梁金萍,米瑞華,王琳,陳琳,魏旭東

髓系肉瘤(MS)是一種少見的由原始粒細(xì)胞或不成熟粒細(xì)胞在髓外增生和浸潤所形成的實(shí)體惡性腫瘤,又稱為綠色瘤或粒細(xì)胞肉瘤[1]。根據(jù)是否伴有髓系疾病,MS分為孤立性和白血病性。對(duì)于孤立性MS,髓系腫瘤細(xì)胞僅浸潤骨髓以外組織器官,發(fā)病率極低(約為1/50萬);同時(shí)侵犯多個(gè)臟器的MS,臨床上更為罕見[2]。目前MS尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案,且國內(nèi)外尚未檢索到以米托蒽醌脂質(zhì)體為基礎(chǔ)方案治療MS病的報(bào)道?，F(xiàn)報(bào)道鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院收治的1例以米托蒽醌脂質(zhì)體注射液聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療多發(fā)臟器侵犯MS病患者,分析其臨床特點(diǎn)及治療經(jīng)過,并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。

1 病例資料

患者,男,42歲。2021年5月,因上腹部不適1月余就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,胃鏡活檢病理結(jié)果示:考慮為惡性淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。

5月14日于當(dāng)?shù)氐?家醫(yī)院行病理會(huì)診,免疫組化示:LCA(+),CD20(-),CD79a(-),CD3(-),CD5(-),CD10(-),CD23(-),CD43(+),CD21(-),Bcl-2(+),Bcl-6(-),EMA(+),EBV(-),Ki-67(Li:90%)。考慮為胃黏膜非霍奇金淋巴瘤。開始給予CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)方案化療5個(gè)周期。期間復(fù)查CT示:胃部病灶較前縮小。

2021年11月因出現(xiàn)左側(cè)牙齦部反復(fù)潰爛、顏面部腫脹,并呈進(jìn)行性加重,遂至當(dāng)?shù)氐?家醫(yī)院就診。CT示:鼻竇炎(左側(cè)上頜竇較重);45、46齲壞,27、28、45根尖周炎;18、38阻生,28殘根。行左頰、牙齦活檢術(shù),術(shù)后病理示:(左頰、牙齦)考慮為小圓細(xì)胞性惡性腫瘤,淋巴瘤不能排除。

11月19日至當(dāng)?shù)氐?家醫(yī)院行病理會(huì)診,免疫組化示:CD20(-),PAX-5(-),MUM1(弱+),CD10(-),CD23(-),CD5(-),CD3(-),TDT(弱+),CD45RO(-),CD56(-),CD43(+),Ki-67(70%+)?？紤]診斷為:(左頰牙齦)非霍奇金淋巴瘤,傾向T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。開始給予PD-1單抗+吉西他濱+順鉑方案化療3個(gè)周期,期間給予局部放射治療26次?；颊咦髠?cè)牙齦部仍反復(fù)潰爛。

