曹詩(shī)雯 毛亦周 潘小平 饒 芳 焦 嬌

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 (浙江 杭州, 310003) 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

1 病例資料

患者,男,19歲,2019年4月30日因“全身皮膚瘙癢1月余,皮膚鞏膜黃染3周”入院?；颊?019年4月7日于外院查:總膽紅素(TBil)438 μmol/L,直接膽紅素(DBil)292.2 μmol/L。入院時(shí)癥見(jiàn):遍身瘙癢,皮膚黃染、鞏膜黃染、尿黃。查體示腹平軟,肝脾肋下未及,臍上輕壓痛,無(wú)反跳痛,墨菲氏征陰性,麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛陰性。雙下肢無(wú)明顯水腫,MRCP顯示左右肝管稍粗,左右肝管匯合處可疑局限性狹窄或偽影,脾稍增大。上腹部增強(qiáng)MR顯示肝右葉小囊腫,脾稍增大。肝膽胰脾彩超示膽囊體積縮小,脾飽滿,肝臟右葉小囊腫,肝胰外形大小正常。肝穿刺活檢提示慢性肝炎(G1/S0)伴膽汁淤積。心電圖檢查顯示竇性心動(dòng)過(guò)緩。遺傳病全外顯子組基因測(cè)序顯示,在該受檢者ABCB11基因Exon22位置上檢出1個(gè)意義未明的雜合錯(cuò)義變異c.2755 A>C(p.Thr919Pro),提示遺傳性肝病可能。特殊染色AB片:PAS-D(局部+)、網(wǎng)染(GO)(+)、Masson(+);免疫組化AB片:HBsAg(-)、HBcAg(-)、CK7(膽管上皮+)。入院血常規(guī)WBC 6.7×109/L,Hb 133 g/L,PCV 37.9%,PLT 277×109/L,NEUT 79.9%。大便常規(guī)顯示隱血弱陽(yáng)性。尿常規(guī)顯示尿膽紅素+++,尿隱血弱陽(yáng)性,尿蛋白+,尿膽原+,尿亞硝酸鹽陽(yáng)性,尿白細(xì)胞+,紅細(xì)胞38.9/μl,紅細(xì)胞(高倍視野)7.0/HPF。2019年5月2日術(shù)前免疫檢查抗-HBs定量376.22 IU/L,乙型肝炎前S2抗原陽(yáng)性(+)。西醫(yī)診斷:亞急性肝衰竭,膽汁淤積肝炎,遺傳性肝病;中醫(yī)診斷:黃疸,肝膽濕熱證。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者曾于外院就診,外院診斷為過(guò)敏,給予氯雷他定治療無(wú)效。入院后予腺苷蛋氨酸注射液1 000 mg靜脈滴注以減少肝內(nèi)膽汁淤積,熊去氧膽酸膠囊250 mg口服促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌,減少重吸收,并拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用,保護(hù)肝細(xì)胞。因患者膽紅素含量較高,TBil最高達(dá)693.5 μmol/L,DBil 543.2 μmol/L,先后予3次膽紅素吸附的人工肝治療,術(shù)后TBil下降至240 μmol/L左右,效果較為顯著。但一段時(shí)間后即反彈,故加用利福平以改善膽汁酸代謝,又因利福平對(duì)患者凝血功能產(chǎn)生影響,故配合維生素K1以改善凝血功能,有一定效果。在此期間西醫(yī)主要采用對(duì)癥治療。而后,患者求診于中醫(yī)藥治療,結(jié)合患者癥狀及舌脈,以經(jīng)驗(yàn)方清熱利濕涼血為基礎(chǔ)方并隨證加減,清熱利膽,顧護(hù)中州,扶正祛濕,明顯改善患者膽紅素高的癥狀。處方:垂盆草、烏梅各30 g,生牡蠣、夏枯草、生白芍、決明子、生大黃、生地、桑椹各15 g,麥冬、天冬、赤芍、丹皮各12 g,梔子、桑葉、菊花、生竹茹、生枳殼各10 g。上藥7劑,水煎服,早晚分服。服藥1周后患者癥狀減輕,效不更方,續(xù)開(kāi)1周后復(fù)查肝功能:TBil由307.8 μmol/L降至190.1 μmol/L,DBil由211.6 μmol/L降至146.9 μmol/L,明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)予清熱利濕涼血方加減治療,TBil 17.4 μmol/L,DBil 7.7 μmol/L。此后患者堅(jiān)持服用中藥,隨訪半年未復(fù)發(fā),TBil均控制在正常范圍內(nèi)。

