鄭嶼萍 黃清瑞 張彥峰 張慧敏 何翔

[摘要]脫發(fā)是一種較為常見的皮膚疾病，其發(fā)病率逐年上升，并呈年輕化趨勢發(fā)展，困擾著越來越多人的生活，以進(jìn)行性毛囊微型化、毛發(fā)生長期縮短為特點(diǎn)，導(dǎo)致毛發(fā)附著松散容易脫落。ⅩⅦ型膠原蛋白是一種跨膜蛋白，位于表皮基底膜區(qū)的半橋粒，維持表皮真皮之間的緊密連接。近期研究發(fā)現(xiàn)，ⅩⅦ型膠原蛋白參與毛發(fā)生長，調(diào)節(jié)毛發(fā)相關(guān)細(xì)胞的靜息與活化。若缺失ⅩⅦ型膠原蛋白可通過DNA損傷效應(yīng)累積、表皮細(xì)胞極性失衡以及抑制干細(xì)胞競爭導(dǎo)致脫發(fā)。本文將對ⅩⅦ型膠原蛋白在脫發(fā)中的作用機(jī)制予以綜述，為毛發(fā)再生領(lǐng)域研究提供方向。

[關(guān)鍵詞]ⅩⅦ型膠原蛋白；毛囊；干細(xì)胞；衰老；脫發(fā)；再生

[中圖分類號]R758.71? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）03-0175-04

Research Progress on the Mechanism of Collagen Type XⅦ in Alopecia

ZHENG Yuping，HUANG Qingrui，ZHANG Yanfeng，ZHANG Huimin，HE Xiang

（Department of Dermatology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract： Alopecia is a common skin disease. Its incidence is increasing year by year， and it is developing in a younger trend， which is plaguing more and more people 's lives. It is characterized by progressive hair follicle miniaturization and shortening of hair growth period， resulting in loose hair attachment and easy shedding. Collagen type ⅩⅦ is a transmembrane protein located in the hemidesmosomes of the epidermal basement membrane zone， maintaining the tight junction between epidermis and dermis. Recent studies have found that collagen type ⅩⅦ is involved in hair growth and can regulate the quiescence and activation of hair-related cells. Deletion of collagen type ⅩⅦ can lead to alopecia through accumulation of DNA damage effects， imbalance of epidermal cell polarity and inhibition of stem cell competition. This article will review the mechanism of ⅩⅦ collagen in alopecia and provide a direction for the field of hair regeneration.

Key words： collagen type ⅩⅦ; hair follicle; stem cells; senescence; alopecia; regeneration

脫發(fā)是目前一種臨床常見疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳、免疫、氧化應(yīng)激、微生物組、過敏、表觀遺傳、鐵儲備、氧化壓力等因素有關(guān)，是多因素共同作用的結(jié)果[2-3]。在治療上，目前只有米諾地爾和非那雄胺被FDA批準(zhǔn)作為治療脫發(fā)的藥物。其他治療方法包括激光、微針、A型肉毒毒素、PRP療法、JAK抑制劑和微電流刺激等[4-9]，但仍然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實(shí)其療效的臨床試驗(yàn)。此外，在臨床中發(fā)現(xiàn)，大部分患者脫發(fā)區(qū)域的毛發(fā)較為細(xì)軟且易脫落，皮膚鏡下表現(xiàn)為毛發(fā)厚度減少，微細(xì)毛發(fā)數(shù)量增加及絨毛狀毛囊樣改變，且在治療初期時(shí)也常出現(xiàn)大量再生長的微小絨毛以及斷發(fā)、掉發(fā)的表現(xiàn)[1]。這說明可能存在毛囊連接功能障礙使得毛發(fā)附著松散，容易脫落。ⅩⅦ型膠原蛋白（ⅩⅦ collagen，COL17）是表皮基底層的一種跨膜蛋白，具有維持表皮真皮之間的緊密連接，以促進(jìn)表皮更替、穩(wěn)固基底膜的功能[10]。已有證據(jù)表明，COL17水解可引起毛囊微型化最終導(dǎo)致脫發(fā)[11]。本文將圍繞COL17的分子和生物學(xué)特性、參與調(diào)節(jié)脫發(fā)相關(guān)的細(xì)胞以及其缺乏誘導(dǎo)脫發(fā)的作用機(jī)制進(jìn)行闡述，為治療脫發(fā)提供新的研究方向。

