王芹,王立玉,周迪,龔亞斌

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue, CRF)被定義為一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感,與近期的活動(dòng)量不符,與癌癥或癌癥的治療有關(guān),并且妨礙患者的日常生活。CRF影響了近65%的癌癥患者,高達(dá)40%的患者在癌癥診斷時(shí)伴發(fā)疲勞,而80%～90%的患者在化療或放療期間伴有疲乏,內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等腫瘤治療方法均會(huì)不同程度地引起疲乏[1]。指南推薦的抗抑郁藥物(如帕羅西汀、乙酰膽堿酯酶抑制劑等促進(jìn)睡眠藥物)存在有效率欠佳、不良反應(yīng)多、無(wú)法普及應(yīng)用等缺點(diǎn)。針刺刺激特定穴被認(rèn)為是治療疼痛或各種疾病引起身體功能障礙的一種潛在方法。有研究分析354例CRF患者證型,發(fā)現(xiàn)氣血虧虛證有80例,約占22.6%,故對(duì)氣血虧虛型CRF患者進(jìn)行研究有一定的病例及療效基礎(chǔ)[2]。基于此,本研究旨在觀察針刺配合和胃養(yǎng)血方治療氣血虧虛型肺癌CRF患者的臨床療效,以期為肺癌相關(guān)CRF的研究進(jìn)一步提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

59例肺癌CRF患者均為2020年5月22日至2021年1月12日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科就診患者,按照SAS9.4統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)編碼,將入組患者按1:1隨機(jī)分為治療組(29例)和對(duì)照組(30例)。對(duì)照組有1例患者因暈針要求中止試驗(yàn),故最終58例患者完成治療及隨訪而納入統(tǒng)計(jì)。兩組患者性別、年齡、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis, TNM)分期、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評(píng)分及治療方式比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)2019-071)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照第十次國(guó)際疾病分類修訂會(huì)議(ICD-10)提出的CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[4]擬定非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)證候要素標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為肺癌且中醫(yī)辨證為氣血虧虛型;符合CRF的診斷標(biāo)準(zhǔn);預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月;ECOG評(píng)分≤2分;年齡18～74周歲,性別不限;無(wú)手術(shù)適應(yīng)證或不愿意進(jìn)行手術(shù)治療者;停止放、化療超過(guò)1個(gè)月;同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

有臨床顯著的心血管疾病者,如心力衰竭[美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí))]、未控的冠心病、心肌病、心律失常等;無(wú)法控制的高血壓患者(收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg,盡管進(jìn)行了最佳藥物治療);活動(dòng)性的嚴(yán)重臨床感染者(≥3度美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)的第4.03版);嚴(yán)重肝腎功能異常者(血肌酐≥1.5倍參考值上限;ALT或AST≥2.5倍參考值上限;膽紅素≥1.5倍參考值上限);合并中度以上貧血者(血紅蛋白＜90 g/L);疼痛數(shù)字評(píng)定量表(numerical rating scale, NRS)評(píng)分≥3分;伴有癥狀的、不易控制的神經(jīng)、精神疾病或精神障礙患者或醫(yī)院綜合抑郁焦慮量表評(píng)分≥8分。

2 治療方法

2.1 治療組

2.1.1 針刺治療

參考高等醫(yī)藥院校教材第5版《針灸學(xué)》,取百會(huì)、內(nèi)關(guān)(雙)、氣海和足三里(雙)?；颊呷⊙雠P位,常規(guī)消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫針進(jìn)行針刺,行平補(bǔ)平瀉法,得氣后留針30 min。所有操作均由中級(jí)以上職稱醫(yī)師完成,隔日1次,連續(xù)治療5次。

2.1.2 中藥治療

中藥氣血虧虛癥湯劑采用自擬和胃養(yǎng)血方治療。具體藥物組成為黨參9 g,炒白術(shù)9 g,茯苓15 g,姜半夏9 g,陳皮6 g,枳實(shí)9 g,砂仁6 g,雞內(nèi)金15 g。每日1劑分2次口服,共治療10 d。

