代長(zhǎng)奇 余良主 熊 麗

湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院,湖北省咸寧市 437000

疼痛是指由刺激引起的機(jī)體生理功能紊亂或組織損傷所致的一種主觀感覺,屬于一種病理性感覺,疼痛不僅會(huì)影響個(gè)體的心理狀態(tài)、情感需求、人格特征等,最主要會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生明顯的不良影響,從而產(chǎn)生各類并發(fā)癥,一些較嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至是致死,如心肌梗死、高血壓、腦出血等。因疼痛其作用是通知實(shí)際或潛在的組織損傷,所以通常被描述為身體的警報(bào)系統(tǒng)。疼痛的感知依賴于傷害性輸入和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)平衡。病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,涉及整個(gè)神經(jīng)軸的結(jié)構(gòu)、生理和病理變化。常見的病理性疼痛主要包括炎癥性痛(Inflammatory pain)、神經(jīng)病理性痛(Neuropathic pain, NP)和癌痛等[1]。有研究發(fā)現(xiàn),病理性疼痛的患病率在顯著上升,目前臨床上的止痛藥對(duì)病理性疼痛的效果較差,且有較高的耐受性和依賴性等副作用風(fēng)險(xiǎn)。病理性疼痛不能得到有效控制,使得其治療研究成為熱點(diǎn)。盡管炎癥性疼痛的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明,但其中樞和外周機(jī)制已被學(xué)者認(rèn)可。本文綜述了中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(Periaqueductal gray,PAG)參與痛覺調(diào)控的研究進(jìn)展,為疼痛的預(yù)防或治療提供新的思路。

1 中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能特性

中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)是位于腦干的一種神經(jīng)元細(xì)胞群,主要分布于腦干,少量分布于海馬及下丘腦。它是在胚胎時(shí)期發(fā)育過程中于腦干內(nèi)形成的一種功能很重要的神經(jīng)元,是脊索動(dòng)物種屬中保存良好的中腦區(qū)域,并且在嚙齒動(dòng)物、貓和人中具有相似的比例大小(高達(dá)中腦的10%)。PAG位于中腦中心,人的PAG長(zhǎng)約14mm,寬4～5mm,Beitz AJ等[2]提出了PAG的形態(tài)學(xué)分區(qū)概念,可將PAG分為四個(gè)部分:腹外側(cè)(ventrolateral PAG,vlPAG)、外側(cè)(lateral PAG,lPAG)、背外側(cè)(dorsolateral PAG,dlPAG)和背內(nèi)側(cè)(dorsomeidal PAG,dmPAG)。每個(gè)亞區(qū)都參與不同的功能(自主神經(jīng)系統(tǒng)、性行為、焦慮、疼痛和鎮(zhèn)痛),并包含不同的受體集合。PAG是降痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的關(guān)鍵,該系統(tǒng)可以對(duì)疼痛產(chǎn)生促進(jìn)和抑制作用。例如,強(qiáng)烈的壓力和恐懼與下行抑制和痛覺減退有關(guān),而炎癥和神經(jīng)損傷與下行促進(jìn)、痛覺過敏和疼痛有關(guān)。該系統(tǒng)通過口腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)調(diào)節(jié)脊髓背角水平的傷害性神經(jīng)傳遞,并且通過下行延髓頭端腹內(nèi)側(cè)髓(Periaqueductal gray rostroventral medulla,PAG-RVM)途徑促進(jìn)中樞敏化、繼發(fā)性痛覺過敏的發(fā)生而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[3]。PAG含有多種神經(jīng)肽、細(xì)胞因子、內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì),與前腦、腦干、脊髓痛覺神經(jīng)元和三叉神經(jīng)核Ⅰ層有密切接觸。因此,PAG是參與疼痛調(diào)制處理和接收痛覺輸入的網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵組成部分。有證據(jù)表明,傷害性區(qū)域與PAG之間的功能相互作用發(fā)生了改變,這可能導(dǎo)致患者異常性疼痛的發(fā)展。PAG與大腦其他區(qū)域有廣泛的聯(lián)系。PAG不僅接收來自前額葉皮層、島葉皮層、杏仁核、下丘腦、中腦、腦橋、延髓和脊髓的投射,而且還將投射發(fā)送到丘腦、下丘腦、中腦、腦橋、延髓和脊髓。

