劑，會(huì)造成間接抗人球蛋白試驗(yàn)(間接Coombs 試驗(yàn))假陽性結(jié)果，導(dǎo)致紅細(xì)胞抗體篩查試驗(yàn)陽性、主側(cè)配血試驗(yàn)陽性。 而對(duì)于次側(cè)配血的影響，則根據(jù)患者的直抗結(jié)果不同而有所差異[11]。

目前普遍認(rèn)為有效的解決方法是使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白的試劑進(jìn)行輸血前抗體篩查及配血試驗(yàn)。 其原理是利用CD47 單抗為IgG4 亞類抗體的特性，通過漏檢的方式消除CD47 單抗對(duì)間接抗人球蛋白試驗(yàn)的影響。 另外1 種新的處理方法是使用抗獨(dú)特型抗體(anti-idiotypic antibody，AID)進(jìn)行中和試驗(yàn)[13-14]。 利用CD47 AID 提前結(jié)合CD47 單抗的抗原結(jié)合位，使CD47 單抗不能與試劑細(xì)胞和獻(xiàn)血者細(xì)胞上的CD47 抗原進(jìn)行結(jié)合，從而消除CD47 單抗的影響[15]。 還有1 種可能的機(jī)制是抗獨(dú)特型抗體既能結(jié)合一部分單克隆抗體的抗原結(jié)合位，又能結(jié)合單克隆抗體的Fc 段。 在阻止單克隆抗體結(jié)合抗原的同時(shí)，還能阻止抗人球蛋白試劑結(jié)合到單克隆抗體上[15]。 本研究比較了使用CD47 AID 中和法(方法1)和缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法(方法2)的受試組患者輸注紅細(xì)胞后Hb值變化，并比較了使用方法1 配血的受試組患者與對(duì)照組患者(普通微柱凝膠法配血且未使用CD47單抗)的輸血效果差異。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2020 年5 月—2022 年3 月，在本院進(jìn)行CD47單抗藥物臨床試驗(yàn)的受試者18 名，其中16 名受試者使用天境生物TJ011133 即TJC4，2 名受試者使用信達(dá)生物IBI188 CD47 單抗。 患者年齡25 ～78歲。 其中骨髓增生異常綜合征(MDS)患者8 名，急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者10 名。 實(shí)驗(yàn)標(biāo)本均為患者用藥后EDTA 抗凝標(biāo)本。 對(duì)照組為隨機(jī)抽選同時(shí)期住院未使用CD47 單抗且采用普通微柱凝膠法配血的患者，共計(jì)16 名，其中MDS 患者6 名，AML 患者10 名。 分析比較受試組患者經(jīng)CD47 AID 中和法(方法1)、缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法(方法2)、對(duì)照組經(jīng)普通微柱凝膠法配血，輸血后24h 血紅蛋白值的變化ΔHb。

1.2 試劑與儀器

DG Gel Coombs 抗人球蛋白卡(批號(hào):20139.01.1、21072.01.1)、DG Gel Coombs 抗人球蛋白卡專用孵育器、DG Gel Coombs 抗人球蛋白卡專用離心機(jī)、Erytra 全自動(dòng)血型配血系統(tǒng)、0.8%抗體篩查細(xì)胞(Diana，批號(hào):20009.01～22003.01)、3%抗體篩查細(xì)胞(Sanquin，批號(hào):8000262148 ～8000455635)、抗體 鑒 定 細(xì) 胞( Sanquin， 批 號(hào): 8000450279 ～8000455637)、血清學(xué)離心機(jī)(久保田KA2200)、CD47 抗獨(dú)特型抗體(天境TJ011133 抗獨(dú)特型抗體，批號(hào):RD210712755、RD2202100127；信達(dá)生物IBI188 抗獨(dú)特型抗體，批號(hào):PD20210903)、缺乏抗IgG4 抗人球蛋白(IMMUCOR，批號(hào):702028)。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1卡式抗體篩查、主側(cè)配血及抗體鑒定試驗(yàn)

采用微柱凝膠法進(jìn)行。 先向抗人球蛋白卡中每孔加入50 μL 0.8%抗體篩查細(xì)胞、獻(xiàn)血者紅細(xì)胞和抗體鑒定細(xì)胞，再加入患者血漿25 μL。 使用卡式孵育器37℃溫育15 min 后，置于專用卡式離心機(jī)離心，觀察結(jié)果。

1.3.2使用普通抗人球蛋白試劑和缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑進(jìn)行抗體篩查和主側(cè)配血

