周 奔 吳涯昆

1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科,重慶市 400010; 2 遂寧市中心醫(yī)院肝膽外科

原發(fā)性肝癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一,是我國第4位常見惡性腫瘤,也是致死率第2高的惡性腫瘤[1],嚴(yán)重威脅我國人民的健康和生命。手術(shù)切除是肝癌患者最理想的治療方式,然而肝癌起病隱匿,早期診斷困難,我國大多數(shù)肝癌患者首次確診時(shí)即為中晚期,僅15%～ 30%的患者可行手術(shù)切除[2]。即使部分經(jīng)過嚴(yán)格篩選的中晚期肝癌可進(jìn)行手術(shù)切除,也存在術(shù)后復(fù)發(fā)率高和預(yù)后不佳等問題。因此,如何提高中晚期肝癌患者手術(shù)切除率、控制術(shù)后復(fù)發(fā)率和改善預(yù)后是臨床亟待解決的問題。

隨著各種新技術(shù)的應(yīng)用、新藥物的出現(xiàn),以局部治療和系統(tǒng)治療為主的轉(zhuǎn)化治療成為肝癌治療的新熱點(diǎn)。通過轉(zhuǎn)化治療,可將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌后接受手術(shù)治療,為患者帶來明顯的生存獲益,其5年生存率甚至與早期肝癌患者術(shù)后5年生存率相當(dāng)[3]。肝癌的轉(zhuǎn)化治療方式主要包括經(jīng)動脈化療栓塞(Transarterialchemoembolization,TACE)、肝動脈灌注化療(Hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、局部消融治療、分子靶向藥物治療、免疫治療、體外放療等。近年來,以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的序貫FOLFOX方案HAIC在中晚期肝癌治療中療效優(yōu)異,也使得HAIC成為研究和討論的熱點(diǎn)。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,就HAIC在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及相關(guān)問題進(jìn)行綜述及討論。

1 HAIC的原理

肝臟具有雙重血供的特殊器官,正常肝組織肝動脈血供僅占約1/4、門靜脈血供約占3/4,而肝癌組織的血供幾乎全部(約90%)由肝動脈提供,門靜脈供血極少(約10%)[4]。所以,通過肝動脈灌注化療藥物,可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)形成高于正常肝細(xì)胞的濃度,在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)降低了對正常肝細(xì)胞的損傷。此外,藥物經(jīng)過肝臟代謝后發(fā)生首關(guān)消除作用,也減輕了化療的全身毒副反應(yīng)。HAIC有兩種主要的給藥途徑,單次給藥和動脈置管持續(xù)灌注給藥。根據(jù)不同的化療藥物采用不同的給藥途徑,以使其達(dá)到最佳的效果。對于濃度依賴性藥物如鹽酸表柔比星、米鉑可用于推注;而時(shí)間依賴性藥物如阿霉素和5-氟尿嘧啶等可用于持續(xù)HAIC。

2 HAIC在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用

2.1 HAIC單獨(dú)治療 HAIC在我國開展至今已有30多年的歷史,其技術(shù)應(yīng)用成熟,療效確切,如今在肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用日益廣泛。隨著對肝細(xì)胞癌認(rèn)識的不斷進(jìn)步,HAIC的用藥方案也在不斷地改進(jìn)?，F(xiàn)我國常用的化療方案為FOLFOX方案,具體為奧沙利鉑85mg/m2動脈滴注2h,亞葉酸鈣400mg/m2動脈滴注1h,或奧沙利鉑130mg/m2動脈滴注3h亞葉酸鈣200mg/m2動脈滴注2h,再聯(lián)合5-氟尿嘧啶400mg/m2動脈團(tuán)注,5-氟尿嘧啶2 400mg/m2動脈滴注46h,每3周重復(fù)1次。FOLFOX-HAIC可以顯著提高不可切除的大肝細(xì)胞癌患者的總生存期,Li等人[5]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)中,共有159名患有不可切除肝細(xì)胞癌的患者接受了FOLFOX方案的HAIC治療,其客觀緩解率為46%,中位總生存時(shí)間長達(dá)23.1個(gè)月,顯著高于接受TACE治療的患者(中位總生存時(shí)間16.1個(gè)月)。