1? COL17分子和生物學(xué)特性

跨膜膠原蛋白ⅩⅦ（COL17）是一種位于基底膜區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞中半橋粒的Ⅱ型跨膜膠原蛋白。COL17以兩種形式存在：一種是由180 kDa的COL17鏈的同源三聚體跨膜分子組成，是維持表皮和真皮之間穩(wěn)定黏附的重要分子[12]。另一種是3個(gè)120 kDa的多肽不溶性胞外域，可能與基底角質(zhì)細(xì)胞的遷移有關(guān)[13]。缺乏COL17導(dǎo)致交界性大皰性表皮松解癥（Junctional epidermolysis bullosa，JEB）的發(fā)生，COL17也可能被包括類天皰瘡和線性IgA大皰性疾病在內(nèi)的其他自身免疫性水皰性皮膚病的自身抗體靶向[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，具有COL17突變的JEB患者通常會出現(xiàn)皮膚萎縮和傷口愈合延遲、脫發(fā)等特點(diǎn)，因此，COL17在調(diào)節(jié)脫發(fā)、皮膚衰老和傷口修復(fù)等方面的功能逐漸顯現(xiàn)[14]。毛囊生長是一個(gè)動態(tài)的過程，在生長期、退行期和休止期之間循環(huán)[15]。毛囊的循環(huán)更替是不定期的，主要取決于參與細(xì)胞的自我更新，其增殖分化和維持穩(wěn)定的能力隨年齡增長而逐漸降低[16]。有研究表明，COL17通常通過調(diào)節(jié)脫發(fā)相關(guān)干細(xì)胞群起作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的靜息活化與自我更新，維持毛發(fā)再生[11]。若COL17缺乏則會通過多種機(jī)制加速毛囊老化[11]。

2? COL17參與調(diào)節(jié)脫發(fā)的相關(guān)細(xì)胞

2.1 COL17與毛囊干細(xì)胞：近年來，越來越多的證據(jù)顯示COL17參與維持毛囊干細(xì)胞（Hair follicle stem cells，HFSCs）的穩(wěn)定。HFSCs的增殖分化受其周圍微環(huán)境影響。1978年，Schofield首次將這樣的特殊微環(huán)境（生態(tài)位）定義為壁龕[17]。COL17已被證明為HFSCs形成的一個(gè)生態(tài)位，在維持HFSCs功能中有多種信號傳導(dǎo)途徑參與其中[11]。TGF-β是一種調(diào)節(jié)多種器官細(xì)胞增殖和分化的細(xì)胞因子[18]。在HFSCs中，COL17的缺失導(dǎo)致TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)減弱[19]。表明當(dāng)COL17缺損時(shí)，HFSCs不能早期表達(dá)TGF-β，影響了TGF-β調(diào)控HFSCs的分化和休眠[20]。COL17也可以通過Wnt-β-catenin信號途徑調(diào)控HFSCs的分化，防止新生小鼠的表皮增厚，減少老化[20]。研究表明，COL17下調(diào)可能通過Wnt信號通路的下游轉(zhuǎn)錄因子c-MYC導(dǎo)致毛囊縮小[20-21]。Notch信號途徑能夠調(diào)控皮膚內(nèi)部多種不同細(xì)胞譜系分化、增殖和凋亡，精確調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)，在維持HFSCs的可塑性上有著關(guān)鍵作用[22]。有研究表明，Notch可能是COL17的潛在靶點(diǎn)，COL17缺陷可能通過Notch信號通路導(dǎo)致毛囊微型化，但還需進(jìn)一步的驗(yàn)證[21]（見圖1）。這些研究表明，COL17對維持HFSCs的穩(wěn)定不可或缺，并通過多種信號通路途徑避免HFSCs老化和微型化的發(fā)生。

