李鳳鵬 邢紅霞 靳 玫 殷 闖 周 立

（1 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新鄉(xiāng) 453003；2 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系，新鄉(xiāng) 453003）

偏頭痛是常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的中重度頭痛、日?；顒?dòng)加重頭痛并常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀，持續(xù)4～72 h。全球疾病負(fù)擔(dān)結(jié)果顯示，偏頭痛作為全球第六大致殘性疾病，給社會(huì)和家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[1]。目前偏頭痛發(fā)病機(jī)制主要的假說(shuō)有：三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說(shuō)、下丘腦或腦干的激活學(xué)說(shuō)。偏頭痛發(fā)作的腦網(wǎng)絡(luò)可塑性變化包括不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)或功能連接改變，涉及疼痛感知、處理與情緒調(diào)控等多種回路[2]，但確切機(jī)制尚不清楚。

偏頭痛病人常伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀。偏頭痛常與炎癥性腸病、乳糜瀉、腸易激綜合征、幽門螺桿菌感染、周期性嘔吐綜合征、功能性消化不良和胃輕癱等消化系統(tǒng)疾病共存[3]。為了研究偏頭痛與胃腸道之間的關(guān)聯(lián)，國(guó)內(nèi)于生元教授團(tuán)隊(duì)[4]，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸道菌群在偏頭痛的發(fā)生中起了一定的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以影響硝酸甘油誘發(fā)的偏頭痛小鼠模型的痛覺(jué)過(guò)敏。與具有正常腸道菌群的小鼠比較，無(wú)菌小鼠和使用廣譜抗生素減少腸道菌群的小鼠，更容易出現(xiàn)痛覺(jué)敏感。與移植健康對(duì)照人群糞便的小鼠比較，移植偏頭痛病人糞便的小鼠，更容易出現(xiàn)痛覺(jué)敏感。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)16S rRNA 基因測(cè)序檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)反復(fù)硬腦膜外灌注炎癥湯的大鼠偏頭痛模型的糞便中腸道菌群，發(fā)現(xiàn)乳酸菌減少；通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法技術(shù)檢測(cè)糞便中色氨酸及其代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)吲哚-3-乙酰胺和色氨酸水平增高。結(jié)果證實(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，偏頭痛可以引起腸道菌群和其代謝途徑的改變[5]。這些研究提示，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制可能與微生物群-腸-腦軸理論有關(guān)。腦和胃腸道通過(guò)含副交感神經(jīng)纖維的迷走神經(jīng)和盆內(nèi)臟神經(jīng)，以及含交感神經(jīng)纖維的內(nèi)臟支等自主神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向信息傳遞，其中以迷走神經(jīng)最為重要，是微生物群-腸-腦軸的重要組成[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激 (vagus nerve stimulation, VNS)激活膽堿能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway, CAP)，可以治療偏頭痛，也可以治療與偏頭痛共病的胃腸道疾病[3,7,8]。其中少數(shù)研究觀察了VNS 對(duì)偏頭痛伴隨癥狀的影響，VNS有使偏頭痛病人嘔吐癥狀減少的趨勢(shì)[9]，但尚未見(jiàn)到關(guān)于CAP 與偏頭痛的胃腸道改變之間的相關(guān)機(jī)制研究。我們推測(cè)，CAP在偏頭痛的發(fā)生中起一定作用，也可能引起偏頭痛病人的胃腸道結(jié)構(gòu)或功能改變。鑒于此，本文對(duì)CAP 與偏頭痛的關(guān)系進(jìn)行初步探討，以期為偏頭痛的診治提供新思路。

一、迷走神經(jīng)與CAP

迷走神經(jīng)是體內(nèi)最長(zhǎng)的腦神經(jīng)，其中80%為傳入纖維，20%為傳出纖維。傳入纖維傳遞來(lái)自內(nèi)臟的感覺(jué)沖動(dòng)，經(jīng)孤束核中繼后，投射到藍(lán)斑、腦橋的臂旁核、下丘腦、杏仁核、海馬、島葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)，這些腦區(qū)是中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (central autonomic network, CAN)的一部分[10]。與胃腸道相關(guān)的迷走神經(jīng)傳出纖維起源于迷走神經(jīng)背核，廣泛分布于胃腸道。胃腸道和腦之間，主要通過(guò)迷走神經(jīng)進(jìn)行雙向信息傳遞，其可以感知“內(nèi)部環(huán)境”并促進(jìn)神經(jīng)和內(nèi)分泌反應(yīng)，以維持機(jī)體健康狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)具有抗炎特性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床上使用的迷走神經(jīng)刺激和非侵入性迷走神經(jīng)刺激(non-invasive vagus nerve stimulation, nVNS)，是通過(guò)激活迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)纖維，發(fā)揮其抗炎和其他特性，治療多種疾病[11]。這些疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、抑郁癥、精神分裂癥和偏頭痛等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及炎癥性腸病、胃輕癱和術(shù)后腸梗阻等胃腸道疾病[12]。

