劉惠　蔣萌　束寧德　劉慶新

【摘要】 動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是心腦血管疾病的主要病因之一，動(dòng)脈斑塊的形成導(dǎo)致血管狹窄，循環(huán)系統(tǒng)血流障礙，從而導(dǎo)致組織缺氧而引發(fā)一系列心腦血管疾病，嚴(yán)重狹窄或斑塊破裂形成血栓可導(dǎo)致循環(huán)血管閉塞，從而導(dǎo)致組織壞死，增加心腦血管疾病致死風(fēng)險(xiǎn)。目前動(dòng)脈粥樣硬化的治療手段主要是針對(duì)循環(huán)中血脂水平的降低，他汀類(lèi)藥物仍然是一線降脂藥物，盡管他汀類(lèi)藥物已經(jīng)被證實(shí)具有良好的療效和廣泛適用性，但由于其劑量依賴(lài)性和副作用，相當(dāng)一部分患者在血脂水平未達(dá)到指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就不得不停用，因此，開(kāi)發(fā)除他汀類(lèi)藥物之外能夠降低血脂水平并具有良好療效和耐受性的替代治療藥物具有重要意義。本篇文章主要綜述目前針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的降脂新型藥物的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展，以期為動(dòng)脈粥樣硬化降脂治療提供新的診療思路。

【關(guān)鍵詞】 心腦血管疾病 動(dòng)脈粥樣硬化 降脂治療 降脂藥物

Mechanism and Research Progress of Novel Lipid-lowering Drugs for Atherosclerotic Cardiovascular Diseases/LIU Hui， JIANG Meng， SHU Ningde， LIU Qingxin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -164

[Abstract] Atherosclerotic diseases are one of the main etiology of cardiovascular and cerebrovascular diseases. The formation of arterial patch leads to the narrowing of vessel and the blood flow disorder of circulation system， which leads to tissue hypoxia and leads to a series of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Severe narrowing or patch rupture to form thrombus can lead to occlusion of circulating vessel， resulting in tissue necrosis， which increases the risk of death from cardiovascular and cerebrovascular diseases. At present， the treatment of atherosclerosis is mainly aimed at the reduction of blood lipid level in circulation， and statins are still the first-line hypolipidemic. Although statins have been proven to have good efficacy and wide applicability， due to their dose-dependence and side effects， a considerable number of patients have to stop using them when their blood lipid levels do not meet the standards recommended by the guidelines. Therefore， it is of great significance to develop replacement treatment drugs in addition to statins that can reduce blood lipid levels and have good efficacy and tolerance. This article mainly reviews the mechanism of action and clinical research progress of new hypolipidemic for atherosclerotic cardiovascular and cerebrovascular diseases， in order to provide a new diagnosis and treatment idea for atherosclerotic lipid-lowering therapy.

[Key words] Cardiovascular and cerebrovascular diseases Atherosclerosis Lipid-lowering therapy Hypolipidemic

血管疾病是全球死亡的主要原因，動(dòng)脈粥樣硬化是重要的病因之一，由動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的血管疾病包括冠心病、腦血管病和外周動(dòng)脈疾病[1-2]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低LDL-C水平是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵策略[3]。他汀類(lèi)藥物仍是降低LDL-C的基石療法。大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)已證明他汀類(lèi)藥物對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的降脂治療有很大益處[4]。然而，由于他汀類(lèi)藥物的劑量依賴(lài)性及嚴(yán)重的副作用，往往還未達(dá)到指南要求的血脂水平就被迫停藥而更換其他替代降脂藥物。目前，一些新型降脂藥物也逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)及應(yīng)用階段，并取得突破性進(jìn)展。尋找新型有效的替代降脂藥物，降低他汀類(lèi)藥物已達(dá)最大耐受劑量的高脂患者患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。本文主要對(duì)新型降脂藥物的作用機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 貝培多酸

1.1 作用機(jī)制

貝培多酸（ETC-1002）是一種降低LDL-C的新藥物，它能夠抑制ATP檸檬酸裂解酶（ACL）。ACL是一種胞漿酶，催化線粒體衍生的檸檬酸裂解為草酰乙酸和乙酰輔酶A（CoA），后者是從頭合成膽固醇和脂肪酸的共同底物。ALC在肝臟和白色脂肪組織等脂肪生成組織中高表達(dá)，位于哺乳動(dòng)物膽固醇生物合成途徑中羥甲基戊二酰（HMG）-CoA還原酶的上游[5]。ETC-1002本身是一種前藥，內(nèi)源性肝臟?；鵆oA合成酶活性將其轉(zhuǎn)化為活性代謝物（ETC-1002-CoA）后抑制ACL。ETC-1002通過(guò)抑制肝臟中膽固醇的合成，誘導(dǎo)低密度脂蛋白（LDL）受體（LDL-R）代償性上調(diào)[6]，并刺激肝臟對(duì)LDL顆粒的攝取，從而有助于降低血中LDL-C水平。初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，除了抑制ACL外，ETC-1002還能夠激活A(yù)MP活化的蛋白激酶（AMPK），這是一種調(diào)節(jié)全身能量代謝的主激酶，另外還可以通過(guò)抑制膽固醇和脂肪酸合成的限速酶HMG-CoA還原酶和乙酰CoA羧化酶分別抑制脂肪酸和膽固醇合成途徑[7]。在糖尿病和肥胖小鼠模型中，ETC-1002改善了肝臟脂肪變性，降低了血漿非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、甘油三酯和游離脂肪酸，降低了血糖水平并改善了葡萄糖耐量。此外，在用ETC-1002處理的人單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞中，AMPK磷酸化水平的增加降低了促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。另外，在飲食性肥胖小鼠模型中，ETC-1002恢復(fù)了脂肪AMPK活性，降低了c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化，并降低了巨噬細(xì)胞特異性標(biāo)記物4F/80的表達(dá)[8]。從以上研究可以看出，ETC-1002可能對(duì)代謝綜合征的全身炎癥、血糖控制、胰島素抵抗和血管并發(fā)癥有潛在的益處。