使用經(jīng)典抗人球蛋白方法，分別標(biāo)記2 套抗體篩查Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及主側(cè)配血管。 向每個(gè)試管中加入患者血漿2 滴，對(duì)應(yīng)管中再分別加入1 滴3%濃度抗體篩查細(xì)胞和獻(xiàn)血者紅細(xì)胞。 混勻各管后于37℃溫育30 min。 溫育結(jié)束后用0.9%生理鹽水洗滌各試管3 次，棄去最后1 次洗液并扣干試管。 混勻各試管，在1 套試管中加入1 滴普通抗人球蛋白試劑，另1 套試管中加入1 滴缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑。 使用1 000 g 離心力離心試管15 s 后觀察結(jié)果。

1.3.3CD47 AID 中和法相關(guān)試驗(yàn)

使用CD47 抗獨(dú)特型抗體中和法進(jìn)行微柱凝膠法抗體篩查、主側(cè)配血和抗體鑒定。 取患者血漿400 μL，加入CD47 抗獨(dú)特型抗體40 μL。 充分混勻后，于37℃溫育10 min。 使用DG Gel Coombs 抗人球蛋白卡，卡上標(biāo)記抗體篩查Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、主側(cè)配血以及抗體鑒定1 ～11。 孔中分別加入0.8%抗體篩查細(xì)胞、獻(xiàn)血者紅細(xì)胞及抗體鑒定細(xì)胞50 μL，再向每孔中加入中和后血漿25 μL。 使用卡式孵育器37℃溫育15 min 后，于專用離心機(jī)離心后觀察結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 軟件(IBM SPSS statistics 26.0)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2 種配血方法在CD47 單抗使用者中的輸血效果差異，并比較使用方法1 配血的受試組患者與對(duì)照組患者(普通微柱凝膠法配血且未使用CD47 單抗)輸血后的差異性，以P＜0.05 為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卡式抗體篩查、主側(cè)配血及抗體鑒定試驗(yàn)結(jié)果

所有標(biāo)本使用普通微柱凝膠法，抗體篩查結(jié)果、主側(cè)配血結(jié)果、抗體鑒定結(jié)果均為陽性，凝集強(qiáng)度基本一致。 患者用藥前抗體篩查均為陰性，結(jié)合患者用藥史、輸血史以及免疫史，可判斷為CD47單抗引起的配血不合(圖1)。

圖1 患者使用CD47 單抗后主側(cè)配血、抗體篩查及抗體鑒定結(jié)果示例Figure 1 Major crossmatch， antibody screening and antibody identification results of patients treated with CD47 monoclonal antibody

2.2 使用2 種抗人球蛋白試劑進(jìn)行抗體篩查和主側(cè)配血結(jié)果

使用普通抗人球蛋白試劑進(jìn)行抗體篩查、主側(cè)配血結(jié)果陽性；使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑進(jìn)行抗體篩查、主側(cè)配血結(jié)果陰性(圖2)。

圖2 使用2 種抗人球蛋白試劑的抗體篩查、主側(cè)配血結(jié)果Figure 2 Antibody screening and major crossmatch results using common anti-human globulin reagent and reagent lack of anti-IgG4 anti-human globulin

2.3 使用CD47 AID 中和法進(jìn)行抗體篩查、主側(cè)配血及抗體鑒定結(jié)果

主側(cè)配血、抗體篩查及抗體鑒定結(jié)果陰性(圖3)。

圖3 使用CD47 抗獨(dú)特型抗體中和血漿后的主側(cè)配血、抗體篩查及抗體鑒定結(jié)果Figure 3 Major cross matching， antibody screening and antibody identification results using plasma neutralized with CD47 anti-idiotypic antibody

2.4 18 名受試者經(jīng)方法1、2 配血情況

18 名受試組患者用藥后、抗體篩查結(jié)果轉(zhuǎn)陰前共輸血134 次，其中119 次在輸血前、后均進(jìn)行Hb 值檢測(cè)。 使用方法1 配血88 次，使用方法2 配血31 次(表1)。 使用這2 種方法進(jìn)行抗體篩查與主側(cè)配血，均能得到抗體篩查陰性、主側(cè)配血陰性的結(jié)果。

表1 使用2 種配血方法的CD47 單抗受試組患者輸血次數(shù)(n＝119)Table 1 Number of transfusions of patients treated with CD47 monoclonal antibody using method 1 and method 2(n＝119)