迷走神經(jīng)通過(guò)兩種機(jī)制發(fā)揮其抗炎特性。一種是下丘腦-垂體-腎上腺軸，外周炎癥通過(guò)迷走神經(jīng)傳入纖維激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)，產(chǎn)生皮質(zhì)類固醇激素，發(fā)揮抗炎作用。另外一種是CAP，這一概念于2000 年由Borovikova 等[13]提出。炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥物質(zhì)激活迷走神經(jīng)傳入纖維，信號(hào)經(jīng)延髓孤束核中繼后，傳遞到迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核，之后隨迷走神經(jīng)傳出纖維，作用在支配脾臟兒茶酚胺能纖維上，促進(jìn)去甲腎上腺素 (norepinephrine, NE) 的釋放。NE 與脾臟乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶表達(dá)陽(yáng)性T 細(xì)胞上的β2腎上腺素受體結(jié)合，釋放的乙酰膽堿 (acetylcholine,ACh) 作用于巨噬細(xì)胞表面的α7 煙堿型乙酰膽堿受體 (α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR)，從而激活免疫細(xì)胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3 (Janus tyrosine kinase 2 and signal transducer and activator of transcription 3, JAK2/STAT3)

信號(hào)通路，抑制了核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，炎癥因子釋放減少，發(fā)揮抗炎作用[14]。之后的研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也可以發(fā)揮與巨噬細(xì)胞類似的抗炎作用[15]。細(xì)胞內(nèi)機(jī)制主要涉及抑制 NF-κB 的核轉(zhuǎn)位，激活 JAK2/STAT3 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制線粒體上炎癥小體的激活，從而抑制腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β (interleukin-1β,IL-1β)等促炎細(xì)胞因子水平，發(fā)揮抗炎作用[16]。迷走神經(jīng)參與調(diào)節(jié)的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道疾病，主要與CAP 有關(guān)。

二、CAP 與偏頭痛

CAP 與偏頭痛的相關(guān)性，主要來(lái)自α7nAChR與偏頭痛的研究以及VNS 或nVNS 用于治療偏頭痛的研究。α7nAChR 是CAP 的關(guān)鍵受體，相對(duì)分子質(zhì)量約56 kD，由5 個(gè)α7 亞基組成，每個(gè)亞基有502 個(gè)氨基酸，是配體門控離子通道，具有高鈣離子通透性。α7nAChR 在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，與炎癥的控制、血管形成和凋亡有關(guān)[14]。Liu 等[17]使用反復(fù)硬腦膜外灌注炎癥湯的大鼠慢性偏頭痛模型，觀察痛覺(jué)敏感的行為學(xué)表現(xiàn)，與疼痛注意力相關(guān)的海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中α7nAChR 表達(dá)，神經(jīng)炎癥相關(guān)TNF-α、IL-1β 和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP) 的表達(dá)以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，慢性偏頭痛大鼠組α7nAChR 的表達(dá)下降，TNF-α、IL-1β 和CGRP 表達(dá)增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加；側(cè)腦室注射PNU-282987（α7nAChR激動(dòng)劑），可改善慢性偏頭痛大鼠痛覺(jué)敏感的行為學(xué)表現(xiàn)、抑制表達(dá)增加的TNF-α、IL-1β 和CGRP 水平，減少增加了的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。上述研究提示，CAP 可能參與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。?zaltun 等[18]收集102 例偏頭痛病人和120 例健康對(duì)照者血液，通過(guò)q-PCR 檢測(cè)編碼α7nAChR的CHRNA7 基因和拷貝數(shù)變異。發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組比較，偏頭痛組CHRNA7 基因明顯下調(diào)，拷貝數(shù)減少的占比增加。結(jié)果提示，偏頭痛病人存在α7nAChR 失活。