后因上腹部不適10月余,牙齦潰爛4個(gè)月,于2022年3月11日就診于我院。入院查體:左側(cè)顏面部腫脹,左側(cè)牙齦潰爛,鼻竇區(qū)壓痛(+),余未見異常。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.57×109/L,中性粒細(xì)胞11.75×109/L,中性粒細(xì)胞百分比86.6%,淋巴細(xì)胞百分比7.2%,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.98×109/L,紅細(xì)胞3.46×1012/L,血小板537×109/L;骨髓象、骨髓流式細(xì)胞免疫分型、骨髓活檢、染色體核型均未見異常。3月14日PET-CT檢查示:胃竇部及臨近胃體胃壁局部增厚,代謝稍增高,下牙槽左側(cè)邊緣代謝增高影,考慮為局部有腫瘤組織存活;左側(cè)篩竇及上頜竇軟組織密度影,代謝不均勻增高,考慮惡性病變浸潤。行胃部及牙齦活檢組織HE染色,免疫組化示:(胃部組織)CD2(散在+)、CD7(散在+)、TDT(點(diǎn)灶+)、MPO(弱+)、CD99(+)、CD1a(-)、LMO2(+)、CD79a(小灶弱+);(牙齦組織)CD2(少量+)、CD7(少量+)、CD4(少量+)、CD8(-)、TIA-1(-)、CD123(-)、CD21(-)、CD10(-)、TDT(-)、CD99(核旁點(diǎn)+)、CD34(+)、MPO(灶弱+)、CD13(弱+)、CD33(-)、CD117(弱+)、Ki-67(80%)、EBER(-)、TCR(-)。我院病理會(huì)診結(jié)果:(胃、牙齦活檢)髓系肉瘤病。3月30日給予DA方案(柔紅霉素60 mg靜脈滴注,第1～3天;阿糖胞苷100 mg靜脈滴注,每12小時(shí)1次)化療1個(gè)周期,期間給予腰穿并鞘內(nèi)注射阿糖胞苷及地塞米松治療。查腦脊液未見異常白細(xì)胞,化療結(jié)束后出院。4月26日患者因左側(cè)顏面部腫塊進(jìn)行性增大伴左眼腫脹再次來院。入院查體:左側(cè)面部腫脹,左側(cè)鼻腔中鼻甲黏膜水腫,中鼻道狹窄,少量黏性分泌物,鼻竇區(qū)壓痛(+);左眼脹痛,右眼未見明顯異常,余無異常;完善血常規(guī)、骨髓象及骨髓流式細(xì)胞免疫分型檢查均未見異常。眼部超聲示:左眼皮下可見范圍約23 mm×21 mm低回聲區(qū),形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊不清,回聲不均。眼眶平掃+增強(qiáng)MRI示:左側(cè)篩竇、左側(cè)上頜竇、左側(cè)鼻腔、左側(cè)眼眶內(nèi)可見不規(guī)則異常信號(hào)影,呈T1WI低T2WI壓脂稍DWI高信號(hào)影,與左側(cè)鼻甲分界不清,增強(qiáng)掃描可見不均勻明顯強(qiáng)化,考慮粒細(xì)胞肉瘤侵及可能?；颊咦髠?cè)眼周腫物增長迅速,于4月28日轉(zhuǎn)入我科,轉(zhuǎn)入后再次行左眼瞼腫物穿刺病理活檢。免疫組化示:Ki-67(80%)、CK(-)、CD33(+)、CD68(小灶+)、CD117(部分+)、CD34(+)、CD10(-)、CD99(膜+)、CD2(-)、CD3(-)、CD7(灶弱+)、CD5(-)、CD20(-)、CD13(個(gè)別+)、MPO(弱+)、TDT(-)、LMO2(+)、Pax-5(-)、CD123(-)、CD56(-)。結(jié)合HE染色及免疫組化結(jié)果,病理診斷為(左眼瞼腫物)MS;結(jié)合既往病史,診斷為多發(fā)臟器侵犯MS病。5月5日給予鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液(40 mg靜脈滴注,第1天)聯(lián)合中劑量阿糖胞苷(2.0 g靜脈滴注,每12小時(shí)1次,第1、3、5天)治療,同時(shí)給予腰穿及鞘內(nèi)注射阿糖胞苷和地塞米松預(yù)防中樞侵犯?；熃Y(jié)束后復(fù)查血常規(guī)示:三系均降低,最低中性粒細(xì)胞值為0,粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間為10 d,并伴有粒缺期發(fā)熱,體溫最高38.8℃;行皮下注射G-CSF、抗感染、輸注紅細(xì)胞及血小板治療,患者安全度過骨髓抑制期。治療后腫物明顯消退,5月31日復(fù)查眼眶平掃+增強(qiáng)MRI示:左側(cè)篩竇、左側(cè)上頜竇、左側(cè)鼻腔內(nèi)可見不規(guī)則異常信號(hào)影,呈T1WI低T2WI壓脂稍DWI高信號(hào)影,與鼻甲分界不清,較前整體范圍縮小;左側(cè)額竇、雙側(cè)上頜竇及左側(cè)蝶竇黏膜增厚,見多發(fā)T2WI高信號(hào)影,較前范圍縮小,增強(qiáng)掃描可見不均勻明顯強(qiáng)化,提示治療有效。后續(xù)建議行鞏固治療,并盡早行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)以延長患者生存期,但患者因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療。