3 診療思路

根據(jù)主癥分析,患者皮膚鞏膜黃染,且黃色鮮明,為中醫(yī)黃疸中之陽(yáng)黃。此是由于風(fēng)邪襲表,故皮膚瘙癢且部位不定。時(shí)毒濕邪借風(fēng)邪侵入機(jī)體化熱,熱耗津液,故口干口渴,大便秘結(jié),伴見(jiàn)發(fā)熱。濕熱二邪侵犯中焦,重濁黏滯,導(dǎo)致脾胃運(yùn)化不利,水飲輸布失常,中焦氣機(jī)內(nèi)阻,致腹部脹滿。濕熱交蒸,擾動(dòng)肝膽,膽汁上不得越,下不得泄,浸淫肌膚、下輸膀胱,致身目黃染,小便色黃,肝膽失于疏泄而口苦苔黃。濕熱互結(jié),熱盛于濕,肝氣不舒,因而舌苔黃膩、脈弦數(shù),膚色鮮黃。

中醫(yī)治療采用經(jīng)驗(yàn)方清熱利濕涼血方。該方具有涼血解毒、健脾利濕之效?！侗静菥V目拾遺》載垂盆草“治濕郁水腫”,又“治諸毒”;《天寶本草》稱其能“利小便,退濕熱”,故方以垂盆草清熱解毒、利濕退黃、降酶保肝為君藥。夏枯草性味苦寒,善清肝火,兼行氣解肝郁,促膽汁分泌;虎杖根、茵陳可清熱利濕退黃。三藥共用,輔助君藥引濕熱之邪從小便而出,并兼退黃,共為臣藥。梔子苦寒清熱,解毒退黃,通瀉三焦;配大黃、枳實(shí)消積泄熱,催膽疏肝,下氣除滿,清上瀉下,使腑氣得通。竹茹清胃涼血,治療肝火過(guò)盛犯胃,牡丹皮清熱涼血、又兼活血之功;桑葉、菊花合用祛風(fēng)清熱、清瀉肝火、平抑肝陽(yáng),生牡蠣以潛陽(yáng)補(bǔ)陰,平肝熄風(fēng);決明子瀉肝火,健脾益肝陽(yáng);前述多為苦寒之藥,易傷胃氣,砂仁性溫,取其反佐之意,中和苦寒藥性,顧護(hù)中焦,防止因肝火亢盛而拒藥;因內(nèi)火熾盛易耗散陰津,合入麥冬、生地清熱涼血,滋陰補(bǔ)液,烏梅以養(yǎng)陰生津,白芍以柔肝養(yǎng)血斂陰,共為佐藥。諸藥合用,則風(fēng)濕熱毒邪得除,肝膽之氣能舒。

4 討論

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC) 由肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷所引起,是一組多見(jiàn)于新生兒或兒童的較為罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病,初期臨床表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積伴全身性瘙癢,或見(jiàn)黃疸與營(yíng)養(yǎng)吸收不良,可迅速進(jìn)展至肝功能衰竭,并存在肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn),肝移植為疾病末期的唯一有效治療方案[1]。截至目前,依據(jù)不同的基因突變和臨床表現(xiàn),PFIC分為8種亞型[2]。在較為常見(jiàn)的PFIC1/2/3型中,尤以PFIC2型最為常見(jiàn)[3]。PFIC2型致病因素為ABCB11基因突變,致其編碼的僅在肝臟中表達(dá)的肝臟膽鹽輸出泵膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常[4]。其臨床特征為持續(xù)性的肝內(nèi)膽汁淤積、血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平低、血清膽汁酸升高及初級(jí)膽汁酸濃度降低[3]。

對(duì)于本病中醫(yī)病因,我們認(rèn)為其與風(fēng)邪、濕邪和熱邪密切相關(guān)。本病具有起病急、進(jìn)展快的特點(diǎn),恰合中醫(yī)風(fēng)邪“善行而數(shù)變”之特點(diǎn)。從疾病表現(xiàn)來(lái)看,本病新發(fā)癥狀為全身性瘙癢,即因風(fēng)邪侵犯肌表。風(fēng)邪為百病之長(zhǎng),可兼挾濕邪、熱邪,又本病為遺傳性疾病,由于機(jī)體先天稟賦不足,正氣不能抗邪,外風(fēng)挾濕入里,體內(nèi)濕熱互結(jié),氣機(jī)滯阻,導(dǎo)致脾失健運(yùn),肝失疏泄,膽液不循常道,隨血外出,溢泄肌表而發(fā)生黃疸。風(fēng)邪入體易侵?jǐn)_肝臟,挾濕熱停滯于肝,損肝體而抑肝用,可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭的快速進(jìn)展。