2.2 對(duì)照組

采用假針刺配合中藥治療。假針刺取腹部非經(jīng)非穴Ⅰ、Ⅱ和下肢非經(jīng)非穴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。腹部非經(jīng)非穴Ⅰ、Ⅱ分別位于臍中下3寸、臍中下4寸,均為脾經(jīng)、胃經(jīng)之間;下肢非經(jīng)非穴Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分別位于小腿外側(cè)與懸鐘水平(胃經(jīng)、膽經(jīng)間)、小腿外側(cè)后緣陽(yáng)陵泉穴下3寸(膽經(jīng)、膀胱經(jīng)間)、髕骨上緣上4寸(脾經(jīng)、胃經(jīng)之間)?；颊呷⊙雠P位,常規(guī)消毒后,采用0.25 mm×40 mm毫針進(jìn)行淺表針刺,不做手法,留針30 min。隔日1次,連續(xù)治療5次。中藥治療的方劑、服用方法及療程同治療組。

2.3 合并用藥

若患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)重度貧血、重度血小板下降時(shí),允許按照成分輸血的原則,進(jìn)行安全、合理的輸血,包括血漿、紅細(xì)胞、血小板等;若患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制時(shí),允許使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療。研究期間禁止使用有提高免疫功能作用的西藥或中成藥,如香菇多糖、胎盤多肽、胸腺肽等。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 Piper疲乏修訂量表(revised Piper fatigue scale, PFS-R)[5]評(píng)分

兩組治療前后分別根據(jù)PFS-R進(jìn)行評(píng)分。所得總分除以22即為患者的疲乏分值,分值越高表示CRF程度越重。

3.1.2 歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量核心量表(European Organisation for Research and Treatment of Cancer core quality of life questionnaire, EORTC QLQ-C30)[6]評(píng)分

兩組治療前后分別采用EORTC QLQ-C30評(píng)估患者生活質(zhì)量。該問(wèn)卷主要包括5個(gè)功能領(lǐng)域,即軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能和社會(huì)功能,以及1個(gè)總體生活質(zhì)量狀況。分值越高表明生活質(zhì)量越好。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),主癥按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分;次癥按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分。療效指數(shù)＝[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%;總積分＝主癥積分＋次癥積分。

痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,療效指數(shù)≥95%。

顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,療效指數(shù)≥70%且＜95%。

有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),療效指數(shù)≥30%且＜70%。

無(wú)效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善,甚或加重,療效指數(shù)＜30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)現(xiàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,假設(shè)檢驗(yàn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布);計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,假設(shè)檢驗(yàn)用卡方檢驗(yàn)/精確或近似Fisher檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)均采用雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn),假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)均取α＝0.05,即P≤0.05將被認(rèn)為所作檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后PFS-R各項(xiàng)評(píng)分比較

由表2可見(jiàn),兩組治療前PFS-R各項(xiàng)評(píng)分(總分及行為維度、情感維度、感知維度、認(rèn)知維度評(píng)分)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療后PFS-R各項(xiàng)評(píng)分均較同組治療前顯著降低(P＜0.05)。治療組治療前后PFS-R各項(xiàng)評(píng)分差值與對(duì)照組比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,P＜0.01)。

表2 兩組治療前后PFS-R各項(xiàng)評(píng)分比較(±s) 單位:分

表2 兩組治療前后PFS-R各項(xiàng)評(píng)分比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05,3)P＜0.01。

組別 例數(shù) 時(shí)間 總分 行為維度 情感維度 感知維度 認(rèn)知維度治療組 29對(duì)照組 29治療前 6.20±0.28 6.37±0.24 6.52±0.27 6.33±0.26 5.75±0.26治療后 3.56±0.231) 3.63±0.241) 3.60±0.251) 3.62±0.261) 3.41±0.241)治療前后差值 2.64±0.272) 2.74±0.283) 2.92±0.292) 2.72±0.282) 2.33±0.292)治療前 5.93±0.27 5.88±0.31 6.12±0.29 6.28±0.27 5.49±0.25治療后 4.12±0.271) 4.23±0.271) 4.13±0.271) 4.30±0.311) 3.90±0.271)治療前后差值 1.80±0.10 1.65±0.17 1.99±0.19 1.98±0.18 1.58±0.18