《中國(guó)偏頭痛診治指南(2022 版)》指出，nVNS可用于偏頭痛急性期或預(yù)防性治療[2]。Song 等[7]對(duì)nVNS 用于偏頭痛治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，這些臨床試驗(yàn)包括偏頭痛發(fā)作急性期治療和預(yù)防性治療。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，nVNS 明顯減少每月頭痛發(fā)生的次數(shù)，但具有中度異質(zhì)性；nVNS 明顯增加≥50%應(yīng)答率比例；低頻nVNS 明顯降低頭痛發(fā)作劇烈程度。nVNS 治療偏頭痛的確切機(jī)制尚不明確，可能與以下三個(gè)方面有關(guān)：皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制(cortical spreading depression, CSD)、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控和傷害性信息調(diào)控[19]。

CSD 是腦皮質(zhì)多個(gè)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的去極化，伴隨神經(jīng)電活動(dòng)在一段時(shí)期內(nèi)的抑制。目前較公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，CSD 參與偏頭痛先兆發(fā)生，并可能進(jìn)一步激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，從而將痛覺(jué)信號(hào)傳遞至腦干、丘腦和大腦皮質(zhì)等高級(jí)中樞，并促進(jìn)多種血管活性物質(zhì)的釋放，共同參與偏頭痛發(fā)作[2]。Chen 等[20]通過(guò)CSD 大鼠模型證實(shí)，VNS通過(guò)增加CSD 發(fā)生的閾值、降低CSD 發(fā)生頻率和擴(kuò)散速度，對(duì)CSD 產(chǎn)生抑制作用。Morais 等[21]對(duì)大鼠進(jìn)行VNS 后2 h 檢測(cè)出孤束核c-Fos 的表達(dá)，通過(guò)孤束核注射利多卡因或谷氨酸(glutamate,Glu)拮抗劑，對(duì)迷走神經(jīng)傳入至孤束核的Glu 能神經(jīng)纖維進(jìn)行阻斷，能夠消除VNS 對(duì)CSD 的抑制作用，證實(shí)VNS 對(duì)CSD 的抑制與孤束核有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)提前應(yīng)用神經(jīng)毒素耗竭NE，或提前應(yīng)用色氨酸羥化酶抑制劑耗竭5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)，可使VNS 對(duì)CSD 的抑制作用減弱。Liu 等[22]觀察不同nVNS 強(qiáng)度對(duì)CSD大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)間隔5 min 的2 次刺激，每次刺激持續(xù)2 min，對(duì)CSD 產(chǎn)生最佳抑制效果。并且發(fā)現(xiàn)nVNS 可以減弱CSD 引起的皮質(zhì)環(huán)氧合酶-2、三叉神經(jīng)節(jié)CGRP 和三叉神經(jīng)尾狀核c-Fos表達(dá)增高 。近期Najib 等[23]開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的nVNS 治療偏頭痛臨床試驗(yàn)(PREMIUM II)，納入56 例nVNS 治療組偏頭痛病人和57 例對(duì)照組偏頭痛病人。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，nVNS 治療組每月頭痛減少天數(shù)雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但減少的天數(shù)更多，分別為2.19 天和3.12 天；≥50%應(yīng)答率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為26.81%和44.87%；亞組分析有先兆偏頭痛病人的上述差異性更明顯。結(jié)果從臨床試驗(yàn)水平提示，nVNS 治療偏頭痛的機(jī)制可能與CSD 有關(guān)。