1.2 藥物研究進(jìn)展

在已經(jīng)測(cè)試的集中ACL抑制劑中，ETC-1002處于臨床開(kāi)發(fā)的最高級(jí)階段，與早期化合物相比，其生物利用度和特異性均有所提高。嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抑制ACL對(duì)脂肪酸和膽固醇的合成都有潛在的影響，但針對(duì)人類(lèi)的研究表明其只對(duì)膽固醇的合成有影響。在Ⅱ期試驗(yàn)中，ETC-1002作為單一療法、聯(lián)合依折麥布和加入他汀類(lèi)藥物治療都能夠降低LDL-C，ETC-1002聯(lián)合依折麥布治療不耐受他汀類(lèi)藥物的患者時(shí)，降低LDL-C的效果最明顯[9]。ETC-1002是一種新穎的，口服的，半衰期為15～24 h的小分子，它在小腸中被迅速吸收。由于這種分子與他汀類(lèi)藥物結(jié)合的細(xì)胞表面受體不同，因此在肝臟中并不會(huì)與他汀類(lèi)藥物競(jìng)爭(zhēng)攝取途徑。此外，他汀類(lèi)藥物是在肌肉中發(fā)揮抑制膽固醇的作用，而該藥為前藥，在肝臟中才能被活化并發(fā)揮膽固醇抑制作用，理論上能夠避免潛在的肌肉不良反應(yīng)。目前為止，該藥已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

在多項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)ETC-1002進(jìn)行了安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估，結(jié)果表明ETC-1002具有良好的安全性和耐受性，并且無(wú)劑量限制的副作用[9]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了ETC-1002在高膽固醇血癥（LDL-C為130～220 mg/dL）和甘油三酯正常（小于150 mg/dL）或甘油三酯升高（150～400 mg/dL）患者中降低LDL-C的有效性和安全性，試驗(yàn)結(jié)果顯示ETC-1002有顯著的降低LDL-C的功效，并且效果與劑量呈正相關(guān)。另外，研究還發(fā)現(xiàn)ETC-1002以劑量依賴(lài)的方式降低動(dòng)脈粥樣硬化生物標(biāo)志物載脂蛋白B（ApoB）、非HDL-C和LDL顆粒數(shù)量。經(jīng)ETC-1002治療的患者其超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）也呈下降趨勢(shì)[10]。另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了ETC-1002在2型糖尿病患者中降低LDL-C的有效性和安全性，結(jié)果顯示在2型糖尿病患者中ETC-1002也有顯著的降低LDL-C效果，然而24 h連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)估顯示，血糖控制改善趨勢(shì)并不顯著[11]。一項(xiàng)評(píng)估ETC-1002在高膽固醇血癥和高血壓患者中的安全性和有效性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)血壓并無(wú)不良影響，其安全性和耐受性良好，且無(wú)劑量限制的副作用[9]。后續(xù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了ETC-1002和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用的降脂效果，結(jié)果顯示與ETC-1002單藥治療相比，添加他汀類(lèi)藥物的ETC-1002降低LDL-C的效果并未明顯提高，這可能與兩種藥物作用機(jī)制重疊有關(guān)[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)他汀類(lèi)藥物不耐受患者，接受ET-1002單藥治療的患者與接受依折麥布單藥治療的患者相比，LDL-C顯著降低，最高可達(dá)30%。LDL-C的降低發(fā)生在治療的前2周內(nèi)，并在治療期間持續(xù)，并且與依折麥布單藥治療組相比，ETC-1002單藥治療組的hs-CRP明顯降低40%，同時(shí)接受ETC-1002和依折麥布聯(lián)合治療的患者，LDL-C降低高達(dá)48%。研究表明聯(lián)合治療具有良好的安全性和耐受性，總而言之，ETC-1002聯(lián)合依折麥布治療他汀類(lèi)藥物不耐受患者似乎是一種安全有效的方案，后期還需對(duì)心血管疾病的影響進(jìn)行評(píng)估[13]。