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

比較2 種配血方法對(duì)受試組患者輸注紅細(xì)胞后24 h Hb 變化的影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t＝0.786，P＞0.05)；比較使用方法1 配血的受試組患者與對(duì)照組患者輸血后24 h Hb 值變化，也無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t＝1.732，P＞0.05)(圖4)。 提示CD47 AID 中和法可以替代使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法，應(yīng)用于使用CD47 單抗治療的患者輸血前抗體篩查及主側(cè)配血。

圖4 各組輸血后24 h Hb 變化Figure 4 Hb changes 24 h after transfusion in each group

3 討論

隨著CD47 單抗臨床藥物試驗(yàn)的廣泛開展，其對(duì)輸血前檢查的影響越來越受到關(guān)注。 CD47 單抗引起的凝集強(qiáng)于CD38 單抗，而且不能通過DTT、2-Me、蛋白水解酶等處理掉抗原的方法解決[11，16-17]。鑒定此類患者抗體時(shí)，所有的鑒定細(xì)胞反應(yīng)均呈陽性，并且凝集強(qiáng)度基本一致，而自身對(duì)照往往是陰性或者弱陽性。 這種特性使得CD47 單抗與針對(duì)高頻抗原的同種抗體高度相似[18]。 對(duì)有緊急輸血需求的患者，如不能準(zhǔn)確判斷抗體特性，并合理消除藥物影響，勢(shì)必會(huì)延誤患者輸血。 此時(shí)，輸血科與臨床科室溝通的重要性凸顯。 臨床應(yīng)明確告知輸血科患者即將用藥的時(shí)間，以便輸血科在用藥前確定患者ABO 血型，并將結(jié)果告知患者或其家屬。對(duì)用藥前3 個(gè)月內(nèi)未曾輸血的患者進(jìn)行ABO 血型以外其他血型系統(tǒng)抗原表型檢測(cè)，以便用藥后進(jìn)行相容性輸血[11]，或待患者產(chǎn)生同種抗體后，輔助判斷可能為何種抗體。 同時(shí)，用藥前需對(duì)患者進(jìn)行抗體篩查試驗(yàn)，越接近用藥當(dāng)天越好。 抗篩陽性患者進(jìn)一步做抗體鑒定，以明確抗體特異性。

對(duì)于明確為CD47 單抗引起的假陽性標(biāo)本，目前普遍的做法是使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑進(jìn)行輸血前抗體篩查及交叉配血。 該方法成本低，試劑容易獲取，對(duì)于血漿藥物濃度不高的患者，可以通過漏檢CD47 單抗的方式，消除CD47 單抗對(duì)輸血前檢查的影響。 而有重要臨床意義的同種抗體往往是IgG1 和IgG3 亞型，IgG4 抗體僅會(huì)引起貧血，并沒有顯著的溶血，因此即使漏檢IgG4 抗體對(duì)輸血效果的影響是有限的[17]。 不過，由于其靈敏度會(huì)低于普通抗人球蛋白試劑，所以在使用該方法時(shí)，最好對(duì)實(shí)驗(yàn)體系的靈敏度設(shè)一個(gè)定值的對(duì)照。另外，使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑進(jìn)行試驗(yàn)須考慮藥物使用劑量和使用頻率導(dǎo)致的藥物濃度升高對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響[13]。 有文獻(xiàn)報(bào)道，從第2周開始，每兩周給藥30 mg/kg 的維持方案可使血清藥物濃度達(dá)到200 μg/mL 或更高[19]。 高濃度的CD47 單抗會(huì)影響試管法試驗(yàn)的結(jié)果，比如ABO 血型反定型、試管法抗體篩查及交叉配血試驗(yàn)等。 向這些含有高藥物濃度的患者血漿中加入3%患者同型紅細(xì)胞或O 型紅細(xì)胞立即離心，會(huì)引起紅細(xì)胞凝集。 這種凝集不能通過鹽水洗滌的方式去除，并且37℃溫育后凝集也不會(huì)消失。 在這種情況下，以試管法為基礎(chǔ)的輸血前檢查試驗(yàn)方法包括鹽水法、經(jīng)典抗人球蛋白法及凝聚胺法等，結(jié)果都會(huì)呈現(xiàn)假陽性。 但是，CD47 單抗效價(jià)下降較快，3 ～4 周即可從較高的效價(jià)降低為0[18]，因此后續(xù)配血結(jié)果與用藥輪次、抽取交叉血的時(shí)間、用藥結(jié)束時(shí)間密切相關(guān)。總的來說，較低的CD47 單抗?jié)舛葘?duì)使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法進(jìn)行抗體篩查和主側(cè)配血幾乎沒有影響，但是對(duì)于血藥濃度較高的患者，使用該方法進(jìn)行試驗(yàn)往往無法得到陰性結(jié)果；對(duì)于次側(cè)配血，使用該方法不會(huì)受到CD47 單抗的影響，或影響較小。 另外該方法對(duì)由IgG1 型CD47 單抗或者IgG1 型CD47 融合蛋白造成的影響，也收效甚微。