2 討 論

孤立性MS臨床表現(xiàn)無特異性,僅表現(xiàn)為骨髓以外組織孤立性腫塊,常被誤診為彌漫大B或T細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤或淋巴母細(xì)胞淋巴瘤[2]。此外,MS可單發(fā)或多部位累及,最常累及的部位有淋巴結(jié)、皮膚和骨、軟組織等,少見為眼眶、卵巢、心肌等,主要表現(xiàn)為局部壓迫癥狀[3]。孤立性MS診斷主要依據(jù)組織病理學(xué)檢查和免疫組化結(jié)果[2]。本例患者前期因胃部不適就診,行胃部組織病理及免疫組化后診斷為非霍奇金淋巴瘤,給予常規(guī)化療后病情仍進(jìn)展,很快累及牙齦、面頰、鼻竇及眼眶;經(jīng)多家醫(yī)院病理會(huì)診后仍考慮為非霍奇金淋巴瘤,給予多周期放化療后病情進(jìn)一步進(jìn)展;后至我院就診完善檢查,結(jié)合免疫組化結(jié)果,腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)原始髓系標(biāo)記:CD13、CD33、MPO、LMO2,綜合診斷為:多發(fā)臟器侵犯MS病。

目前針對(duì)MS治療缺乏規(guī)范性指南,多采用手術(shù)切除、放療、化療、造血干細(xì)胞移植等綜合治療。對(duì)孤立性MS,仍推薦早期進(jìn)行系統(tǒng)性化療,包括去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷,氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷和粒細(xì)胞集落刺激因子的方案等[4]。在一項(xiàng)多中心研究中,43例MS患者接受阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物化療,整個(gè)隊(duì)列的完全緩解率為45%,而孤立性MS患者的完全緩解率為71%[5]。米托蒽醌作為一種蒽環(huán)類廣譜抗癌藥物,具有心臟毒性低、脂溶性強(qiáng)的特點(diǎn),但因不良反應(yīng)嚴(yán)重,其臨床應(yīng)用受到一定限制[6-8]。米托蒽醌脂質(zhì)體是對(duì)普通米托蒽醌的升級(jí)改良,具有更好的體內(nèi)抗腫瘤效果,明顯降低毒性,可將米托蒽醌濃集于病灶部位,達(dá)到靶向給藥目的[9]。多恩達(dá)(鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液)是目前唯一獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的米托蒽醌脂質(zhì)體,其在復(fù)發(fā)性或難治PTCL和結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中有較好療效,且安全性可控。2022 CSCO淋巴瘤指南也已將鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體作為復(fù)發(fā)難治PTCL 2A級(jí)推薦及復(fù)發(fā)難治NKTCL 2B級(jí)推薦[10]。

本例患者為多發(fā)臟器侵犯MS病,經(jīng)確診后首先給予DA方案化療,病情持續(xù)進(jìn)展,后接受鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療1個(gè)周期后,腫瘤較前明顯縮小。不良反應(yīng)包括血液學(xué)和非血液學(xué),但均較輕微,血液學(xué)不良反應(yīng)為骨髓抑制,粒缺期持續(xù)10 d;非血液學(xué)不良反應(yīng)為粒缺期發(fā)熱,給予皮下注射G-CSF、抗感染治療后安全度過骨髓抑制期,無重癥感染發(fā)生。但患者后續(xù)放棄治療,未能評(píng)估其長期獲益情況。

綜上所述,累及全身多個(gè)臟器的MS病極為罕見,目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn),而鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體因其較好的脂溶性和組織穿透性,可為患者帶來一定程度緩解及為后續(xù)移植提供機(jī)會(huì),但其最佳劑量及療程、聯(lián)合化療藥物選擇、療效持續(xù)時(shí)間等問題尚需大樣本研究來證明。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。