現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，ETC-1002可能是降低LDL-C的一種新的治療方法。在多項(xiàng)Ⅱ期研究中，總共隨機(jī)分配了977例參與者，其中669例接受了活性藥物，ETC-1002已被證明無(wú)論是單藥治療、聯(lián)合他汀類(lèi)藥物還是聯(lián)合依折麥布治療都可以降低LDL-C，并且，當(dāng)ETC-1002聯(lián)合依折麥布治療有他汀類(lèi)藥物不耐受史的患者時(shí)，LDL-C降低最明顯。但目前ETC-1002是否對(duì)其他心臟代謝危險(xiǎn)因素（如高血糖和胰島素抵抗）產(chǎn)生臨床相關(guān)的有利影響尚不清楚，需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。目前關(guān)于療效和耐受性的研究結(jié)果已經(jīng)有一個(gè)大型Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中，以獲得更多關(guān)于他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用的有效性和安全性的信息，以及在他汀類(lèi)藥物不耐受患者中添加依折麥布時(shí)的治療信息[9]。

2 PCSK9抑制劑

2.1 作用機(jī)制

PCSK9主要由肝臟表達(dá)和分泌，但在腸、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有較低水平的表達(dá)[14]。當(dāng)PCSK9水平較低時(shí)，LDL-C與細(xì)胞表面受體LDL-R結(jié)合通過(guò)胞吞作用包裹入囊泡中，而囊泡中的酸性環(huán)境可使兩者分離，LDL-R可循環(huán)到細(xì)胞表面繼續(xù)進(jìn)行LDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)，而含有LDL-C的囊泡顆粒與溶酶體相融合并導(dǎo)致LDL-C的降解。而當(dāng)PCSK9水平較高時(shí)，PCSK9與LDL-R結(jié)合通過(guò)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，囊泡中的酸性環(huán)境使兩者結(jié)合更緊密，最終導(dǎo)致囊泡與溶酶體結(jié)合后兩者一起被分解，LDL-R則不能再循環(huán)到細(xì)胞表面進(jìn)行LDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)，另外在LDL-R分泌出細(xì)胞之前PCSK9就能在高爾基體中與細(xì)胞內(nèi)的LDL-R結(jié)合，并將LDL-R引導(dǎo)到溶酶體進(jìn)行降解。因此，PCSK9通過(guò)細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外對(duì)LDL-R的結(jié)合及引導(dǎo)降解作用使肝細(xì)胞表面的LDL-R減少，從而減少LDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終導(dǎo)致循環(huán)中LDL-C的升高。

2.2 藥物進(jìn)展

2.2.1 PCSK9單克隆抗體 目前的阻斷手段主要包括單克隆抗體，單克隆抗體治療劑包括依洛尤單抗（Evolocumab）、阿莫羅布單抗（Alirocumab）和伯考賽珠單抗（Bococizumab）。它們結(jié)合PCSK9的催化結(jié)構(gòu)域和原結(jié)構(gòu)域，阻斷與LDL-R的相互作用，中和PCSK9的活性。

依洛尤單抗已經(jīng)在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，包括幾個(gè)涉及>3 000例患者的12周試驗(yàn)，1個(gè)涉及901例患者的52周試驗(yàn)[15]，以及最近發(fā)表的關(guān)于高危受試者PCSK9抑制劑治療后的心血管疾病結(jié)局研究試驗(yàn)[16]。由于在高血脂水平人群中發(fā)揮作用需要LDL-R的存在導(dǎo)致LDL-C的降低比預(yù)期的要小。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，依洛尤單抗在非高血脂水平患者中表現(xiàn)出相同的降脂效果，并可持續(xù)2.2年[14]。PCSK9單抗類(lèi)藥物在各種臨床環(huán)境中顯示出對(duì)關(guān)鍵脂質(zhì)組分代謝的益處，通過(guò)超聲測(cè)量動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比的臨床研究進(jìn)一步提供了支持依洛尤單抗降脂作用的證據(jù)。一項(xiàng)在968例接受冠狀動(dòng)脈造影的患者中進(jìn)行的研究表明，與安慰劑組相比，依洛尤單抗顯著降低了動(dòng)脈粥樣硬化體積，并表明了這與治療中LDL-C水平的降低有關(guān)[17]。

阿莫羅布單抗是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2015年7月批準(zhǔn)的第一個(gè)PCSK9抑制劑，用于進(jìn)行飲食及他汀類(lèi)藥物最大耐受治療后的成年高膽固醇血癥患者或仍需要額外降低LDL的臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者[18]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿莫羅布單抗具有與依洛尤單抗相似的降脂作用，雖然大多數(shù)試驗(yàn)研究主要觀察膽固醇水平從基線到第24周的變化，然而，一項(xiàng)在多國(guó)，包括非洲、歐洲、北美和南美等27個(gè)國(guó)家320個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的大型Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行組研究（ODYSSEYLONG TERM trial）顯示，在78周時(shí)，阿莫羅布單抗仍有持久的降低LDL-C的效果[19]。