HAIC尤其適用于合并門靜脈癌栓的肝癌,與許多一線靶向藥物相比,HAIC有著更好的療效。在另一項(xiàng)來自日本的涉及10家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的大樣本量回顧性研究[6]中,也比較了HAIC和索拉非尼治療有大血管侵犯的肝癌的療效,共有2 006名患者入選(541名HAIC患者,1 465名索拉非尼患者),在傾向得分匹配之后,與索拉非尼組相比,HAIC組中患者的OS明顯更長(HAIC組和索拉非尼分別為10.1個(gè)月和9.1個(gè)月;每組n=170;HR 0.668;95% CI 0.475～0.935;P=0.018)。

HAIC相比于傳統(tǒng)的TACE,最大的優(yōu)勢在于無須使用任何栓塞劑,因此可以避免栓塞帶來的各種不良反應(yīng)。同時(shí),HAIC的有效性和手術(shù)切除率也明顯高于TACE,在一項(xiàng)關(guān)于HAIC和TACE治療中晚期肝癌治療的最新的meta分析[7]中,納入了1項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)和7項(xiàng)隊(duì)列研究(5項(xiàng)回顧性研究,2項(xiàng)前瞻性研究),共涉及1 060名患者,其中534名接受了TACE治療,526名接受HAIC治療。與TACE組相比,接受HAIC作為初始治療的患者總體生存率(OS)(HR=0.53,95%CI 0.40～0.69)和無進(jìn)展生存率(PFS)(HR=0.054,95%CI 0.40～0.72)更好。HAIC組治療后的切除率也更高(RR=2.37,95%CI 1.54～3.66)。

高腫瘤反應(yīng)性、高轉(zhuǎn)化切除率和相對較低的副反應(yīng),以及其廣泛的適應(yīng)證,使得HAIC在肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用中扮演著重要的角色。

2.2 HAIC聯(lián)合TACE 目前研究表明HAIC相比于TACE,有更高的腫瘤緩解率,但仍有專家主張?jiān)贖AIC的基礎(chǔ)上聯(lián)合TACE,可以進(jìn)一步延緩腫瘤進(jìn)展,提高手術(shù)轉(zhuǎn)化率。在Huang等人[8]的回顧性研究中,共收集了不可切除肝癌患者133例,其中69例接受了TACE聯(lián)合HAIC治療,64例僅接受了TACE治療。結(jié)果顯示,TACE-HAIC組患者的ORR(71.0%VS 53.1%;P=0.033)、PFS(中位數(shù),9.3個(gè)月VS 6.3個(gè)月;P=0.005)和OS(中位數(shù),19.0個(gè)月VS 14.0個(gè)月;P=0.008)均高于TACE組患者。我國2021的肝動脈灌注化療專家共識[9]指出:針對肝內(nèi)腫瘤數(shù)目多且位于不同肝葉的患者,可采用TACE 聯(lián)合HAIC的治療方案;此外,當(dāng)腫瘤血供豐富,也可以行TACE 栓塞非主要供血動脈, HAIC灌注主要供血動脈;對于多次行HAIC仍有部分活性腫瘤殘留,可聯(lián)合TACE行栓塞治療。

目前的研究顯示,HAIC與TACE聯(lián)用比單用能顯著提升腫瘤反應(yīng)率,但其有效性及安全性還有待更多的臨床研究去進(jìn)一步證實(shí),其適應(yīng)證有待進(jìn)一步明確。

2.3 HAIC聯(lián)合系統(tǒng)性藥物

2.3.1 HAIC聯(lián)合靶向治療:索拉非尼是肝細(xì)胞癌伴門靜脈侵犯的一線治療藥物,然而,單用索拉非尼治療的患者預(yù)后不佳。近年來,有專家提出索拉非尼聯(lián)合HAIC將更有益于晚期肝癌患者。在Lyu等人[10]的研究中,262名肝癌患者(其中65.6%的患者存在大血管侵犯,49.2%的患者肝臟和/或Vp-4門靜脈腫瘤血栓形成的腫瘤體積超過50%)被隨機(jī)分配,一組接受索拉非尼治療,另一組接受索拉非尼聯(lián)合HAIC治療(HAIC-FO)。結(jié)果顯示:HAIC-FO組的中位OS為13.9個(gè)月,索拉非尼僅8.2個(gè)月(HR 0.408;95%CI 0.301～0.552;P<0.001)。HAIC-FO組中有16名患者出現(xiàn)了腫瘤分期下降,其中15名患者接受了治療性手術(shù)或消融術(shù),最終中位OS達(dá)到20.8個(gè)月(1年OS率為93.8%)。在Zheng等人[11]的研究中,64名晚期肝癌患者隨機(jī)接受了索拉非尼單藥治療和索拉非尼聯(lián)合HAIC治療,每組32名。索拉非尼聯(lián)合HAIC組的中位OS為16.3個(gè)月(95%CI 0.0～35.5),索拉非尼單獨(dú)組為6.5個(gè)月(95%CI 4.4～8.6)(HR=0.28;95%CI 0.15～0.53;P<0.001)。索拉非尼聯(lián)合HAIC組觀察到更高的客觀緩解率(41%VS 3%,P<0.001)和更長的中位PFS(9.0個(gè)月VS 2.5個(gè)月;HR=0.26;95%CI 0.15～0.47;P<0.001)。除索拉非尼外,HAIC與其他靶向藥物的聯(lián)用有待臨床研究進(jìn)一步探索。