本病病位在肝膽。膽汁為肝之余氣,依賴肝臟疏泄功能而正常分泌。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》闡釋了黃疸的病機(jī):“陽(yáng)黃之作,濕從熱化,瘀熱在里,膽熱液泄,與胃之濁氣并存,上不得越,下不得泄,薰蒸抑郁”。濕熱互結(jié)于肝,導(dǎo)致肝氣郁結(jié)疏泄失職,膽汁疏泄失常而發(fā)生黃疸,同時(shí)還會(huì)影響脾胃運(yùn)化功能,導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收不良。本病為遺傳性疾病,中醫(yī)認(rèn)為其先天稟賦不足,易感受邪,而腎為先天之本,脾為后天之本,先后天互資互用,故本病與脾腎亦密切相關(guān)。

如前所述,本病中醫(yī)應(yīng)從祛風(fēng)除濕退熱、通利三焦、肝膽脾腎同調(diào)的角度入手進(jìn)行辨證治療。本病由風(fēng)邪侵襲而發(fā),故可采用祛風(fēng)藥物,如桑葉、菊花、牡蠣,在平肝熄風(fēng)之時(shí),兼以清肝熱?！梆鰺嵋孕?身必發(fā)黃”,瘀熱愈甚,毒邪愈烈,肝損傷愈嚴(yán)重。而熱邪與濕邪?；ハ嘧躺?且熱以濕為依附,濕不去則熱不清,濕去則熱不能獨(dú)存。故在祛風(fēng)基礎(chǔ)上,應(yīng)合用祛濕清熱之法,依“濕去熱自化”之說(shuō),當(dāng)以利濕為主兼以清熱,去除濕熱阻滯,協(xié)助肝臟恢復(fù)自身疏泄功能?！峨y經(jīng)·六十六難》言“三焦者,原氣之別使也,主通行三氣,經(jīng)歷五臟六腑”,三焦作為氣機(jī)升降和水液代謝之通路,與肝疏泄功能密切相關(guān),故采用梔子通泄三焦,對(duì)于疾病恢復(fù)甚為重要。肝衰竭恢復(fù)期的病人以虛證為主,肝體用俱虛,氣血陰陽(yáng)俱損,正氣耗傷,正虛邪陷[5]。因此在保護(hù)肝臟的同時(shí),也要注意培補(bǔ)人體正氣。腎為先天之本,脾為后天之本,氣血生化之源。故為進(jìn)一步提高療效,可通過(guò)顧護(hù)中州、脾腎同調(diào)的方式,促進(jìn)患者肝臟正常機(jī)能恢復(fù),以達(dá)到正復(fù)邪退的目的。本案中所用清熱利濕涼血方能夠扭轉(zhuǎn)肝衰竭黃疸加重之勢(shì),其疏肝健脾之功有助于肝衰竭恢復(fù)期患者肝細(xì)胞功能恢復(fù),有效降低膽紅素水平,減輕肝損傷,助患者退黃康復(fù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,黃疸是由于代謝障礙及尿液排泄障礙導(dǎo)致血中膽紅素增高,使鞏膜皮膚以及其他組織和體液出現(xiàn)黃染[6]。對(duì)于本病急性期膽紅素含量迅速上升的癥狀,可考慮采用人工肝治療。人工肝支持系統(tǒng)作為治療肝衰竭的有效手段之一,在肝衰竭早期采用聯(lián)合治療方法,膽紅素下降幅度在50%左右,患者耐受度佳[7,8]。本例患者先后進(jìn)行三次人工肝治療,其血清TBil含量得到有效控制。但采用人工肝治療時(shí),因其對(duì)凝血因子亦有吸附作用,應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者凝血功能,避免因凝血功能下降而導(dǎo)致的并發(fā)癥[9]。

綜上,本例患者ABCB11基因c.2755A>C(p.Thr919Pro) 錯(cuò)義突變?yōu)榕R床診斷提供了遺傳學(xué)依據(jù)。該基因雜合變異遺傳學(xué)意義有待進(jìn)一步闡明。對(duì)于所有原因不明的膽汁淤積患者及直系親屬,應(yīng)盡早尋求遺傳學(xué)檢測(cè)并接受遺傳咨詢[10],做到早診斷、早治療,以延緩疾病進(jìn)展。中醫(yī)臨床應(yīng)及早介入本病治療,治療應(yīng)著重從祛風(fēng)除濕清熱入手,以通利三焦、肝膽脾腎同調(diào)為治療思路,早期以祛風(fēng)邪為主,中期清熱利濕,保肝熄風(fēng),以改善患者的癥狀體征、縮短臨床康復(fù)周期。此外,對(duì)于急性發(fā)作期膽紅素急性升高可考慮人工肝介入治療以控制癥狀減輕肝損傷,同時(shí)配合中醫(yī)辨證論治,以期緩解臨床癥狀,加速疾病康復(fù)。