伯考賽珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，保留了大約3%的小鼠序列。保留的小鼠序列已經(jīng)被證明在一些患者中可刺激產(chǎn)生高滴度抗藥物抗體，這直接減弱了降低LDL-C的效果和持續(xù)時(shí)間。這一理論觀點(diǎn)也在多國(guó)的平行降脂試驗(yàn)中被證實(shí)，這些試驗(yàn)招募了4 300例高脂血癥患者，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月[20]。按治療期間有無(wú)抗藥抗體進(jìn)行分層，在伯考賽珠單抗治療的大部分患者中出現(xiàn)了高滴度的抗藥物抗體，顯著減弱了LDL-C降低的程度和持久性。此外，在沒(méi)有產(chǎn)生抗藥物抗體的患者中，LDL-C減少的程度差異很大。因此，伯考賽珠單抗開(kāi)發(fā)計(jì)劃于2016年11月停止[14]。

目前患者接受這兩種藥物的總年數(shù)不足以評(píng)估長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗和阿莫羅布單抗都有表現(xiàn)出局部注射部位反應(yīng)、肌痛及出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙等反應(yīng)?；谶@兩種藥物的降脂效果和從初步心血管不良事件數(shù)據(jù)中獲得臨床益處的潛力，大多數(shù)委員會(huì)成員投票贊成批準(zhǔn)依洛尤單抗和阿莫羅布單抗用于臨床[21]。PCSK9抑制劑是一種新的方法，即使在他汀類(lèi)藥物最大耐受的背景下，也能顯著降低各種高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者群體的LDL-C。兩項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)評(píng)估了兩種PCSK9單克隆抗體對(duì)心血管結(jié)局的影響。第一項(xiàng)試驗(yàn)中PCSK9抑制劑依洛尤單抗顯著降低了LDL-C水平，并相對(duì)降低了心血管事件[16]。第二項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估阿莫羅布單抗的治療效果，觀察到已經(jīng)接受了高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療的患者，其主要不良心血管事件仍有顯著減少，LDL-C水平下降近90%[22]。試驗(yàn)表明，即使與高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用，PCSK9抑制仍具有有效性[23]。FDA批準(zhǔn)的PCSK9單克隆抗體的試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，抑制PCSK9可以有效降低LDL-C水平。然而，這些療法涉及復(fù)雜的生產(chǎn)要求和高昂的成本[24-25]，這可能是導(dǎo)致這些治療方案的使用率持續(xù)偏低的主要原因。

2.2.2 英克西蘭（Inclisiran） 近年來(lái)，阻斷PCSK9合成的新方法還有Inclisiran，它是一種專(zhuān)門(mén)靶向誘導(dǎo)PCSK9的mRNA降解的雙鏈siRNA，通過(guò)抑制PCSK9的翻譯、蛋白合成，降低血漿中PCSK9的水平來(lái)降低血漿中LDL-C[26]，在臨床試驗(yàn)中，Inclisiran治療使血漿LDL-C水平降低了約50%[27]。

2.2.3 AT04A 一種名為AT04A的抗PCSK9疫苗被證實(shí)能夠降低血漿脂質(zhì)水平，阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[28]。AT04A由同源小鼠和成熟人PCSK9蛋白153-692氨基酸殘基N端表位多肽組成。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表明，AT04A具有安全性和免疫原性，并且具有顯著的降低LDL-C活性的效果，這為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究提供了依據(jù)[29]。

3 血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑

與正常人相比，動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的肝特異性分泌蛋白ANGPTL3顯著降低。ANGPTL3能夠抑制內(nèi)皮脂肪酶和脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，導(dǎo)致LDL和甘油三酯升高[30]。并且研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3功能喪失與降脂存在相關(guān)性，這使得ANGPTL3成為一個(gè)非常有吸引力的藥理靶點(diǎn)。目前為止，已發(fā)現(xiàn)兩種抑制ANGPTL3的方法。第一種是名為依維蘇單抗（Evinacumab）的針對(duì)ANGPTL3的單克隆抗體，其作用機(jī)制是通過(guò)增加LPL及其他相關(guān)代謝酶的活性來(lái)降低LDL-C、非HDL-C、甘油三酯水平。在純合子家族性高膽固醇血癥患者中，Evinocumab可使血漿LDL水平從20%降至90%，甘油三酯水平降低50%[31]。第二種是ANGPTL3特異性反義寡核苷酸（ASOs），其作用機(jī)制是抑制ANGPTL3的合成，研究發(fā)現(xiàn)，在健康組中，ASOs可以劑量依賴(lài)性地使甘油三酯水平從30%降低到60%，此外對(duì)LDL和HDL的水平也有正向的影響[32]。

4 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）抑制劑

MTP可通過(guò)將甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)到ApoB，起到極低密度脂蛋白（VLDL）顆粒的組裝和分泌作用。洛美他派（Lomitapide）是一種MTP抑制劑，可阻斷LDL顆粒代謝前的組裝，已被批準(zhǔn)用于家族性高膽固醇血癥的治療。隨時(shí)間推移，VLDL最終會(huì)轉(zhuǎn)變成LDL，因此，減少VLDL生成的同時(shí)也降低了LDL-C的水平[33]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Lomitapide不僅能夠降低LDL-C水平，還能夠降低血漿HDL-C和載脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）水平[34-35]。臨床研究表明，Lomitapide有較高的胃腸道窘迫、轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪肝發(fā)生率，但這些并發(fā)癥的不利影響被動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低及生活質(zhì)量的提高所抵消。然而由于Lomitapide仍然存在發(fā)生這些并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，其目前僅作為純合子家族性高膽固醇血癥患者的輔助治療手段。