2.3.2 HAIC聯(lián)合免疫治療:免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的許多實(shí)體腫瘤的常規(guī)治療方法,近年來在中晚期肝癌治療中應(yīng)用廣泛,是肝癌轉(zhuǎn)化治療的重要組成部分。但單一的免疫治療效果有限,部分患者還會出現(xiàn)快速耐藥的情況[12]。HAIC聯(lián)合免疫治療不僅有利于延緩免疫藥物耐藥的產(chǎn)生,還具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在Mei等人[13]的研究中比較了HAIC聯(lián)合抗PD-1免疫療法(HAICAP)和HAIC單獨(dú)治療晚期HCC患者的療效,結(jié)果顯示:HAICAP組的中位OS為18.0個(gè)月,HAIC組為14.6個(gè)月(P=0.018;HR=0.62;95%CI 0.34～0.91)。HAICAP組的中位PFS為10.0個(gè)月,HAIC組為5.6個(gè)月(P=0.006;HR=0.65;95%CI 0.43～0.87)。此外,總有效率(83%VS 66%;P=0.006)和肝內(nèi)反應(yīng)的疾病控制率(85%VS 74%;P=0.045)HAICAP組均高于HAIC組。

2.3.3 HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療:研究發(fā)現(xiàn)HAIC聯(lián)合靶向和免疫的三聯(lián)方案能進(jìn)一步延緩腫瘤進(jìn)展,并且患者耐受性也更好。Mei等人[14]比較了HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑加侖伐替尼(HPL)與PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼(PL)治療晚期HCC患者的療效,結(jié)果顯示:HPL組的總體有效率(40.0%VS 16.0%;P=0.038)和疾病控制率(77.6%VS 44.0%;P<0.001)高于PL組;HPL組的中位總生存期為15.9個(gè)月,PL組為8.6個(gè)月(P=0.001 5;HR=0.6;95%CI 0.43～0.83)。HPL組和PL組中位無進(jìn)展生存期分別為8.8個(gè)月和5.4個(gè)月(P=0.032 0;HR=0.74;95%CI 0.55～0.98)。目前針對晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療,HAIC、靶向、免疫的三聯(lián)方案顯示出廣闊的應(yīng)用前景,但其真實(shí)性及安全性仍需大樣本量的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 HAIC聯(lián)合放療 傳統(tǒng)的肝臟定向放療需對整個(gè)肝臟進(jìn)行照射,會引發(fā)放射性肝損傷等并發(fā)癥,且因受正常肝組織放射耐受性限制,治療效果較差[15]。三維適形放療是一種高精度的放射治療方式,其與HAIC聯(lián)用不僅能增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的破壞作用,同時(shí)還能減輕對正常肝組織的損傷,避免不必要的不良反應(yīng)。在Hamaoka等[16]的一項(xiàng)回顧性研究中,收集了52名伴門靜脈癌栓的不可切除肝癌患者,經(jīng)三維適形放療聯(lián)合HAIC治療后,最終有2名患者獲得了完全反應(yīng),7名患者成功接受了手術(shù)切除。手術(shù)者1年、2年、3年生存率都顯著高于未手術(shù)者(100%VS 50%,100%VS 20%,71%VS 18%;P=0.009)。在一項(xiàng)納入了15項(xiàng)研究共涉及2 359名患者的meta分析[17]中,比較了立體定向體放療(SBRT)聯(lián)合TACE、三維放療聯(lián)合HAIC或TACE等8種方案治療無法手術(shù)的肝細(xì)胞癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性,結(jié)果顯示放療加HAIC是治療晚期肝癌伴門靜脈腫瘤血栓形成的最有效方案。