抗獨(dú)特型抗體可以中和特異性抗體，即利用抗獨(dú)特型抗體“內(nèi)影像”的特性，結(jié)合單克隆抗體的抗原結(jié)合位，從而使單克隆抗體不能結(jié)合到靶位抗原上[15]。 CD47 抗獨(dú)特型抗體(CD47 AID)主要通過與CD47 單抗抗原結(jié)合部位特異性結(jié)合，使CD47 單抗無法結(jié)合到紅細(xì)胞的CD47 抗原上，從而消除單抗對(duì)輸血前檢查的影響。 本文通過比較CD47 AID 中和法與使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法配血受試組患者輸血后Hb 值的變化，發(fā)現(xiàn)這兩種方法配血對(duì)患者輸血后Hb 影響沒有顯著差異；并且使用CD47 AID 中和法與隨機(jī)對(duì)照組(使用普通微柱凝膠法配血且未使用CD47 單抗的MDS、AML 患者)輸血后Hb 值變化也無顯著差異。 因此，CD47 AID 中和法可以完全替代缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法。 相對(duì)于使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白法，CD47 AID 中和法更加簡單易操作，僅需要向患者待檢血漿中添加適量的抗獨(dú)特型抗體即可達(dá)到消除CD47 單抗影響的目的，并且結(jié)果判讀客觀準(zhǔn)確，值得推薦。

目前，還有其他一些可用于解決CD47 單抗對(duì)輸血前試驗(yàn)影響的方法，比如根據(jù)患者紅細(xì)胞表型分型進(jìn)行相容性輸注[18]、使用紅細(xì)胞或者血小板進(jìn)行吸收試驗(yàn)[11]、Immucor Capture-R 技術(shù)、使用PEG 吸收CD47 抗體等方法[11，20-21]。 這些方法不論是在處理過程的便捷性或是結(jié)果的可靠性，都不如使用CD47 AID 中和法和使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑法[11，18，22]，現(xiàn)將各方法的優(yōu)劣簡要比較如下。

紅細(xì)胞表型分型是對(duì)患者紅細(xì)胞多個(gè)血型系統(tǒng)主要抗原表型進(jìn)行鑒定，根據(jù)表型結(jié)果進(jìn)行紅細(xì)胞同型輸注或者相容性輸注，在不消除CD47 單抗的影響下，避免潛在的同種抗體對(duì)輸血造成影響。參考抗-CD38 單克隆抗體配血的相關(guān)內(nèi)容[23]，表型分型通常需要在患者開始接受CD47 單抗治療前、末次輸血3 個(gè)月后進(jìn)行。 有條件的實(shí)驗(yàn)室可使用毛細(xì)管離心法對(duì)新生紅細(xì)胞進(jìn)行表型檢測(cè)，包括C、c、E、e、K、Fya、Fyb、Jka、Jkb、M、N、S 等，如能進(jìn)行基因檢測(cè)，可進(jìn)一步提高結(jié)果準(zhǔn)確性，且不受患者輸血及用藥情況的影響。 但是，根據(jù)分型結(jié)果進(jìn)行紅細(xì)胞同型輸注或者相容性輸注工作量較大，并且對(duì)于一些國人稀有表型如Fy(a-b＋)等，很有可能無法篩到可用的血液，甚至部分地區(qū)無法提供抗原匹配紅細(xì)胞。 同時(shí)需要注意的是，即使提供抗原匹配紅細(xì)胞也不能保證不漏檢其他有重要臨床意義的抗體[16]。 所以紅細(xì)胞表型分型往往用來作為患者基本信息的補(bǔ)充，以及懷疑患者產(chǎn)生同種抗體后，分析可能為何種抗體時(shí)的參考。