3.4.2 兩組治療前后EORTC QLQ-C30各項(xiàng)評(píng)分比較

由表3可見(jiàn),兩組治療前EORTC QLQ-C30各項(xiàng)評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組治療后EORTC QLQ-C30中軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能及疲倦評(píng)分均較同組治療前顯著降低(P＜0.05)。對(duì)照組治療前后EORTC QLQ-C30各項(xiàng)評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組治療后EORTC QLQ-C30中角色功能及疲倦評(píng)分均明顯低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后EORTC QLQ-C30各項(xiàng)評(píng)分比較(±s) 單位:分

表3 兩組治療前后EORTC QLQ-C30各項(xiàng)評(píng)分比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 治療組(29例) 對(duì)照組(29例)治療前 治療后 治療前 治療后軀體功能 1.59±0.09 1.41±0.071) 1.64±0.09 1.59±0.08角色功能 2.11±0.11 1.82±0.071)2) 2.16±0.12 2.13±0.11情緒功能 1.33±0.06 1.32±0.06 1.39±0.09 1.42±0.09認(rèn)知功能 2.14±0.09 1.95±0.091) 2.21±0.12 2.19±0.11社會(huì)功能 2.23±0.09 2.20±0.10 2.13±0.10 2.11±0.13總健康 4.68±0.22 4.86±0.22 4.40±0.22 4.35±0.21疲倦 2.44±0.11 1.93±0.131)2) 2.62±0.11 2.31±0.10惡心與嘔吐 1.02±0.02 0.98±0.04 1.03±0.02 1.02±0.01疼痛 1.26±0.07 1.22±0.08 1.36±0.08 1.33±0.07氣促 1.41±0.12 1.28±0.11 1.34±0.12 1.32±0.12失眠 1.48±0.12 1.41±0.13 1.39±0.12 1.38±0.13食欲喪失 1.48±0.15 1.41±0.15 1.29±0.10 1.28±0.09便秘 1.34±0.12 1.17±0.09 1.21±0.09 1.34±0.12腹瀉 1.17±0.09 1.13±0.08 1.12±0.06 1.14±0.07經(jīng)濟(jì)困難 2.31±0.11 2.13±0.13 2.19±0.10 2.18±0.11

3.4.3 兩組臨床療效比較

由表4可見(jiàn),治療組總有效率為31.0%,對(duì)照組為17.2%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 兩組臨床療效比較 單位:例

4 討論

癌因性疲乏(CRF)貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后等整個(gè)過(guò)程,一般由多種因素相互作用所致,涉及治療方式變化、情緒變化、營(yíng)養(yǎng)條件的改變[8-10]。其確切病理生理機(jī)制尚不清楚,可能與貧血、骨髓抑制、疼痛、睡眠障礙、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全、性腺功能減退、神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙和炎癥等有關(guān)[11-13]。相關(guān)臨床研究[1,14-17]證實(shí),針刺是治療CRF的主要有效治療手段之一。故本研究設(shè)計(jì)時(shí)排除了重度貧血、中重度疼痛及抑郁癥患者,選擇針刺配合和胃養(yǎng)血方進(jìn)行治療。另?yè)?jù)報(bào)道,針刺治療CRF成功后持續(xù)維持治療無(wú)意義[18],故試驗(yàn)方案中選擇評(píng)估10 d的短期強(qiáng)化療效。