2.2 COL17與濾泡間表皮細(xì)胞：濾泡間表皮細(xì)胞（Interfollicular epidermis，IFE）穩(wěn)態(tài)是維持皮膚屏障功能的主要生理過程。近年來，有研究表明IFE的增殖可以與毛發(fā)生長周期協(xié)同作用，共同維持毛發(fā)的再生[23-24]。COL17缺失通過Wnt信號導(dǎo)致新生小鼠短暫性IFE肥大，IFE通過表達(dá)角蛋白1和角蛋白10參與早衰小鼠HFSCs從隆突區(qū)上方向表皮遷移的過程，導(dǎo)致毛囊干細(xì)胞逐漸向角質(zhì)細(xì)胞分化，加速毛囊衰老形成脫發(fā)[11]。有研究通過過表達(dá)COL17對COL17缺失小鼠進(jìn)行轉(zhuǎn)基因拯救，可以逆轉(zhuǎn)增殖性IFE表型和改變的Wnt信號[20]（見圖1）。目前，有關(guān)COL17在維持IFE穩(wěn)態(tài)的機(jī)制研究相對較少，深入研究COL17如何調(diào)控IFE的增殖可能為治療脫發(fā)提供重要靶標(biāo)。

2.3 COL17與多能干細(xì)胞：隨著2012年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者山中伸彌的發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（HAP）的出現(xiàn)為幾乎所有人類疾病帶來了再生醫(yī)學(xué)方法。不少學(xué)者開始從人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的角度研究脫發(fā)療法[25-27]。有研究發(fā)現(xiàn)毛囊相關(guān)HAP在體內(nèi)和體外共同表達(dá)COL17。COL17在HAP第一次分化時(shí)升高，HAP集落形成后消失，HAP第二次分化后上調(diào)。結(jié)果表明，COL17參與毛囊相關(guān)HAP的分化，在HAP向表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的分化過程中起重要作用[15，28]。研究COL17在毛囊相關(guān)HAP的分化中的作用機(jī)制可能為從再生醫(yī)學(xué)角度治療脫發(fā)提供新的思路。

2.4 COL17與黑素細(xì)胞干細(xì)胞：Tanimura S等[29]通過小鼠試驗(yàn)證實(shí)了在COL17缺陷的小鼠中黑素細(xì)胞干細(xì)胞（MSCs）的維持存在缺陷。在COL17缺失小鼠的基底角質(zhì)形成細(xì)胞（包括HFSCs）中強(qiáng)制表達(dá)COL17可挽救MSCs的過早分化并恢復(fù)TGF-β信號。HFSCs通過TGF-β信號通路為MSCs提供COL17依賴的生態(tài)位，并且通過雙基因系統(tǒng)有條件敲除小鼠TGF-β2可導(dǎo)致輕度毛發(fā)變白[30]。這表明COL17可通過TGF-β信號通路維持MSCs的穩(wěn)定，有助于毛發(fā)再生。此外，深入研究COL17調(diào)控MSCs的機(jī)制可能為治療白發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

3? COL17缺乏誘導(dǎo)脫發(fā)的作用機(jī)制

3.1 DNA損傷效應(yīng)累積：損傷理論是一種被廣泛接受的皮膚衰老加速機(jī)制，涉及復(fù)制錯(cuò)誤、活性氧、端粒侵蝕和染色體斷裂造成的DNA損傷積累[21]。通過GSEA分析發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)包括DNA損傷反應(yīng)（DDR）的基因在衰老的HFSCs中富集[11]。表明HFSCs中DNA損傷在生長發(fā)育階段的積累導(dǎo)致了HFSCs老化狀態(tài)。COL17的表達(dá)可通過基因組/氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的蛋白水解發(fā)生生理波動，并因基因組應(yīng)激而加速[10]。有研究者發(fā)現(xiàn)基因毒素（UVB、電離輻射等）誘導(dǎo)的COL17下調(diào)被Marimastat阻斷[10]。Marimastat是一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，具有穩(wěn)定COL17的特性。這表明過度或重復(fù)的基因毒性應(yīng)激通常通過觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)，通過COL17的降解導(dǎo)致半橋粒的降解[10]。此外，還有報(bào)道稱，老化的HFSCs產(chǎn)生中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（ELANE）和其他一些蛋白酶如ADAM9、ADAM10、ADAM17和MMP9，這些蛋白酶可直接降解COL17[11]。這表明COL17可被ELANE等蛋白水解酶降解，這些蛋白酶是在HFSCs中誘導(dǎo)對DNA損傷的反應(yīng)[11]（見圖2）。因此，抑制蛋白酶的降解以降低DNA損傷效應(yīng)，有助于維持COL17的穩(wěn)定，降低毛囊老化的發(fā)生。

