杜亞麗 付凱飛 王燕菊 張蓉 崔成文 蔣學(xué)兵

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心 輸血醫(yī)學(xué)科，北京 100048；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心 骨科醫(yī)學(xué)部康復(fù)醫(yī)學(xué)科)

跟腱組織作為全身承受應(yīng)力最大的肌腱，急性跟腱斷裂的發(fā)生率在人體所有肌腱中位于首位，由于該腱體僅由腓動(dòng)脈供血，肌纖維一旦受損難以恢復(fù)，只能形成瘢痕愈合[1]。 急性跟腱斷裂后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 因此，促進(jìn)跟腱損傷愈合、減少其并發(fā)癥一直是相關(guān)研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)。 富血小板血漿(platelet-rich plasma， PRP)是通過(guò)離心法從周?chē)蟹蛛x出來(lái)的血小板濃縮物，可激活釋放多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子和炎癥調(diào)節(jié)因子，可用于肌腱治療與韌帶修復(fù)[2-4]。 但由于PRP 制備方法、治療劑量、濃度及注射頻次多樣，導(dǎo)致PRP 在急性跟腱損傷治療中的療效仍存在爭(zhēng)議，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究探討PRP 治療急性跟腱損傷的有效性與安全性。 我們對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)PRP 在急性跟腱損傷隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta 分析，為PRP 臨床治療急性跟腱損傷提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型為中英文已報(bào)道的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；臨床診斷為急性跟腱損傷；治療方案:PRP 組患者在西醫(yī)常規(guī)治療上使用PRP 治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)急性跟腱損傷西醫(yī)對(duì)癥支持治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT 研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述；慢性跟腱炎；文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)不完整；文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)不一致。

1.3 檢索策略

從建庫(kù)至2023 年8 月在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、PubMed、Embase、Cochrane、美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行檢索。 中文檢索關(guān)鍵詞:急性跟腱損傷、急性跟腱斷裂、富血小板血漿、隨機(jī)對(duì)照、隨機(jī)等。 英文檢索關(guān)鍵詞:acute achilles tendon rupture、platelet rich plasma、PRP、platelet-derived growth factor、blood platelets、platelet rich plasma、platelet activation、randomized controlled trial、randomized、placebo 等。

1.4 資料提取

閱讀文獻(xiàn)全文，摘錄主要信息，包括作者、發(fā)表時(shí)間、性別、年齡、樣本量、治療干預(yù)措施、血小板濃度、白細(xì)胞濃度、劑量、隨訪(fǎng)時(shí)間、結(jié)局觀察指標(biāo)、不良反應(yīng)等。 文獻(xiàn)檢索由2名研究者分別檢索相關(guān)資料，若意見(jiàn)不同由第3 人進(jìn)行評(píng)估。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

使用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)納入的所有RCT 研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，每篇文獻(xiàn)分別采用“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”分類(lèi)評(píng)價(jià)。

1.6 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分；次要結(jié)局指標(biāo)為患者跟腱斷裂評(píng)分、腳跟最大上升高度、小腿圍、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。 計(jì)量資料分析結(jié)果用均數(shù)差(mean difference，MD)或者標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference， SMD)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示；計(jì)數(shù)資料分析結(jié)果用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)和95%CI 表示。 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的異質(zhì)性運(yùn)用I2值來(lái)判斷:I2＜50%時(shí)，則認(rèn)為各研究間有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2≥50%時(shí)，表示各研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)3 100 篇，篩選步驟流程見(jiàn)圖1。 最終納入文獻(xiàn)7 篇[5-11]，共包括421 例急性跟腱損傷患者，其中，富血小板血漿治療組212 例，常規(guī)治療組209 例，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2—3。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖Figure1 Flow chart of literature inclusion

圖2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估示意圖Figure 2 A schematic representation of the methodological quality assessment of the literature

圖3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估占比圖Figure 3 The portion of methodological quality assessment in literature

表1 7 篇納入Meta 研究的文獻(xiàn)基本信息Table1 Basic information of 7 articles included in the meta-analysis

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分

4 篇文獻(xiàn)[5，9-11]記錄了隨訪(fǎng)時(shí)間3 個(gè)月時(shí)的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分，PRP 治療組140 例，常規(guī)治療組127 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝7.58，I2＝60%，P＞0.05，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 治療組較常規(guī)治療組沒(méi)有顯著降低疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(SMD ＝-0.44，95% CI:-0.94 ～0.06，P＞0.05)，見(jiàn)圖4。