2 PAG與炎癥痛相關(guān)研究

炎癥性疼痛是外科手術(shù)引起的傷口細(xì)菌或病毒感染引起炎癥和周圍組織損傷引起的疼痛,是臨床上最常見的疼痛類型,其機(jī)制是由于外周組織損傷,局部產(chǎn)生某些炎性介質(zhì),引起傷害性感受器的激活,上行傳導(dǎo)至大腦所引起的一種疼痛。根據(jù)疼痛持續(xù)時(shí)間的不同,炎癥可分為急性炎癥痛和慢性炎癥痛。急性炎癥痛一般持續(xù)時(shí)間較短,臨床上以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要癥狀;慢性炎癥疼痛的時(shí)間通常數(shù)月或幾年以上,常由急性炎癥所演變而成,但同時(shí)致炎因素的持續(xù)性影響也會(huì)引起慢性發(fā)炎疼痛的出現(xiàn)。但是,不管是急性炎癥或者慢性炎癥,疼痛都是其表現(xiàn)之一。

Wilson-Poe AR等[4]研究表明持續(xù)的炎癥性疼痛導(dǎo)致大鼠PAG突觸體中CB1受體表達(dá)上調(diào)。由于這種增強(qiáng)的蛋白質(zhì)表達(dá)不伴有CB1 mRNA的增加,因此炎癥性疼痛很可能促進(jìn)現(xiàn)有CB1蛋白插入PAG中的神經(jīng)元膜。或者,考慮到CB1受體的突觸前分布,CB1上調(diào)可能發(fā)生在其他大腦區(qū)域的傳入投射上,可以解釋在PAG中觀察到的CB1蛋白和mRNA表達(dá)之間的差異。也有研究數(shù)據(jù)表明,GPR55在炎癥性疼痛的下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起作用,對(duì)PAG中GPR55作用的阻斷可以驅(qū)動(dòng)下降疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)以減輕炎癥性疼痛,表明未能阻斷GPR55在PAG中作為炎癥性疼痛大腦機(jī)制的作用。為了支持GPR55在下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的作用,PAG中的這種受體已被證明參與神經(jīng)性疼痛[5],并且GPR55的外周阻塞不影響炎癥性疼痛,支持GPR55在疼痛控制中的核心作用。既往研究已經(jīng)表明內(nèi)源GPR55配體LPI的水平在角叉菜膠注射大鼠的尾延髓中增加。此外,在PAG中施用LPI可顯示出傷害性作用。因此,PAG中的GPR55參與疼痛控制的一種潛在機(jī)制是在炎癥性疼痛期PAG中LPI的內(nèi)源性水平增加,導(dǎo)致GPR55的激活增加,促進(jìn)下行疼痛傳遞,并且阻斷LPI對(duì)該受體的作用導(dǎo)致疼痛抑制。數(shù)據(jù)顯示,ML-55對(duì)GPR193的藥理學(xué)阻斷產(chǎn)生獨(dú)立于CB1的鎮(zhèn)痛作用,表明GPR55是致力于CB1副作用的鎮(zhèn)痛治療策略的潛在靶點(diǎn)且表明GPR55在下降疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用[6]。

