楊 帥 于紅靜 何家欣 張小蝶 葉笑梅 郭 瑋 潘靖達 凌冬蘭

1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 廣東廣州 510260; 2 香港理工大學(xué) 中國香港 0000

再喂養(yǎng)綜合征(refeeding syndrome,RFS)指的是患者在長期饑餓或營養(yǎng)不良后,再給予腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)所引起的機體代謝異常[1],臨床表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂,如低磷血癥、葡萄糖和脂肪代謝異常、硫胺素與其他微量元素的缺乏;以及全身癥狀,如惡心、嘔吐、腹脹、便秘、昏迷、心律失常、心力衰竭、呼吸衰竭等[2-3]。國內(nèi)外多項研究表明,RFS有較高的發(fā)病率(15%～62%)和死亡率(26%～71%)[4-9]。2019年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會指南[10]和2020年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會指南[11]均提到了早期識別、預(yù)防和治療RFS的重要性。風(fēng)險預(yù)測模型是指利用統(tǒng)計模型和疾病風(fēng)險因素來估計某特定事件的發(fā)生概率[12],可以幫助研究者量化各風(fēng)險因素對特定事件的影響,從而篩選出某一疾病的高危人群。我國對于RFS風(fēng)險預(yù)測模型的研究較少,也缺乏對國內(nèi)外相關(guān)文獻內(nèi)容的總結(jié),因此,本研究對國內(nèi)外研究中的RFS風(fēng)險因素、風(fēng)險預(yù)測模型進行綜述,并對各種模型進行比較,為臨床醫(yī)護人員選擇及應(yīng)用RFS風(fēng)險預(yù)測模型提供參考。

1 RFS風(fēng)險因素

通過對國內(nèi)外研究RFS風(fēng)險因素的文獻進行檢索和分析,將RFS的風(fēng)險因素總結(jié)為患者相關(guān)因素、治療相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素3個方面:

1.1 患者相關(guān)因素

患者相關(guān)因素主要包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、酗酒史、長期饑餓和營養(yǎng)不良。多項研究[13-14]顯示,高齡(年齡>60歲)是患者發(fā)生RFS的獨立風(fēng)險因素,隨著年齡的增加,患者腸道功能減弱,突然增加能量供應(yīng)后極易發(fā)生RFS。BMI是臨床中衡量患者營養(yǎng)狀況常用的指標(biāo),在RFS患者臨床營養(yǎng)指南[15]中指出,BMI<18.5 kg/m2、有酗酒史被認(rèn)為是發(fā)生RFS的危險因素,而當(dāng)BMI低于16.0 kg/m2時是高危因素。臨床上也常用NRS 2002評分(nutritional risk screening 2002)來評估患者近期的營養(yǎng)狀況,Rasmussen等[16]研究發(fā)現(xiàn),有營養(yǎng)不良風(fēng)險(NRS>3分)的患者更容易出現(xiàn)RFS。

1.2 治療相關(guān)因素

治療相關(guān)因素主要包括機械通氣時間、喂養(yǎng)途徑、喂養(yǎng)速度和腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度。機械通氣的重癥患者容易出現(xiàn)RFS,這可能與此類患者容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良有關(guān),機械通氣的患者常伴有胃腸功能障礙,導(dǎo)致營養(yǎng)攝入量降低,而機體在疾病狀態(tài)下能量消耗增加,能量的攝入和消耗的不平衡使患者更容易出現(xiàn)RFS,且機械通氣時間的越長,患者發(fā)生RFS的風(fēng)險越高[13, 17]。此外,在龍興霞[18]團隊對ICU腸內(nèi)營養(yǎng)患者發(fā)生RFS的風(fēng)險研究中發(fā)現(xiàn),使用鼻腸管喂養(yǎng)、喂養(yǎng)速度較快和腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度較高的患者發(fā)生RFS的可能性較大。這可能與營養(yǎng)液直接進入腸道加快了機體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收有關(guān),機體吸收營養(yǎng)物質(zhì)過程中會加快胰島素的分泌,同時增加對磷酸鹽和硫胺素等物質(zhì)的消耗,導(dǎo)致患者發(fā)生電解質(zhì)紊亂,因而引發(fā)RFS。