5 二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1（DGAT1）抑制劑

DGAT1通過(guò)催化甘油三酯合成途徑的最后一步，在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Pradigastat是一種口服DGAT1抑制劑。在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，6例家族性高乳糜微粒血癥患者在為期21 d的治療中表現(xiàn)出41%～70%的甘油三酯水平的劑量依賴(lài)性降低，在接受規(guī)定劑量范圍內(nèi)Pradigastat治療的患者中出現(xiàn)了輕微的短暫胃腸道不良事件[36]。在一項(xiàng)由106例超重或肥胖患者參與的試驗(yàn)中，Pradigastat經(jīng)過(guò)了多次劑量遞增，結(jié)果顯示，其能夠降低餐后血糖、胰島素和甘油三酯水平，同時(shí)增加了餐后胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平[37]，胃腸道不良反應(yīng)主要包括惡心和腹瀉，尤其是劑量在10 mg時(shí)反應(yīng)最明顯。低脂飲食能夠提高其耐受性，但胃腸道反應(yīng)仍然限制了該藥物的繼續(xù)開(kāi)發(fā)和廣泛使用。

6 Apo抑制劑和擬肽

6.1 米泊美生（Mipomersen）

脂蛋白（a）[LP（a）]是由ApoB100共價(jià)結(jié)合于Apo（a）組成，已被認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和促動(dòng)脈粥樣硬化的潛在因素。Lp（a）水平與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[38]。Mipomersen是一種新型的第二代ASOs，它通常在肝細(xì)胞中累積，其可與ApoB mRNA結(jié)合并限制mRNA的可用性，從而導(dǎo)致ApoB及其他需要ApoB的脂蛋白（包括LDL、VLDL和乳糜微粒）的產(chǎn)生減少[33]。一項(xiàng)Meta分析表明，與Lomitapide相比，Mipomersen可顯著降低Lp（a）20%～40%，非HDL-C 28%，LDL 35%～47%，而HDL-C的水平不受影響。雖然大量臨床實(shí)驗(yàn)表明，Mipomersen對(duì)不同高膽固醇患者都具有降低載脂蛋白相關(guān)脂蛋白的功效，但目前，該藥僅批準(zhǔn)用于純合子家族性高膽固醇血癥的輔助療法，其副作用包括流感樣癥狀和羊膜炎的發(fā)生[39-41]。

6.2 Volanesorsen

作為ApoCⅢ第二代嵌合反義抑制劑，Volanesorsen通過(guò)與ApoCⅢ mRNA結(jié)合阻斷蛋白質(zhì)合成，從而限制mRNA可用性。ApoCⅢ能夠抑制肝臟對(duì)脂蛋白脂肪酶（lipoprtein lipase，LPL）和富含甘油三酯（TG-rich）顆粒的攝取，這被認(rèn)為是導(dǎo)致高甘油三酯血癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素[42]。

Volanesorsen的Ⅱ期研究表明，與安慰劑相比，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合他汀類(lèi)藥物，甘油三酯均顯著降低40%～80%，目前，已經(jīng)完成了一項(xiàng)Volanesorsen針對(duì)家族性高乳糜微粒血癥綜合征患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

6.3 CSL-112

CSL-112是一種重組HDL（rHDL）輸注療法，含有從人血漿中純化的天然人ApoAⅠ和從大豆中提取的磷脂膽堿[43]。大量Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究表明，CSL-112能夠提高ApoAⅠ、HDL水平、膽固醇流出能力，且耐受性良好，無(wú)肝毒性表現(xiàn)[44-46]。目前，CSL-112正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。

7 ACP-501

卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）是血漿中的一種酶，主要催化HDL形成過(guò)程中的膽固醇酯化反應(yīng)。ACP-501是在CHO細(xì)胞中產(chǎn)生的重組人LCAT溶液，它能催化游離膽固醇形成膽固醇酯，同時(shí)產(chǎn)生HDL-C[47]。

一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ACP-501的使用與低HDL-C水平動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的HDL-C水平升高42%和膽固醇酯降低22%有關(guān)[48]。最近一項(xiàng)涉及ST段抬高型心肌梗死患者的研究證實(shí)，患者中HDL膽固醇酯、總膽固醇（TC）酯和HDL-C的增加與ACP-501的使用具有劑量相關(guān)性[49]。盡管目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ACP-501對(duì)LCAT缺乏個(gè)體有益處，但仍需進(jìn)行試驗(yàn)證明，這些益處是否適用于其他功能障礙和低HDL-C的高?；颊摺?/p>