3 PAG與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)研究

神經(jīng)病理性疼痛是一種由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能不良引起的一種常見的慢性疼痛狀況,常影響患者心理健康和社會(huì)功能,導(dǎo)致生活質(zhì)量下降,對(duì)個(gè)體和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)?？茖W(xué)研究表明,神經(jīng)性疼痛是周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)過程復(fù)雜變化的結(jié)果。目前神經(jīng)性疼痛的治療是因果導(dǎo)向的,但也使用藥物和非藥物方法對(duì)癥靶向鎮(zhèn)痛。Luo H等人[7]發(fā)現(xiàn)PAG 在疼痛處理中由下降和上升途徑組成的事實(shí)一致。它涉及與疼痛相關(guān)的多種功能,作為必不可少的細(xì)胞核。調(diào)節(jié)PAG 中的不同振蕩活動(dòng)可以治療慢性疼痛患者疼痛體驗(yàn)的特定維度。程祝強(qiáng)等[8]通過研究神經(jīng)病理性疼痛大鼠中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中P2X7受體(P2X7receptor,P2X7R)的分布和表達(dá)變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)P2X7R參與慢性神經(jīng)病理性疼痛在中腦節(jié)段的調(diào)控。 冀玉萍等[9]在探討不同性別神經(jīng)病理性疼痛大鼠中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)(vLPAG)γ-氨基丁酸A型α3亞基(GABAAα3)受體表達(dá)的差異時(shí)發(fā)現(xiàn),神經(jīng)病理性疼痛雌性大鼠較雄性大鼠更敏感,vLPAG處GABAAα3受體表達(dá)的上調(diào)可能與大鼠痛閾降低有關(guān)。在Junting Huang 等[10]研究中,杏仁核(BLA)—內(nèi)側(cè)前額葉皮層(PFC)—導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)—脊髓通路的基底外側(cè)復(fù)合體被確定,對(duì)于周圍神經(jīng)損傷后機(jī)械和熱超敏反應(yīng)的發(fā)展至關(guān)重要。

研究表明,神經(jīng)損傷通過減少內(nèi)源性大麻素調(diào)節(jié),增強(qiáng)了從BLA到位于前緣PFC內(nèi)側(cè)的抑制性中間神經(jīng)元的突觸輸入。這些增強(qiáng)的突觸連接介導(dǎo)了從PFC到腹側(cè)PAG及其下游目標(biāo)的前饋抑制。光遺傳學(xué)方法結(jié)合體內(nèi)藥理學(xué)揭示BLA-PFC-PAG連接通過減少脊髓疼痛信號(hào)的下行去甲腎上腺素能和5-羥色胺能,來改變疼痛行為。因此,確定了對(duì)疼痛處理至關(guān)重要的長(zhǎng)程腦回路,并可能用于靶向神經(jīng)病理性疼痛。這條通路如何與參與疼痛信號(hào)調(diào)節(jié)的其他腦結(jié)構(gòu)相互作用將是未來研究的一個(gè)重要領(lǐng)域,確定該研究中檢查的通路如何與參與疼痛信號(hào)皮質(zhì)調(diào)節(jié)的其他回路相互作用將至關(guān)重要。此外,研究發(fā)現(xiàn)前扣帶回皮質(zhì)—脊髓和S1/S2-脊髓連接有助于神經(jīng)性疼痛信號(hào)的處理[11],并且可能在下行疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,不同的途徑可能參與不同類型的急性和慢性疼痛狀態(tài)。目前的研究結(jié)果與觀察結(jié)果一致,即在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中,mPFC的BLA輸入增強(qiáng)與疼痛相關(guān)認(rèn)知缺陷相關(guān)[12]。另外,最近關(guān)于人類功能性磁共振成像的研究顯示[13],PFC和PAG之間存在疼痛信號(hào)通信,因此支持在嚙齒動(dòng)物腦之外的相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)暗示了通過非侵入性BLA-mPFC-vlPAG神經(jīng)軸對(duì)抗神經(jīng)性疼痛患者中的機(jī)械異常性疼痛和熱痛覺過敏的可能策略。劉濤燕等[14]提出,當(dāng)外周組織損傷時(shí)會(huì)促進(jìn)大腦PAG內(nèi)含GluA2亞基的AMPA受體的內(nèi)化,抑制含GluA2亞基的內(nèi)化能緩解外周損傷導(dǎo)致的痛敏,可以作為一種新的靶點(diǎn)來治療外周組織損傷引起的疼痛;另外伏核中AMPA受體可能也參與了神經(jīng)痛的調(diào)節(jié)或傳遞,為痛覺調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新的思路。