1.3 疾病相關(guān)因素

疾病相關(guān)因素主要包括糖尿病史、重癥肺炎、腦血管病變、惡性腫瘤、神經(jīng)性厭食癥、低磷血癥、低鉀血癥、低鎂血癥、低白蛋白血癥、低前白蛋白血癥、長期抑酸劑與低胰島素樣生長因子用藥史。由于RFS患者的機體在分解到合成代謝的過程中會大量消耗磷酸鹽等離子,而血清磷受其他疾病的影響較小,因此,低磷血癥是預(yù)測發(fā)生RFS的重要指標(biāo)[19]。另外,有糖尿病史的患者合并危重疾病時,血糖升高會更明顯,在大劑量胰島素治療下患者電解質(zhì)紊亂加重,從而增加發(fā)生RFS的風(fēng)險[20]。此外,重癥肺炎、腦血管病變、惡性腫瘤、神經(jīng)性厭食癥患者往往病情較為嚴(yán)重,其營養(yǎng)不良的風(fēng)險更高,更易出現(xiàn)RFS。國內(nèi)外的研究[14-15]發(fā)現(xiàn),喂養(yǎng)前低白蛋白、低前白蛋白組、長期使用抑酸劑和低胰島素樣生長因子也是發(fā)生RFS的風(fēng)險因素。

2 RFS風(fēng)險預(yù)測模型

RFS風(fēng)險預(yù)測模型的研究可分為風(fēng)險分層模型、風(fēng)險評分模型和Logistic回歸模型。目前,可檢索到的風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)有NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)和改良NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn);風(fēng)險評分模型有龍興霞的模型;Logistic回歸模型有倪軍喜、熊瑞琪和Wong的模型等。

2.1 風(fēng)險分層模型

2.1.1 NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)

NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)由英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(national institute for health and clinical excellence,NICE)于2006年在指南[14]中提出,最初用于識別并干預(yù)RFS高危人群。該風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)中包含4條主要危險因素和4條次要危險因素,其中主要危險因素:①體重指數(shù)(BMI)<16 kg/m2;②過去3～6個月體質(zhì)量下降>15%;③很少或沒有能量攝入>10 d;④喂養(yǎng)前存在低磷、低鉀、低鎂血癥;次要危險因素:①體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18.5 kg/m2;②過去3～6個月體質(zhì)量下降>10%;③很少或沒有能量攝入5～10 d;④有酗酒史或胰島素、化療藥、抗酸劑用藥史。當(dāng)患者存在1項主要危險因素或2項及以上次要危險因素時,為高RFS風(fēng)險;患者僅存在一項次要危險因素時,為低RFS風(fēng)險;如患者不存在任何風(fēng)險因素,則無RFS風(fēng)險。該指南還推薦對高風(fēng)險患者應(yīng)盡早進行干預(yù),提出初始營養(yǎng)方案、監(jiān)測生命體征、恢復(fù)循環(huán)容量等一系列措施。

NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)是對RFS最早的的評估工具,納入的風(fēng)險因素較為客觀且便于醫(yī)務(wù)人員在臨床評估中獲取,因而得到了臨床的廣泛運用,但是在后來的研究中發(fā)現(xiàn),其預(yù)測效能一般。2011年,英國學(xué)者Zeki等[5]通過回顧病例資料的方法將NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于321名16歲以上的腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)患者,結(jié)果顯示,在腸內(nèi)營養(yǎng)患者中該模型的靈敏度和特異度分別為0.50和0.76;而對于腸外營養(yǎng)患者中該模型的靈敏度和特異度分別為0.38和0.73。由此可見,該模型預(yù)測腸內(nèi)營養(yǎng)患者RFS風(fēng)險效能一般,而預(yù)測腸外營養(yǎng)患者RFS風(fēng)險效能更差,不能有效地識別再喂養(yǎng)綜合征。醫(yī)護人員逐漸意識到其應(yīng)用價值的有限性,因而逐漸被淘汰。