圖4 PRP 治療急性跟腱損傷的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分森林圖Figure 4 Forest plot of visual analogue pain scale for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.2跟腱斷裂評(píng)分

3 篇文獻(xiàn)[5，6，8]比較了PRP 聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對(duì)急性跟腱損傷患者跟腱斷裂評(píng)分的差異，PRP 治療組230 例，常規(guī)治療組132 例。 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2＝7.67，P＜0.05)，各研究間存在異質(zhì)性(I2＝74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析顯示，加用PRP 的治療組較常規(guī)治療組沒(méi)有降低跟腱斷裂評(píng)分(MD ＝-5.60，95% CI:-15.36 ～4.16，P＞0.05)，見(jiàn)圖5。

圖5 PRP 治療急性跟腱損傷的跟腱斷裂評(píng)分森林圖Figure 5 Forest plot of achilles tendon fracture score for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.3腳跟最大上升高度

2 篇文獻(xiàn)[5，8]比較了PRP 聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對(duì)急性跟腱損傷患者腳跟最大上升高度的差異，PRP 治療組116 例，常規(guī)治療組105 例。 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2＝0.54，P＞0.05)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2＝0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析顯示，加用PRP 的治療組較常規(guī)治療組跟腱斷裂評(píng)分無(wú)差別(MD＝-2.48，95% CI:-5.30 ～0.33，P＞0.05)，見(jiàn)圖6。

圖6 PRP 治療急性跟腱損傷的腳跟最大上升高度森林圖Figure 6 Forest plot of maximum heel rise height for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.4小腿圍

3 篇文獻(xiàn)[6-8]記錄小腿圍，其中2 篇文獻(xiàn)[7-8]記錄小腿圍的大小，1 篇文獻(xiàn)[6]記錄小腿圍減少，無(wú)可比性。 2 篇文獻(xiàn)[7-8]中PRP 治療組32 例，常規(guī)治療組34 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝2.49，I2＝60%，P＞0.05，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 較常規(guī)治療無(wú)差別(MD ＝1.14，95% CI:-1.56 ～3.84，P＞0.05)，見(jiàn)圖7。

圖7 PRP 治療急性跟腱損傷的小腿圍森林圖Figure 7 Forest plot of calf circumference for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.5踝關(guān)節(jié)趾屈活動(dòng)范圍

2 篇文獻(xiàn)記錄[7-8]踝關(guān)節(jié)趾屈活動(dòng)范圍，PRP 治療組32例，常規(guī)治療組22 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝12.62，I2＝92%，P＜0.05，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 治療無(wú)差別(SMD＝1.85，95% CI:-1.38～5.09，P＞0.05)，圖8。

圖8 PRP 治療急性跟腱損傷的踝關(guān)節(jié)趾屈活動(dòng)范圍森林圖Figure 8 Forest plot of ankle joint toe flexion range of motion for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.6踝關(guān)節(jié)背屈活動(dòng)范圍

2 篇文獻(xiàn)[7-8]記錄踝關(guān)節(jié)背屈活動(dòng)范圍水平，PRP 治療組32 例，常規(guī)治療組22 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝13.20，I2＝92%，P＜0.05，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 治療沒(méi)有增加踝關(guān)節(jié)背屈活動(dòng)范圍(SMD ＝2.61，95%CI:-0.95 ～6.17，P＞0.05)，見(jiàn)圖9。

圖9 PRP 治療急性跟腱損傷的踝關(guān)節(jié)背屈活動(dòng)范圍森林圖Figure 9 Forest plot of ankle dorsiflexion range of motion for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.7安全性評(píng)價(jià)

4 篇文獻(xiàn)[5，9-11]記錄了不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位輕微出血與腫脹，經(jīng)對(duì)癥治療后所有不良反應(yīng)均消失，PRP 組與常規(guī)治療組2 組間不良反應(yīng)比較沒(méi)有差別(χ2＝2.455，P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)中不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 2 Occurrence of adverse reactions in included literature