3.2 表皮細(xì)胞極性失衡：表皮極性是由對稱細(xì)胞分裂（SCD）和不對稱細(xì)胞分裂（ACD）之間的微妙平衡維持的。α蛋白激酶C（αPKC）和分裂缺陷蛋白（PAR）是低等生物極性和細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在表皮中表達(dá)，并在細(xì)胞間連接處富集[31]。αPKC與PAR3失活可導(dǎo)致毛囊干細(xì)胞的衰退，伴隨著肥厚皮脂腺的形成和表皮分化的增加，同時(shí)可以促進(jìn)表皮極性向ACD傾斜，促進(jìn)毛囊衰老[32-33]。COL17可以通過與αPKC-PAR復(fù)合物相互作用維持表皮細(xì)胞極性。研究表明，αPKC抑制劑處理的3D重建表皮中COL17減少[20]，COL17缺失會破壞PAR3在表皮中的分布[14]。此外，Watanabe M等[20]研究表明，缺失COL17的新生兒小鼠表皮細(xì)胞分裂軸向ACD傾斜，這種傾斜的細(xì)胞極性可以解釋缺失COL17新生兒小鼠表皮的過度增生，使HFSCs向表皮角質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)毛囊老化（見圖2）。這些結(jié)果共同表明，COL17的缺失可通過影響αPKC和PAR兩個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞極性的關(guān)鍵分子誘導(dǎo)表皮細(xì)胞極性失衡促進(jìn)毛囊老化，這為研究COL17促進(jìn)毛發(fā)再生治療脫發(fā)提供新的思路。

3.3 抑制干細(xì)胞競爭：COL17通過促進(jìn)干細(xì)胞“競爭”從而維持皮膚組織的完整和健康。最近，利用小鼠體內(nèi)克隆分析和體外3D建模表皮干細(xì)胞系統(tǒng)，證明高水平表達(dá)COL17的克隆優(yōu)于并淘汰表達(dá)低水平COL17的相鄰應(yīng)激克隆，這表明了COL17的高表達(dá)有利于組織穩(wěn)態(tài)，而COL17的缺乏會導(dǎo)致皮膚老化[10，34-35]。Liu N等[10]將COL17A1-細(xì)胞與COL17A1+細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)缺乏COL17A1的基底細(xì)胞被作為受損細(xì)胞從皮膚中清除。并且COL17A1可通過介導(dǎo)SCD機(jī)制促進(jìn)COL17A1+細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，在衰老過程中推動細(xì)胞競爭。這揭示了COL17可以驅(qū)動干細(xì)胞競爭來協(xié)調(diào)皮膚穩(wěn)態(tài)和老化，可能在毛發(fā)再生中通過促進(jìn)毛囊干細(xì)胞競爭來維持毛囊微環(huán)境的穩(wěn)定，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討（見圖2）。

4? 小結(jié)和展望

越來越多的研究表明，COL17在毛發(fā)再生中具有重要作用，參與調(diào)節(jié)脫發(fā)相關(guān)細(xì)胞的自我更新。缺乏COL17可通過DNA損傷效應(yīng)累積、表皮細(xì)胞極性失衡以及抑制干細(xì)胞競爭誘導(dǎo)脫發(fā)的發(fā)生。COL17在脫發(fā)中的作用機(jī)制為研究其調(diào)控毛發(fā)再生和新型藥物的開發(fā)打下基礎(chǔ)。目前，已有誘導(dǎo)COL17的小分子抑制劑Y-27632、羅布麻素和PAL-RGD納米粒用于促進(jìn)皮膚再生和傷口愈合[10，36]。然而，誘導(dǎo)COL17的小分子藥物在促進(jìn)毛發(fā)再生領(lǐng)域還有待進(jìn)一步的開發(fā)。此外，有關(guān)COL17調(diào)控毛發(fā)再生的機(jī)制仍有較多問題尚未解決，COL17調(diào)控HFSCs的多種信號機(jī)制如何相互作用、COL17損傷狀態(tài)下過表達(dá)COL17如何誘導(dǎo)毛囊再生及其在調(diào)控過程中是如何動態(tài)變化的，以及COL17在干細(xì)胞再生與衰竭之間的平衡機(jī)制等。深入研究COL17調(diào)控毛發(fā)再生的機(jī)制以及對毛囊生態(tài)位老化機(jī)制和干細(xì)胞再生的系統(tǒng)理解，可能為治療脫發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

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[收稿日期]2023-03-08

本文引用格式：鄭嶼萍，黃清瑞，張彥峰，等.ⅩⅦ型膠原蛋白在脫發(fā)中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（3）：175-178.