2.1.2 改良NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)

2018年Friedli等[21]基于系統(tǒng)評價對原NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)進行了改良,增加了極高風(fēng)險這一分層:①體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<14 kg/m2;②過去3～6個月體質(zhì)量下降>20%;③饑餓>15 d;并補充了高風(fēng)險特殊人群:絕食、慢性嚴(yán)重節(jié)食、做過胃部切除手術(shù)、有短腸綜合征、腫瘤患者、老年慢性衰弱患者,其余評估方法不變。在一項采用改良NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)作為評價工具的隊列研究中,日本學(xué)者Yoshida等[22]采用Cox比例風(fēng)險回歸模型對542名重癥患者的主要結(jié)局指標(biāo)ICU住院30 d后的住院死亡率進行分析,發(fā)現(xiàn)接近一半的患者風(fēng)險分層為高風(fēng)險或極高風(fēng)險,且隨著風(fēng)險分層的增加患者30 d住院死亡率隨之升高,但該團隊并未報道該模型在診斷重癥患者RFS的靈敏度和特異度。熊瑞琪等[23]同樣使用該風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)評估了接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療時間大于72 h的328例重癥卒中患者,發(fā)現(xiàn)用該風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為0.250和0.857。由此可見,改良后的分層標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度仍遠低于特異度,這表明該分層標(biāo)準(zhǔn)適用于排除無RFS風(fēng)險的患者,而對存在RFS風(fēng)險患者的篩查準(zhǔn)確率不高,表明改良NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)仍不適用于早期識別患者出現(xiàn)RFS的風(fēng)險。多項研究[14, 23]表明,患者白蛋白低、高齡、糖尿病史等是RFS的危險因素,而該風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)并未納入這些危險因素,可能是導(dǎo)致其靈敏度低的原因。未來的研究中仍需進一步補充危險因素,以提高其預(yù)測效能。

2.2 風(fēng)險評分模型

該模型由龍興霞等[24]回顧性收集433例腸內(nèi)營養(yǎng)患者的臨床資料,以是否發(fā)生RFS為因變量,入選的相關(guān)風(fēng)險因素為自變量。通過單因素統(tǒng)計分析比較兩組患者資料,并將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進入二元Logistic回歸分析,最終模型納入NRS 2002評分、白蛋白濃度、前白蛋白濃度、糖尿病病史、喂養(yǎng)途徑、腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度、蛋白質(zhì)攝入情況、熱量攝入情況和喂養(yǎng)速度9個ICU腸內(nèi)營養(yǎng)患者RFS的獨立危險因素。通過繪制受試者工作特性(receiver operating characteristic, ROC)曲線,顯示受試者工作特性曲線下面積(area under curve, AUC)為0.913,表明該模型對是否發(fā)生RFS的鑒別能力較好。當(dāng)最佳風(fēng)險截斷值取10.6%時,模型的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為0.823、0.894和0.717,表明模型有良好的預(yù)測效能。該團隊還前瞻性地收集了4家三甲醫(yī)院共120例腸內(nèi)營養(yǎng)患者資料,用于驗證該模型的預(yù)測效能,通過繪制ROC曲線,得到AUC為0.882,當(dāng)最佳截斷值取25.6%時,模型的靈敏度、特異度和約登指數(shù)分別為0.895、0.744和0.639,也驗證了模型有較好的預(yù)測效能。