2.5 HAIC聯(lián)合消融治療 局部消融治療通過物理或化學(xué)方式使組織發(fā)生凝固性壞死,以直接殺滅腫瘤組織。因其創(chuàng)傷小,可重復(fù)操作且對肝功能影響較小等優(yōu)勢,在肝癌綜合治療中扮演著日益重要的角色。Li等人[18]的回顧性研究共納入了150名晚期肝癌患者,所有患者均接受HAIC聯(lián)合侖伐替尼(H-L組,n=97)或HAIC聯(lián)合侖伐替尼并序貫消融(H-L-A組,n=53)。與H-L組相比,H-L-A組患者的中位OS(>30個(gè)月VS 13.6個(gè)月;P=0.010)、PFS(12.8個(gè)月VS 5.6個(gè)月;P<0.001)和IPFS(14.6個(gè)月VS 6.8個(gè)月;P=0.002)均顯著延長。HAIC聯(lián)合消融治療具有療效確切、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn),未來應(yīng)開展更多的前瞻性臨床研究和試驗(yàn),以進(jìn)一步證實(shí),并為后續(xù)研究收集更可靠、更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

3 HAIC應(yīng)用中存在的問題

3.1 不良反應(yīng) HAIC常見的不良反應(yīng)主要與導(dǎo)管及化療藥物相關(guān)。導(dǎo)管相關(guān)的不良反應(yīng)主要有:導(dǎo)管脫落與移位、導(dǎo)管堵塞以及插管引起的皮下血腫或淤血、血管閉塞、夾層、假性動脈瘤等;化療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)包括:胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、反酸、納差)、骨髓抑制(白細(xì)胞減少、貧血、血小板降低)、心臟毒性(心律失常、心功能不全)、肝功能損害、外周神經(jīng)炎、口腔黏膜炎等。隨著介入操作技術(shù)的發(fā)展和器材的改進(jìn),導(dǎo)管相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率已顯著降低,操作者予以重視、遵循相關(guān)的操作原則,便可以最大限度地避免其發(fā)生。而目前對化療藥物引起的不良反應(yīng)主要以對癥處理為主,此外,有研究表明中藥可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬以及提高機(jī)體免疫功能等起到一定的預(yù)防及治療的效果[19]。

3.2 轉(zhuǎn)化手術(shù)切除的時(shí)機(jī) 目前關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)化治療后的手術(shù)切除時(shí)機(jī)存在很大的爭議。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為不可切除肝癌患者接受轉(zhuǎn)化治療后,一旦達(dá)到外科可切除標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)盡快行手術(shù)切除腫瘤。而最新的共識認(rèn)為轉(zhuǎn)化切除的重要條件是獲得腫瘤緩解,或者至少保持病灶穩(wěn)定一段時(shí)間;同時(shí)還要考慮手術(shù)的安全性[20]。HAIC常規(guī)是每3周重復(fù)1次,每2次HAIC后評估療效,療效評估一般按照RECIST/mRECIST進(jìn)行。HAIC轉(zhuǎn)化后手術(shù)可行性的評估要基于肝癌多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的討論決定,以延長患者的生存期為最終目的。對于轉(zhuǎn)化切除的時(shí)機(jī)的選擇,要以患者最大生存獲益為主要選擇依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

HAIC在我國已有30多年的歷史,具有療效確切、可重復(fù)治療、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。尤其在我國學(xué)者創(chuàng)新性地應(yīng)用了以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案,使得HAIC及以HAIC為核心的聯(lián)合治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中扮演著不可或缺的角色,給原本失去手術(shù)機(jī)會的肝癌患者帶來福音。HAIC治療前應(yīng)充分評估,全程規(guī)范操作,術(shù)后定期復(fù)查,以最大限度地避免并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)有的研究表明,以HAIC為核心的綜合治療可以明顯延長中晚期肝癌患者的生存時(shí)間、提高腫瘤的轉(zhuǎn)化切除率,但關(guān)于具體轉(zhuǎn)化方案的選擇、HAIC與其他藥物聯(lián)用的順序、轉(zhuǎn)化切除的時(shí)機(jī)等問題,現(xiàn)在臨床尚未取得共識,需要大樣本量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。相信在未來,隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展,HAIC在肝癌轉(zhuǎn)化治療中將擁有更大的舞臺。