偏頭痛的發(fā)病與CNS 多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)有關(guān)。Glu 是CNS 廣泛分布的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與疼痛傳遞、中樞敏化和皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制都有關(guān)系。慢性偏頭痛大鼠模型中，可以觀察到三叉神經(jīng)尾狀核Glu 能神經(jīng)元的激活[24]。Oshinsky 等[25]通過(guò)慢性偏頭痛大鼠模型，應(yīng)用高效液相色譜法，觀察到nVNS 可以減弱硝酸甘油引起的三叉神經(jīng)尾狀核Glu 的增加。γ-氨基丁酸(gama amino acid butyric acid, GABA)是CNS 中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有抑制神經(jīng)元興奮性活動(dòng)和減少能量消耗的作用。一項(xiàng)臨床研究應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波譜的Meshcher-Garwood 點(diǎn)分辨光譜序列，測(cè)定慢性偏頭痛病人不同腦區(qū)GABA 含量，分析其與偏頭痛的臨床特征之間的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前扣帶回皮質(zhì)GABA 含量的升高與偏頭痛發(fā)作頻率下降、疼痛程度減輕和功能喪失改善有關(guān)[26]。Cornelison 等[27]通過(guò)三叉神經(jīng)感受器致敏的大鼠偏頭痛模型，觀察到nVNS 減少機(jī)械刺激引起的甩頭運(yùn)動(dòng)，但這一作用被提前注射GABAA受體拮抗劑和5-HT 受體拮抗劑減弱。研究結(jié)果提示，nVNS 治療偏頭痛的機(jī)制可能與GABA能神經(jīng)纖維或5-HT 能神經(jīng)纖維有關(guān)。

傷害性信息的調(diào)控與三叉神經(jīng)頸核復(fù)合體(trigeminocervical complex, TCC)關(guān)系密切，TCC 由三叉神經(jīng)尾狀核和第1、2 頸椎脊髓后角神經(jīng)元共同組成，位于頸髓、延髓移行區(qū)后角，接受硬腦膜和眼眶周圍三叉神經(jīng)初級(jí)傷害性感覺(jué)神經(jīng)元的傳入，經(jīng)丘腦束投射至皮質(zhì)，在三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)中占重要地位。偏頭痛病人出現(xiàn)的痛覺(jué)敏感、痛覺(jué)超敏、自發(fā)痛以及疼痛范圍擴(kuò)大等中樞敏化的臨床表現(xiàn)，由TCC 活化閾降低、自發(fā)放電和興奮性增強(qiáng)引起[28]。Hawkins 等[29]通過(guò)在大鼠斜方肌注射炎性物質(zhì)，并將大鼠暴露于刺激性氣味植物油提取物，制作出三叉神經(jīng)周圍和中樞敏化的大鼠偏頭痛模型，發(fā)現(xiàn)VNS 減少機(jī)械刺激引起的甩頭運(yùn)動(dòng)，并降低三叉神經(jīng)節(jié)和TCC 敏化相關(guān)蛋白的表達(dá)。Akerman 等[30]通過(guò)硬腦膜刺激的偏頭痛大鼠模型，發(fā)現(xiàn)VNS 減少TCC 神經(jīng)元的放電。Hu 等[31]通過(guò)提前應(yīng)用μ、δ 和κ 阿片類受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)VNS 對(duì)TCC 神經(jīng)元放電的影響與δ 和κ 阿片類受體有關(guān)。

三、CAP 與偏頭痛共病的胃腸道疾病

迷走神經(jīng)在微生物群-腸-腦軸理論中起著重要作用。腸道菌群的代謝信息，可以通過(guò)直接通路和間接通路激活迷走神經(jīng)。直接通路為經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維激活迷走神經(jīng)；間接通路為經(jīng)消化道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放5-HT 與迷走神經(jīng)5-HT3 受體結(jié)合激活迷走神經(jīng)。激活的迷走神經(jīng)將信息傳遞至CAN，CAN 對(duì)這些信息進(jìn)行整合后，通過(guò)CAP 降低腸道通透性和改善腸道局部免疫狀態(tài)，對(duì)腸道和腸道菌群調(diào)節(jié)[10]。腸道黏膜及黏膜下微環(huán)境與胃腸道疾病關(guān)系密切。位于黏膜或黏膜下攜帶煙堿類受體的免疫細(xì)胞（T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞），及其他定居在腸道縱行肌及環(huán)形肌肌間神經(jīng)叢水平的巨噬細(xì)胞受到CAP 的影響[32]。

炎癥性腸病是與CAP 相關(guān)，研究最深入的與偏頭痛共病的胃腸道疾病。炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克隆恩病。Pu 等[33]收集潰瘍性結(jié)腸炎病人、克隆恩病病人和健康對(duì)照者結(jié)腸組織通過(guò)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者比較，潰瘍性結(jié)腸炎病人和克隆恩病病人的結(jié)腸組織中，α7nAChR 表達(dá)均明顯增高。提示CAP 可能參與炎癥性腸病的病理改變。對(duì)右旋糖酐硫酸鈉鹽誘發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型，腹膜內(nèi)注射α7nAChR 激動(dòng)劑，可改善其體重減少、糞便不成形、腸道出血、結(jié)腸縮短和結(jié)腸的組織學(xué)損害；降低結(jié)腸組織白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、TNF-α 和IL-1β 的mRNA 水平；降低與NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)的核因子κB 抑制蛋白α和磷酸化核因子κB 抑制蛋白α 表達(dá)，與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路相關(guān)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、應(yīng)激活化蛋白激酶和P38 蛋白激酶表達(dá)。進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激活α7nAChR，可降低結(jié)腸組織M1 巨噬細(xì)胞的數(shù)量，并抑制其吞噬作用[33]。