隨后,龍興霞團隊根據(jù)上述預(yù)測模型的9個危險因素的偏回歸系數(shù)按照四舍五入原則賦值,編制出簡易的ICU腸內(nèi)營養(yǎng)患者RFS風(fēng)險評估量表。將量表預(yù)測結(jié)果與風(fēng)險預(yù)測模型的結(jié)果進行一致性檢驗,Kappa系數(shù)值為0.843,表明量表與模型有較高的一致性[34]。該模型雖然采用回顧性隊列研究進行編制,但是經(jīng)過4家醫(yī)院多中心的數(shù)據(jù)進行模型驗證后,發(fā)現(xiàn)模型在ICU腸內(nèi)營養(yǎng)患者中具有良好的預(yù)測效能。該RFS風(fēng)險評估量表簡潔高效,便于在臨床中推廣應(yīng)用,但該量表是基于ICU腸內(nèi)營養(yǎng)患者的相關(guān)資料進行構(gòu)建的,而ICU腸外營養(yǎng)患者同樣有發(fā)生RFS的風(fēng)險[18],因此,該量表在ICU腸外營養(yǎng)患者中的適用性還有待進一步研究。

2.3 Logistic回歸模型

2.3.1 倪軍喜的模型

該模型由倪軍喜等[14]于2018年研制。該研究團隊根據(jù)石漢平等[25]的再喂養(yǎng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn),對197例伴有營養(yǎng)不良的危重癥患者進行分組,將明確診斷為RFS的42例患者納為研究組,其余155例患者為對照組,采用回顧性隊列研究方法進行資料分析。經(jīng)過logistics回歸分析,構(gòu)建出包含年齡、喂養(yǎng)前白蛋白和喂養(yǎng)前前白蛋白3個變量的模型,OR值分別為3.81、9.38、11.57。該模型首次納入白蛋白和前白蛋白等血清學(xué)指標(biāo),通過客觀指標(biāo)反應(yīng)患者營養(yǎng)狀況,為后續(xù)研究提供了基礎(chǔ)。然而,該模型是基于單中心的樣本數(shù)據(jù)構(gòu)建的,僅包含上述3個變量,對RFS的風(fēng)險評估不夠全面;且該研究團隊未對該模型進行內(nèi)部及外部驗證,其可靠性和實用性有待進一步證實。

2.3.2 熊瑞琪的模型

該模型由熊瑞琪等[26]在2020年通過回顧分析328例入住神內(nèi)ICU的患者研制。該研究通過單因素分析后,僅有病情嚴(yán)重程度評分(APAFCHE II、GCS、SOFA評分)、營養(yǎng)不良評分(NUTRIC、MUST評分)及第2天能量攝入3個方面的因素在兩組間有差異。為避免多重共線性,分別選取一個病情嚴(yán)重程度評分和營養(yǎng)不良評分,聯(lián)合第2天能量攝入進行建模,最終篩選得到兩個模型,兩個模型包含的因素分別為(SOFA評分、MUST評分、第2天能量攝入)和(APACHE II評分、MUST評分、第2天能量攝入)。通過繪制ROC曲線,得出兩個模型的AUC值分別為0.626和0.649,表明這兩個模型的預(yù)測效能均一般。該研究中納入多個評分作為影響因素,能夠更加全面地反映危重患者的疾病情況及營養(yǎng)不良情況,而且上述評分在重癥患者的病案資料中較為常見,便于數(shù)據(jù)的收集與獲取。然而,該研究是通過回顧性隊列研究構(gòu)建的,因有較多樣本的數(shù)據(jù)缺失導(dǎo)致無法被納入研究,可能存在選擇偏倚;另外,因無法獲取患者入院前的營養(yǎng)支持信息,使得納入的風(fēng)險因素也不全面,這可能都是該模型預(yù)測效能不佳的原因。