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)血小板中含有300 多種生物活性蛋白，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular epidermal growth factor，VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor， IGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor， FGC)、血小板衍生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)等等，肌腱損傷中應(yīng)用PRP可以上調(diào)Ⅰ型膠原基因的表達(dá)刺激成纖維細(xì)胞和腱細(xì)胞增殖并增加膠原蛋白的產(chǎn)生[12-14]。 也有研究表明PRP 對(duì)肌腱和韌帶再生沒(méi)有影響，不同的PRP 制備過(guò)程和方法可導(dǎo)致不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 XU 等[15]在斷裂的大鼠跟腱中移植膠原蛋白-肌腱來(lái)源的干細(xì)胞使用PRP 后3 周可檢測(cè)到相對(duì)正常的肌腱組織，肌腱細(xì)胞呈紡錘形形態(tài)，沿肌腱縱向纖維組織分布。 相反，當(dāng)不使用PRP 時(shí)可觀察到松散的纖維組織。在兔子模型中，LYRAS 等[16]研究了PRP 對(duì)跟腱斷裂的影響，與對(duì)照組相比，PRP 組在4 周時(shí)斷裂的跟腱完全愈合。1 項(xiàng)人體研究發(fā)現(xiàn)PRP 治療后關(guān)節(jié)活動(dòng)度(ROM， research orthopedic movement)更好，患者能更早恢復(fù)運(yùn)動(dòng)[17]。 另1項(xiàng)研究報(bào)道了患者術(shù)后使用PRP 治療6 個(gè)月時(shí)小腿肌肉力量更強(qiáng)[7]。 然而，有研究觀察40 名急性跟腱斷裂患者應(yīng)用PRP 治療療效觀察1 年后無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[6]。 在FILARDO等[18]的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PRP 在髕腱、肱骨外上髁炎、肩袖損傷中療效顯著，然而在跟腱損傷中效果不明顯。 因此，迫切需要標(biāo)準(zhǔn)化的PRP 制備實(shí)驗(yàn)方案和應(yīng)用方案明確PRP在不同肌腱病中的療效[19]。 《自體富血小板血漿制備技術(shù)專(zhuān)家共識(shí)》推薦PRP 采集制備的首選方法為成分血單采機(jī)制備，可以保證血小板濃度高達(dá)(1 000 ～8 000)×109/L，紅細(xì)胞濃度＜1×109/L，白細(xì)胞濃度＜1×108/L，可保證臨床治療時(shí)PRP 產(chǎn)品的質(zhì)量[20]。

本文的Meta 分析顯示，在常規(guī)治療急性跟腱損傷基礎(chǔ)上加用PRP 不能明顯改善患者的疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分、小腿圍、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、跟腱斷裂評(píng)分與腳跟最大上升高度。 但是，PRP 治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生。 本文Meta 分析的文章中PRP 治療組對(duì)急性跟腱損傷的不同治療效果可能源于治療方案不統(tǒng)一，部分患者進(jìn)行了外科手術(shù)，可能是手術(shù)技術(shù)影響了結(jié)果。 本文Meta 分析結(jié)果中，不同PRP 制備方法使得血小板濃度不同(2.2 ～6 倍)、PRP 治療劑量不同(4 ～10 mL)、注射療程不同、手術(shù)方案不同及療效觀察時(shí)間與療效評(píng)估方法不同，PRP 的真正臨床療效仍然無(wú)法定論。 截至目前，尚無(wú)急性跟腱損傷患者應(yīng)用統(tǒng)一規(guī)格的PRP 制品評(píng)價(jià)PRP 治療的有效性與安全性的臨床研究，與BOKSH等[21]的研究相比，本文分析的急性跟腱損傷患者的相關(guān)生物力學(xué)和臨床結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)更加全面。 但本研究也存在一定不足:1)納入大部分研究樣本量少且均為單中心研究；2)不同的PRP 制備方法，使提取的PRP 血小板濃度與白細(xì)胞濃度不同；3)PRP 注射劑量、時(shí)間、頻次不同均可影響療效對(duì)比；4)入組患者療效評(píng)估時(shí)間不同，效果不同；5)評(píng)價(jià)跟腱損傷患者預(yù)后功能的評(píng)分系統(tǒng)不統(tǒng)一。 綜上所述，PRP治療相比常規(guī)治療急性跟腱損傷患者，需要更多隨機(jī)、多中心、大樣本臨床試驗(yàn)對(duì)比不同病情分級(jí)、不同PRP 劑量、不同治療方案的療效研究。