8 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）激動(dòng)劑

PPARα激動(dòng)劑屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和關(guān)鍵載脂蛋白的表達(dá)，這些載脂蛋白影響HDL和富含甘油三酯的脂蛋白的水平，控制巨噬細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和影響炎癥反應(yīng)[50]。培馬貝特（Pemafibrate）作為一種新型的、特異性的PPARα調(diào)節(jié)劑，可以最大限度地發(fā)揮目前使用的貝特類(lèi)藥物的有益作用，最大限度地減少不良反應(yīng)。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，培馬貝特比之前的非諾貝特對(duì)PPARα的激活有更強(qiáng)的作用。最近，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床研究表明，培馬貝特在降低甘油三酯和HDL-C水平方面比非諾貝特更有效果，此外，不良反應(yīng)發(fā)生率低于非諾貝特[51]。

9 乙酰CoA羧化酶（ACC）抑制劑

吉卡賓（Gemcabene）是ACC抑制劑，是一種二羧酸，可以減少肝甘油三酯和膽固醇的產(chǎn)生，增強(qiáng)VLDL膽固醇的清除[52]。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，Gemcabene可顯著降低血漿LDL-C、VLDL-C、ApoCⅢ、甘油三酯、CRP水平，HDL-C水平明顯升高[53]。Gemcabene將繼續(xù)其Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并與FDA共同評(píng)估“試驗(yàn)結(jié)束”結(jié)果，以計(jì)劃接下來(lái)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。目前，對(duì)于純合子家族性高膽固醇血癥患者，Gemcabene可能是一種潛在的有價(jià)值的治療方法，因?yàn)樗梢元?dú)立于LDL-R功能而降低LDL-C[54]。

10 二十碳五烯酸乙酯

由高純度二十碳五烯酸酯化生產(chǎn)的二十碳五烯酸乙酯已被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，其能降低甘油三酯水平，并能夠顯著降低他汀類(lèi)藥物治療不耐受的動(dòng)脈粥樣硬化患者的心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[55]。最近的臨床試驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比，加用二十碳五烯酸乙酯治療的患者心血管疾病的發(fā)生率降低了約25%，并且比較薄的斑塊體積也有縮小趨勢(shì)[56]。因此，對(duì)于甘油三酯水平升高的患者，添加二碳五乙酯可能是降低LDL-C的一個(gè)好方法。

11 總結(jié)與展望

目前針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的降脂療法仍以他汀類(lèi)藥物為基本治療方法，主要是因?yàn)槠渚哂休^成熟的臨床治療經(jīng)驗(yàn)及較長(zhǎng)的臨床應(yīng)用時(shí)間，然而由于其具有劑量依賴(lài)性及嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，當(dāng)患者他汀類(lèi)藥物用量已到達(dá)指南最大推薦用量或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，就不得不進(jìn)行降脂替代療法。新型降脂藥物也隨之進(jìn)入開(kāi)發(fā)研究及臨床試驗(yàn)階段，并且多種降脂方法已經(jīng)被證實(shí)效果顯著并且具有良好的安全性及耐受性，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合他汀類(lèi)藥物或依折麥布都有顯著的療效。然而，生物制劑的成本很高，在某些情況下甚至令人望而卻步，這也是新型降脂藥物未能進(jìn)行廣泛臨床應(yīng)用的主要原因之一。降低新型降脂藥物生物制劑的成本應(yīng)是接下來(lái)研究的重點(diǎn)之一。由于降脂治療是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的治療重點(diǎn)。因此，新型降脂藥物的研發(fā)與應(yīng)用對(duì)于心腦血管疾病的預(yù)防、治療及轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] BENJAMIN E J，BLAHA M J，CHIUVE S E，et al.Heart disease and stroke statistics-2017 update： a report from the American heart association[J/OL].Circulation，2017，135（10）：e146-e603.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28122885/.

[2] STONE N J，ROBINSON J G，LICHTENSTEIN A H，et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults： a report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，63（25）：2889-2934.

[3] SILVERMAN M G，F(xiàn)ERENCE B A，IM K，et al.Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions： a systematic review and meta-analysis[J].JAMA，2016，316（12）：1289-1297.

[4] COLLINS R，REITH C，EMBERSON J，et al.Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy[J].Lancet，2016，388（10059）：2532-2561.

[5] WANG Q，LI S，JIANG L，et al.Deficiency in hepatic ATP-citrate lyase affects VLDL-triglyceride mobilization and liver fatty acid composition in mice[J].J Lipid Res，2010，51（9）：2516-2526.

[6] BERKHOUT T A，HAVEKES L M，PEARCE N J，et al.The effect of （-）-hydroxycitrate on the activity of the low-density-lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase levels in the human hepatoma cell line Hep G2[J].Biochem J，1990，272（1）：181-186.

[7] PINKOSKY S L，F(xiàn)ILIPPOV S，SRIVASTAVA R A，et al.AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002， a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism[J].J Lipid Res，2013，54（1）：134-151.

[8] FILIPPOV S，PINKOSKY S L，LISTER R J，et al.ETC-1002 regulates immune response， leukocyte homing， and adipose tissue inflammation via LKB1-dependent activation of macrophage AMPK[J].J Lipid Res，2013，54（8）：2095-2108.

[9] BILEN O，BALLANTYNE C M.Bempedoic Acid （ETC-1002）： an investigational inhibitor of ATP citrate lyase[J].Curr Atheroscler Rep，2016，18（10）：61.