本研究結(jié)果顯示,治療組治療前后PFS-R總分差值大于對(duì)照組,提示針刺配合和胃養(yǎng)血方治療能一定程度改善患者疲乏程度。進(jìn)一步分析各維度評(píng)分后,發(fā)現(xiàn)治療組改善PFS-R中行為維度評(píng)分更明顯,說(shuō)明針刺配合和胃養(yǎng)血方治療能在短期明顯改善患者的行動(dòng)能力。在臨床研究中評(píng)估CRF患者的治療效果時(shí),安慰劑反應(yīng)是一個(gè)重要的考慮因素。據(jù)報(bào)道,CRF患者的安慰劑反應(yīng)率為27%～60%[19]。故本研究根據(jù)國(guó)人對(duì)針刺的普遍接受程度及經(jīng)驗(yàn),選擇非經(jīng)非穴穴位進(jìn)行治療,結(jié)果顯示患者治療后疲乏改善情況與既往研究[16]報(bào)道治療14 d時(shí)疲乏出現(xiàn)改善的情況相近?？傮w生活質(zhì)量的改善也是治療CRF患者的一個(gè)重要因素,因?yàn)楫惓５钠跁?huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率[20],也可以是腫瘤患者生存的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。在本研究所采用的EORTC QLQ-C30與疲勞量表有相似的趨勢(shì)。結(jié)果顯示,與治療前比較,治療組軀體功能狀態(tài)、角色功能、認(rèn)知功能狀態(tài)、疲乏均有顯著改善;與對(duì)照組比較,治療組在疲勞、角色功能狀態(tài)評(píng)分方面有顯著改善。

孫思邈在《千金要方》中記載:“若針而不灸,灸而不針,皆非良醫(yī)。針灸而不藥,藥而不針灸,尤非良醫(yī)也?！蹦[瘤患者經(jīng)多種方式治療后耗氣傷陰所致疲乏,有氣血不足病機(jī),然究其病因眾多,癥狀難調(diào)。針刺治療效果與影響神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)節(jié)段有關(guān),可根據(jù)癥狀或疾病選擇合適的穴位組合來(lái)提高療效[21]。針刺特定的組合穴位已被用于治療CRF[22],薈萃分析顯示,與常規(guī)護(hù)理相比,針灸對(duì)CRF有顯著改善。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,針灸具有聯(lián)系臟腑溝通表里、運(yùn)行氣血、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、調(diào)整虛實(shí)的作用。百會(huì)位居巔頂部,其深處即為腦之所在,且百會(huì)為督脈經(jīng)穴,督脈又歸屬與腦,根據(jù)“氣街”理論,百會(huì)有調(diào)節(jié)氣血、提升陽(yáng)氣、疏通頭部氣機(jī)及平靜情緒等作用;內(nèi)關(guān)可寧心安神、理氣止痛;氣海為人體先天元?dú)饩蹠?huì)之處,能調(diào)節(jié)氣機(jī),增強(qiáng)體力和精力;足三里可生發(fā)胃氣、燥化脾濕。本研究結(jié)果提示針刺百會(huì)、內(nèi)關(guān)、氣海和足三里四穴配合和胃養(yǎng)血方能顯著改善患者疲乏狀態(tài),同時(shí)改善患者部分生活質(zhì)量。

有報(bào)道[23]分析與疲勞相關(guān)生物行為風(fēng)險(xiǎn)因素,其中神經(jīng)免疫對(duì)炎癥因子的影響可能會(huì)是癌癥產(chǎn)生連續(xù)疲勞的機(jī)制,炎癥過(guò)程涉及炎癥相關(guān)基因如白細(xì)胞介素-1β[24]、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α中的單核苷酸多態(tài)性與CRF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[25-28]。針刺聯(lián)合中藥改善CRF與炎癥因子及相關(guān)神經(jīng)免疫的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。此外,本研究的缺陷在于納入患者病例數(shù)較少,未達(dá)到預(yù)設(shè)的病例數(shù)。病例數(shù)的局限導(dǎo)致納入的不同治療方式的患者相應(yīng)較少。免疫相關(guān)性疲乏是免疫治療的主要不良反應(yīng),也是近期肺癌研究者關(guān)注的重點(diǎn)。后續(xù)研究可以納入更多免疫治療相關(guān)疲乏病例,進(jìn)一步擴(kuò)展該方案的適用性及有效性。而飲食營(yíng)養(yǎng)缺乏是CRF的形成病因,本研究未對(duì)患者治療前后飲食量、種類及白蛋白含量進(jìn)行分析,無(wú)法排除飲食對(duì)治療結(jié)果的影響。