Meregnani 等[34]報(bào)道，VNS 每天3 h、持續(xù)5天，能改善三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠體重下降和降低炎性標(biāo)志物水平。Sun 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，VNS 每天3 h、持續(xù)5 天，能降低三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠疾病活性指數(shù)、組織學(xué)評(píng)分、髓過(guò)氧化物酶活性、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、TNF-α 和IL-6 水平，并且減少M(fèi)APK 信號(hào)通路相關(guān)蛋白的磷酸化，阻止NF-κB p65 的核轉(zhuǎn)位。為了探討nVNS 對(duì)于克隆恩病的抗炎效果、安全性和耐受性，Sinniger 等[8]進(jìn)行了臨床初步研究，對(duì)9 例處于活動(dòng)期，嚴(yán)重程度為中度的病人進(jìn)行12 個(gè)月治療。結(jié)果顯示，5 例達(dá)到臨床緩解，6 例達(dá)到內(nèi)鏡緩解，6 例血C 反應(yīng)蛋白下降，5 例糞便鈣衛(wèi)蛋白下降，受試病人的安全性和耐受性良好。

近年來(lái)，有研究表明VNS 可以促進(jìn)胃排空。Lu 等[36]給健康大鼠喂食釓標(biāo)記食物，通過(guò)磁共振成像測(cè)定胃竇運(yùn)動(dòng)、幽門活性和胃排空。研究發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組比較，VNS 明顯增加胃竇收縮幅度和蠕動(dòng)速度，引起幽門括約肌松弛，促進(jìn)胃排空。胃輕癱是偏頭痛的另外一個(gè)消化系統(tǒng)共病，Gottfried-Blackmore 等[37]應(yīng)用nVNS 對(duì)15 例胃輕癱病人進(jìn)行了4 周的開(kāi)放性初步臨床試驗(yàn)。胃輕癱主要癥狀指數(shù)下降至基線的75%以下，是研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)。6例達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)，另外螺旋藻胃排空呼吸試驗(yàn)提示，病人平均胃排空時(shí)間由155 min 下降至129 min。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CAP 是微生物群-腸-腦軸理論的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。目前已報(bào)道CAP 與偏頭痛中樞改變和CAP 與偏頭痛共病的胃腸道疾病的研究，尚未報(bào)道CAP 與偏頭痛消化道改變的研究。整體看，CAP 與偏頭痛相關(guān)性的研究處于起步階段。在偏頭痛動(dòng)物模型中，僅有少量研究涉及α7nAChR，其與偏頭痛發(fā)病機(jī)制相關(guān)的腦干和丘腦等重要腦區(qū)之間的關(guān)系，以及與多種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)之間的關(guān)系，尚需要大量研究證實(shí)。偏頭痛動(dòng)物和臨床研究中，有較多研究涉及VNS 或nVNS，其在干預(yù)偏頭痛發(fā)作中的機(jī)制極其復(fù)雜。與迷走神經(jīng)自身的走行和分布，其他神經(jīng)通路的影響，不同刺激方式之間的細(xì)微差別，不同參數(shù)調(diào)整以及偏頭痛確切發(fā)病機(jī)制的不明確都有關(guān)系。CAP 與偏頭痛共病的胃腸道疾病的研究中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)占多數(shù)，臨床研究處于初步研究階段，尚未見(jiàn)到循證醫(yī)學(xué)等級(jí)較高的臨床研究報(bào)道?？傊?，CAP 與偏頭痛發(fā)作的頭痛癥狀和消化道癥狀均有關(guān)聯(lián)，參與偏頭痛多種發(fā)病機(jī)制，CAP 有可能成為偏頭痛研究領(lǐng)域一個(gè)新的關(guān)注點(diǎn)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。