[10] BALLANTYNE C M ，DAVIDSON M H，MACDOUGALL D E，et al.Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia： results of a multicenter， randomized， double-blind， placebo-controlled， parallel-group trial[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（13）：1154-1162.

[11] GUTIERREZ M J，ROSENBERG N L，MACDOUGALL D E，et al.Efficacy and safety of ETC-1002， a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34（3）：676-683.

[12] BALLANTYNE C M ，MACDOUGALL D E，MARGULIES J R，et al.ETC-1002 incrementally lowers low density lipoprotein-cholesterol in patients with hypercholesterolemia receiving stable statin therapy[J].Circulation，2015，132（s3）：A17499.

[13] THOMPSON P D，MACDOUGALL D E，NEWTON R S，et al.Treatment with ETC-1002 alone and in combination with Ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance[J].J Clin Lipidol，2016，10（3）：556-567.

[14] HESS C N，LOWWANG C C，HIATT W R.PCSK9 inhibitors： mechanisms of action， metabolic effects， and clinical outcomes[J].Annu Rev Med，2018，69：133-145.

[16] HADJIPHILIPPOU S，RAY K K.Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J].J R Coll Physicians Edinb，2017，47（2）：153-155.

[17] NICHOLLS S J，PURI R，ANDERSON T，et al.Effect of Evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients： the GLAGOV randomized clinical trial[J].JAMA，2016，316（22）：2373-2384.

[18] MAY L T，BARTOLO B A，HARRISON D G，et al.Translating atherosclerosis research from bench to bedside： navigating the barriers for effective preclinical drug discovery[J].Clin Sci （Lond） 2022，136（23）：1731-1758.

[19] ROBINSON J G，F(xiàn)ARNIER M，KREMPF M，et al.Efficacy and safety of Alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events[J].N Engl J Med，2015，372（16）：1489-1499.

[20] RIDKER P M，TARDIF J C，AMARENCO P，et al.Lipid-reduction variability and antidrug-antibody formation with Bococizumab[J].N Engl J Med，2017，376（16）：1517-1526.

[21] MIHAYLOVA B，EMBERSON J，BLACKWELL L，et al.The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease： meta-analysis of individual data from 27 randomised trials[J].Lancet，2012，380（9841）：581-590.

[22] SCHWARTZ G G，STEG P G，SZAREK M， et al.Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2018，379（22）：2097-2107.

[23] NISHIKIDO T，RAY K K.Non-antibody approaches to proprotein convertase subtilisin kexin 9 inhibition： siRNA， antisense oligonucleotides， adnectins， vaccination， and new attempts at small-molecule inhibitors based on new discoveries[J].Front Cardiovasc Med，2018，29（5）：199.

[24] TOKG?ZO?LU L，LIBBY P.The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies[J].Eur Heart J，2022，43（34）：3198-3208.

[25] WISL?FF T，MUNDAL L J，RETTERST?L K，et al.Economic evaluation of lipid lowering with PCSK9 inhibitors in patients with familial hypercholesterolemia： methodological aspects[J].Atherosclerosis，2019，287：140-146.

[26] RIFAI M A，BALLANTYNE C M.PCSK9-targeted therapies： present and future approaches[J].Nat Rev Cardiol，2021，18（12）：805-816.

[27] RAY K K，WRIGHT R S，KALLEND D，et al.Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol[J].N Engl J Med，2020，382（16）：1507-1519.

[28] UMMARINO D.Dyslipidaemia： anti-PCSK9 vaccines to halt atherosclerosis[J].Nat Rev Cardiol，2017，14（8）：442-443.

[29] ZEITLINGER M，BAUER M，REINDL-SCHWAIGHOFER R，et al.A phase Ⅰ study assessing the safety， tolerability， immunogenicity， and low-density lipoprotein cholesterol-lowering activity of immunotherapeutics targeting PCSK9[J].Eur J Clin Pharmacol，2021，77（10）：1473-1484.

[30] KERSTEN S.ANGPTL3 as therapeutic target[J].Curr Opin Lipidol，2021，32（6）：335-341.

[31] GAUDET D，GIPE D A，PORDY R，et al.ANGPTL3 inhibition in homozygous familial hypercholesterolemia[J].N Engl J Med，2017，377（3）：296-303.

[32] GRAHAM M J，LEE R G，BRANDT T A，et al.Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides[J].N Engl J Med，2017，377（3）：222-232.

[33] GUPTA M，BLUMENTHAL C，CHATTERJEE S，et al.Novel emerging therapies in atherosclerosis targeting lipid metabolism[J].Expert Opin Investig Drugs，2020，29（6）：611-622.

[34] YAHYA R，F(xiàn)AVARI E，CALABRESI L，et al.Lomitapide affects HDL composition and function[J].Atherosclerosis，2016，251：15-18.

[35] HARADA-SHIBA M，IKEWAKI K，NOHARA A，et al.Efficacy and safety of Lomitapide in Japanese patients with homozygous familial hypercholesterolemia[J].J Atheroscler Thromb，2017，24（4）：402-411.