4 PAG與癌癥痛相關(guān)研究

癌癥是全球第二大死因,由于人口老齡化和不健康生活方式的出現(xiàn),癌癥發(fā)病率迅速上升。疼痛是癌癥中最常見和最嚴(yán)重的癥狀之一,會(huì)干擾患者生活的各個(gè)方面,包括日常活動(dòng)、社交功能、睡眠質(zhì)量和認(rèn)知功能。癌性疼痛常見的原因包括癌腫本身以及其轉(zhuǎn)移到骨骼、內(nèi)臟或神經(jīng)所產(chǎn)生的疼痛,以及抗癌藥物引起的組織或神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛。目前,常見的治療藥物為對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥和阿片類藥物。由于這些藥物的限制性療效及副作用,對(duì)癌癥痛治療存在很大不足,已成為一個(gè)公共衛(wèi)生問題。因此,癌癥痛病理機(jī)制及相關(guān)鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)研究具有重要的臨床價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。

最近的研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性疼痛模型中的痛覺過敏與自上而下的調(diào)節(jié)回路激活有關(guān),包括下行的易化或抑制。腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(vlPAG)在下行疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中是至關(guān)重要的,并調(diào)節(jié)通過延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)對(duì)疼痛傳播的抑制性或興奮性控制(RVM)。疼痛信號(hào)通過RVM投射到大鼠脊髓背角,激活下行疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)而加重疼痛。然而,在vlPAG回路的下行易化中,負(fù)責(zé)損傷觸發(fā)突觸可塑性的機(jī)制尚不清楚。研究表明[15],NF-κB在脊髓背角上調(diào)并磷酸化,從而促進(jìn)了骨癌痛的研究進(jìn)展。在探索一氧化氮時(shí)(NO)—誘導(dǎo)的傷害性超敏反應(yīng),在給予NO供體后,PAG和丘腦中檢測(cè)到NF-κB活化增加[16]。該研究還證實(shí)了NF-κB活化增加。NF-κB在vlPAG中受到刺激,參與星形細(xì)胞CXCL 1和神經(jīng)元CXCR 2之間的串?dāng)_,從而成功建立骨癌痛模型(CIBP)。這些觀察結(jié)果表明NF-κB與CIBP密切相關(guān)。

臨床上,聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物以增強(qiáng)抗傷害感受和降低耐受性的研究日益受到關(guān)注。Wu LX等[17]研究了地佐辛(一種μ-和κ-阿片受體激動(dòng)劑/拮抗劑)對(duì)嗎啡耐受性的影響,并探討了在骨癌疼痛大鼠模型中阿片受體表達(dá)的參與。通過連續(xù)7d皮下注射嗎啡(10mg/kg)或嗎啡與地佐辛(10或1mg/kg)聯(lián)合給藥,測(cè)定大鼠熱痛閾,采用Real-time PCR和western blot檢測(cè)大鼠中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)和脊髓阿片受體的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量地佐辛聯(lián)合嗎啡可預(yù)防或延遲骨癌疼痛大鼠模型中嗎啡耐受性的發(fā)展。PAG和脊髓中阿片受體表達(dá)的調(diào)節(jié)可能是其部分機(jī)制。Lei X等[18]研究發(fā)現(xiàn)HCN通道的高活性可能參與了骨癌痛的發(fā)生發(fā)展,脛骨癌大鼠vlPAG中cAMP水平顯著升高,vlPAG內(nèi)注射ZD7288可降低cAMP的升高。由于cAMP是促進(jìn)HCN通道激活的重要因子,提示cAMP升高可促進(jìn)HCN通道開放,導(dǎo)致骨癌大鼠vlPAG神經(jīng)元過度興奮,從而促進(jìn)骨癌痛的發(fā)生。

病理性疼痛可導(dǎo)致多種傷害。如果疼痛在初始階段沒有得到有效控制,持續(xù)的疼痛刺激可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性重塑。急性疼痛可發(fā)展為難以控制的慢性疼痛,從而影響正常生活和社會(huì)活動(dòng)。PAG扮演著腦干交換機(jī)的角色,協(xié)調(diào)進(jìn)化的原始和高級(jí)大腦中心。本文主要對(duì)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與疼痛關(guān)聯(lián)性的論述,為人類在PAG有關(guān)疼痛治療的探索上提供新思路、新方法。盡管在這方面已經(jīng)有了不少突破性進(jìn)展和部分公認(rèn)的機(jī)制通路,但對(duì)PAG中各種神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞激素、內(nèi)分泌激素等的結(jié)構(gòu)變化及其互相聯(lián)系和影響的問題還沒有具體回答,仍有待進(jìn)一步深入研究。