使用紅細(xì)胞和血小板進(jìn)行吸收試驗(yàn)包括使用紅細(xì)胞和血小板進(jìn)行同種吸收試驗(yàn)以及使用自身紅細(xì)胞進(jìn)行自身吸收試驗(yàn)[11]。 通過紅細(xì)胞對(duì)患者血漿中的CD47 單抗進(jìn)行多輪吸收，利用吸收后的血漿進(jìn)行輸血前檢查，從而消除CD47 單抗對(duì)臨床輸血的影響。 但是使用紅細(xì)胞進(jìn)行吸收時(shí)，若患者血漿中存在同種抗體，可能被異體紅細(xì)胞吸收，從而造成同種抗體漏檢。 這種情況下需要使用放散處理后的自身紅細(xì)胞進(jìn)行吸收。 同時(shí)，高效價(jià)CD47 抗體血漿往往需要進(jìn)行4 ～6 輪吸收，用來吸收的紅細(xì)胞中殘留的洗液也會(huì)對(duì)患者血漿造成稀釋，從而可能漏檢有重要臨床意義的抗體。 并且對(duì)于高效價(jià)的患者，同種吸收可能無效[11]。 使用木瓜酶處理后的紅細(xì)胞對(duì)使用CD47 單抗患者血漿進(jìn)行吸收試驗(yàn)，有較好效果，成功消除了CD47 單抗的泛反應(yīng)性[11，16]。 對(duì)于使用血小板進(jìn)行吸收試驗(yàn)，有文獻(xiàn)報(bào)道吸收效果不佳，未能達(dá)到消除CD47單抗對(duì)抗人球蛋白法抗體篩查和交叉配血的影響，但卻可以用血小板吸收后的血漿進(jìn)行血型反定型試驗(yàn)[11，22]。

Capture-R 技術(shù)其本質(zhì)上仍是利用缺乏抗IgG4抗人球蛋白試劑進(jìn)行輸血前檢查，雖然靈敏度高于手工抗人球蛋白法，但同樣存在該技術(shù)的其他弊端。 另外，Capture-R 技術(shù)需要配備專門的儀器，不利于推廣。 PEG 吸收法最大的問題是對(duì)抗體無差別的消除，會(huì)漏檢有重要臨床意義的抗體[11，20-21]。

還有1 種可能有效方法是使用可溶性CD47 抗原或者高親和力SIRPα 單體進(jìn)行中和。 已經(jīng)證明這種方法在解決由CD47 融合蛋白ALX148 造成的泛反應(yīng)性時(shí)，可以在不漏檢有重要臨床意義抗體的前提下解決藥物對(duì)輸血前檢查的影響[16]。 特別是高親和力SIRPα 單體，它提前與待檢紅細(xì)胞上CD47 抗原結(jié)合，從而消除CD47 單抗的影響。 中和的過程不需要CD47 單抗參與，因此理論上不受不同廠家CD47 單抗特異性的影響。 這為量產(chǎn)中和試劑提供了1 種潛在的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。 由于CD47 單抗對(duì)配血結(jié)果產(chǎn)生的嚴(yán)重影響，很多藥物廠商已經(jīng)著手研發(fā)能夠減少或者消除這種影響的新藥。 包括CD47 融合蛋白(如ALX148、IMM01)、CD47 相關(guān) 雙 靶 位 藥 物(如 CD47/CD19、 CD47/CD33、SIRPα/CD123)等[4，24]。 這些藥物能夠有效地減輕對(duì)輸血前檢查的影響，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷更有針對(duì)性。 特別是CD47 相關(guān)的雙靶位藥物，對(duì)比兩種單抗聯(lián)合用藥，雙靶位藥物能夠得到更高的腫瘤抑制率[11]。

本研究仍有不足之處，首先是入組患者人數(shù)較少，特別是沒有觀察到同時(shí)呈現(xiàn)同種抗體的病例；使用缺乏抗IgG4 抗人球蛋白試劑進(jìn)行抗體篩查和配血的例數(shù)較少，存在一定的系統(tǒng)誤差。 其次，由于CD47 AID 主要是結(jié)合CD47 單抗的Fab 端，因此對(duì)于直抗陽性的患者，該方法無法消除CD47 單抗對(duì)次側(cè)配血的影響。 再次，抗獨(dú)特型抗體獲得的渠道較少，目前主要由CD47 單抗藥物生產(chǎn)廠商配備且不同廠商的抗獨(dú)特型抗體之間不能完全互相替代。 筆者曾經(jīng)嘗試交叉使用不同廠商的抗獨(dú)特型抗體去中和不同的CD47 單抗(TJ011133、IBI188、AK117)，效果不佳。 這與其他文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不一致[13]，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。此外，目前還沒辦法完全明確CD47 AID 的用量。下一步，我們計(jì)劃繼續(xù)增加入組病例數(shù)量，以明確CD47 AID 用量與用藥周期或藥物濃度之間的關(guān)系。