[36] MEYERS CD，TREMBLAY K，AMER A，et al.Effect of the DGAT1 inhibitor Pradigastat on triglyceride and apoB48 levels in patients with familial chylomicronemia syndrome[J].Lipids Health Dis，2015，14（8）.

[37] MEYERS C D，AMER A，MAJUMDAR T，et al.Pharmacokinetics， pharmacodynamics， safety， and tolerability of Pradigastat， a novel diacylglycerol acyltransferase 1 inhibitor in overweight or obese， but otherwise healthy human subjects[J].J Clin Pharmacol，2015，55（9）：1031-1041.

[38] MORIARTY P M，GRAY J V，GORBY L K.Lipoprotein apheresis for lipoprotein（a） and cardiovascular disease[J].J Clin Lipidol，2019，13（6）：894-900.

[39] FOGACCI F，F(xiàn)ERRI N，TOTH P P，et al.Efficacy and safety of Mipomersen： a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J].Drugs，2019，79（7）：751-766.

[40] REESKAMP L F，KASTELEIN J J P，MORIARTY P M，et al.Safety and efficacy of mipomersen in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia[J].Atherosclerosis，2019，280：109-117.

[41] ASTANEH B，MAKHDAMI N，ASTANEH V，et al.The effect of Mipomersen in the management of patients with familial hypercholesterolemia： a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J].J Cardiovasc Dev Dis，2021，8（7）：82.

[42] ASLESH T，YOKOTA T.Development of antisense oligonucleotide gapmers for the treatment of dyslipidemia and lipodystrophy[J].Methods Mol Biol，2020，2176：69-85.

[43] DARABI M，GUILLAS-BAUDOUIN I，LE GOFF W，et al.Therapeutic applications of reconstituted HDL： When structure meets function[J].Pharmacol Ther，2016，157：28-42.

[44] EASTON R，GILLE A，D'ANDREA D，et al.A multiple ascending dose study of CSL112， an infused formulation of ApoA-Ⅰ[J].J Clin Pharmacol，2014，54（3）：301-310.

[45] TRICOCI P，D'ANDREA D M，GURBEL P A，et al.Infusion of reconstituted high-density lipoprotein， CSL112， in patients with atherosclerosis： safety and pharmacokinetic results from a phase 2a randomized clinical trial[J/OL].J Am Heart Assoc，2015，4（8）：e002171.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26307570/.

[46] MICHAEL GIBSON C，KORJIAN S，TRICOCI P，et al.Safety and tolerability of CSL112， a reconstituted， infusible， plasma-derived apolipoprotein A-Ⅰ， after acute myocardial infarction： the AEGIS-Ⅰ trial （ApoA-Ⅰ event reducing in ischemic syndromes Ⅰ）[J].Circulation，2016，134（24）：1918-1930.

[47] SHAMBUREK R D，BAKKER-ARKEMA R，SHAMBUREK A M，et al.Safety and tolerability of ACP-501， a recombinant human lecithin：cholesterol acyltransferase， in a phase 1 single-dose escalation study[J].Circ Res，2016，118（1）：73-82.

[48] SHAMBUREK R D，BAKKER-ARKEMA R，AUERBACH B J，et al.Familial lecithin：cholesterol acyltransferase deficiency： first-in-human treatment with enzyme replacement[J].J Clin Lipidol，2016，10（2）：356-367.

[49] BONACA M P，GEORGE R T，MORROW D A，et al.Recombinant human lecithin-cholesterol acyltransferase in patients with atherosclerosis： phase 2a primary results and phase 2b design[J].Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2022，8（3）：243-252.

[50] ISHIBASHI S，YAMASHITA S，ARAI H，et al.Effects of K-877， a novel selective PPARα modulator （SPPARMα）， in dyslipidaemic patients： a randomized， double blind， active-and placebo-controlled， phase 2 trial[J].Atherosclerosis，2016，249：36-43.

[51] YAMASHITA S，MASUDA D，MATSUZAWA Y.Pemafibrate， a new selective PPARα modulator： drug concept and its clinical applications for dyslipidemia and metabolic diseases[J].Curr Atheroscler Rep，2020，22（1）：5.

[52] GAUDET D，DROUIN-CHARTIER J P，COUTURE P.Lipid metabolism and emerging targets for lipid-lowering therapy[J].Can J Cardiol，2017，33（7）：872-882.

[53] STEIN E，BAYS H，KOREN M，et al.Efficacy and safety of gemcabene as add-on to stable statin therapy in hypercholesterolemic patients[J].J Clin Lipidol，2016，10（5）：1212-1222.

[54] LARSEN L E，STOEKENBROEK R M，KASTELEIN J J P，et al.Moving targets： recent advances in lipid-lowering therapies[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2019，39（3）：349-359.

[55] VALANTI E K，DALAKOURA-KARAGKOUNI K，SIASOS G，et al.Advances in biological therapies for dyslipidemias and atherosclerosis[J].Metabolism，2021，116：154461.

[56] BHATT D L，STEG P G，MILLER M，et al.Cardiovascular risk reduction with Icosapent Ethyl for hypertriglyceridemia[J].New England Journal of Medicine，2019，380（1）：11-22.