2.3.3 Wong的模型

Wong等[27]回顧性地收集了149名接受超過48 h腸外營養(yǎng)的ICU患者的相關(guān)信息?；赯eki[5]研究中的RFS診斷標(biāo)準(zhǔn),Wong等最終將3個不存在多重共線性的風(fēng)險因素(病情危重程度、喂養(yǎng)前使用利尿劑和喂養(yǎng)前低鎂血癥)納入回歸模型中。經(jīng)測試,該模型的ROC為0.74(95%CI,0.66～0.82),并給每個風(fēng)險因素賦值1分,模型總分為0～3分,各分值對應(yīng)的敏感性和特異性如下:“0”(100%,0%)、“1”(91%,52%)、“2”(37%,86%)、“3”(3%,100%)?？梢钥闯?該模型評分為0～1分時,模型靈敏度較高,說明此時其預(yù)測患者無RFS風(fēng)險準(zhǔn)確度較高;而模型評分為2～3分時,模型特異度較高,說明此時其預(yù)測患者有RFS風(fēng)險準(zhǔn)確度較高,因此,該模型預(yù)測患者RFS風(fēng)險的鑒別能力良好,而且該模型通過對危險因素賦值,簡化了評分過程,便于臨床快速判斷患者RFS風(fēng)險。值得注意的是,在本研究中,Wong發(fā)現(xiàn)患者營養(yǎng)不良、酗酒史等危險因素與RFS無關(guān),這與較多研究[15-16]結(jié)果不同,這可能與該研究為單中心且樣本量較小存在一定的偏倚有關(guān),未來仍需進行多中心、大樣本的研究以進一步驗證這一研究結(jié)果,并驗證該模型的預(yù)測效能。

3 存在的問題

現(xiàn)有的RFS風(fēng)險預(yù)測模型各具其特點,但仍存在以下問題:①NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)、改良NICE風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)和Wong的模型源于國外研究,考慮到國內(nèi)外人口學(xué)差異,這些模型在我國的適用性有待驗證;②模型驗證包括內(nèi)部驗證及外部驗證,需經(jīng)過嚴(yán)格的驗證才能得到臨床效果良好的預(yù)測模型,然而目前大多數(shù)研究僅通過多因素回歸分析得出模型,而沒有進一步對風(fēng)險預(yù)測模型進行評價、可視化呈現(xiàn)、內(nèi)部及外部驗證等,導(dǎo)致模型的臨床使用率低;③現(xiàn)有模型多通過回顧性方法來獲取患者相關(guān)資料及RFS結(jié)局,常有病例因數(shù)據(jù)記錄不完整而被排除,這可能導(dǎo)致模型存在一定的選擇偏倚;④當(dāng)前研究中的營養(yǎng)相關(guān)因素多限于身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)等簡單指標(biāo),導(dǎo)致模型納入影響因素不夠全面。

4 小結(jié)與展望

預(yù)防RFS的發(fā)生重點在于早期評估,通過營養(yǎng)、血清學(xué)指標(biāo)等多方面評估對RFS的預(yù)防有著重要意義。目前,由于研究設(shè)計、納入危險因素不全面、研究人群不同、模型缺乏內(nèi)外部驗證等原因,各個模型都存在優(yōu)勢與不足,未能得到一個可以全面推廣的RFS風(fēng)險預(yù)測模型。國內(nèi)關(guān)于RFS風(fēng)險預(yù)測模型的研究還在不斷開展,建議未來研究在開展時注意以下幾點:①在國外研究基礎(chǔ)上,研究我國ICU患者中的RFS風(fēng)險因素,分析其中的特異因素,進一步提高風(fēng)險預(yù)測模型在我國的適用性;②前瞻性臨床預(yù)測RFS模型研究是未來發(fā)展方向,前瞻性實驗應(yīng)在數(shù)據(jù)收集前統(tǒng)一病例資料的記錄方式,減少因記錄不完整導(dǎo)致樣本脫失;③多中心收集數(shù)據(jù)不僅能保證樣本量充足,而且構(gòu)建的模型具有更好的推廣性,建議未來研究盡量開展多中心研究;④在進行研究設(shè)計時,應(yīng)充分考慮模型的評價及驗證過程,在開展大樣本的內(nèi)部及外部驗證過程中,及時調(diào)整模型參數(shù),以進一步優(yōu)化模型,規(guī)范RFS風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建過程;⑤建議在患者入ICU時監(jiān)測血清磷酸鹽、鎂離子、硫胺素等基線水平,并在再喂養(yǎng)后3 d內(nèi)每天監(jiān)測。