劉維峰

近年來,隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步與發(fā)展,內(nèi)鏡篩查越來越廣泛,內(nèi)鏡切除術(shù)在我國廣泛開展。內(nèi)鏡切除術(shù)創(chuàng)傷小,能有效改善患者生活質(zhì)量[1]。然而此手術(shù)也有一定的風(fēng)險(xiǎn),出血最為常見,還有其他如穿孔、氣腹等罕見并發(fā)癥。隨著人口老齡化進(jìn)展加劇和慢性病治療的不斷進(jìn)步,外科患者的圍術(shù)期治療復(fù)雜性與日俱增。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前約有10%的外科患者需要接受長期抗栓治療,抗栓治療會(huì)增加內(nèi)鏡下治療的出血風(fēng)險(xiǎn),而停用抗栓藥物,發(fā)生血栓栓塞后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)又會(huì)上升,已成為臨床工作中的一大難題。因此,圍術(shù)期抗凝藥物的合理應(yīng)用尤為重要。隨著我國心腦血管疾病人數(shù)越來越多,患者在手術(shù)前服用抗栓藥物,顯著增加了出血風(fēng)險(xiǎn),患者何時(shí)停藥、何時(shí)恢復(fù)用藥及能否使用肝素橋接等合理用藥管理得到臨床的關(guān)注。

參考國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的2022年版《圍手術(shù)期患者血液管理指南》及內(nèi)鏡期間抗血栓藥物管理指南,美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ASGE)、歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)的建議、英國胃腸病學(xué)會(huì)(BSG)、亞太地區(qū)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)(APAGE)和亞太消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(APSDE)緊急和擇期內(nèi)鏡手術(shù)中抗血栓藥物管理指南。根據(jù)操作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,內(nèi)鏡下切除術(shù)被列為高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)操作[2]。因此,對(duì)抗栓藥物的合理使用尤為重要,重點(diǎn)關(guān)注其術(shù)后出血不良反應(yīng)?？顾ㄋ幬锇鼓?、抗血小板兩種,是用來防治心血管栓塞性疾病的一類藥物。此類藥物使用人群多,當(dāng)需要做內(nèi)鏡下手術(shù)時(shí)如何管理才能使風(fēng)險(xiǎn)降到最低是臨床醫(yī)師共同面臨的問題。本文通過分析來自文獻(xiàn)的現(xiàn)有證據(jù),評(píng)估手術(shù)的基礎(chǔ)出血風(fēng)險(xiǎn)和接受抗血栓治療的患者的出血風(fēng)險(xiǎn),并回顧國際指南對(duì)緊急和擇期手術(shù)中此類藥物管理的建議,發(fā)現(xiàn)各指南和文獻(xiàn)對(duì)此問題存在爭議,結(jié)論尚未統(tǒng)一。本文旨在通過指南將此類問題引入臨床路徑,藥師制定使用規(guī)范,使患者精準(zhǔn)化應(yīng)用抗血栓藥物。

1 抗血小板藥物

抗血小板藥物主要有2種:第1種是乙酰水楊酸類藥物,代表藥物阿司匹林。低劑量阿司匹林(75～100 mg,每天1次)可抗血小板,其通過抑制前列腺素的合成抑制血小板聚集[3];在長期服用低劑量阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的患者中,可減少約1/6的血管死亡事件,停藥會(huì)使心血管或腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加3倍,其中70%的事件發(fā)生在停藥后7～10 d內(nèi)。由于對(duì)胃腸道刺激,長期服用也會(huì)增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。第2種抗血小板藥物是P2Y12受體拮抗劑,代表藥物氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等,其通過抑制二磷酸腺苷抑制血小板聚集,起效迅速,不可逆抑制血小板活性。與氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛起效更快,效力更強(qiáng)。阿司匹林停藥后需要7～9 d才能使血小板功能正?；謴?fù)。然而氯吡格雷停藥后3～5 d使血小板功能正?；謴?fù)。與普拉格雷、氯吡格雷相比,替格瑞洛不受基因CYP2C19的影響,且作用強(qiáng),起效快,作用時(shí)間短,能被廣大患者接受[4]。近年來,心血管患者手術(shù)增多,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是主要的治療方式,特別是在冠狀動(dòng)脈支架的情況下,如果停止藥物治療會(huì)造成血栓形成,進(jìn)而導(dǎo)致血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn),這會(huì)導(dǎo)致大約40%的急性心肌梗死或死亡風(fēng)險(xiǎn)。最新的指南推薦普拉格雷作為急性冠脈綜合征的一線藥物。如果患者正在接受抗凝治療,推薦使用氯吡格雷。在接受選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者中,氯吡格雷通常是P2Y12抑制劑的首選。術(shù)后建議阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或者替格瑞洛雙抗治療,療程至少12個(gè)月[5]。若服藥期間行內(nèi)鏡切除術(shù),需要考慮患者用藥問題。

通常認(rèn)為,抗血小板藥物對(duì)內(nèi)鏡下切除術(shù)的出血情況影響較小[5],有文獻(xiàn)報(bào)道有輕微的出血情況,大多數(shù)內(nèi)鏡下切除術(shù)是安全的。參考國外發(fā)表的抗栓藥物指南(ASGE、APAGE/APSDE[6]等),一般情況下,在擬行內(nèi)鏡切除術(shù)時(shí)大多國內(nèi)外專家推薦不需要停用阿司匹林。但也有特殊情況,對(duì)超高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)者,術(shù)前停用阿司匹林。在一項(xiàng)對(duì)220名接受內(nèi)鏡切除手術(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,試驗(yàn)組繼續(xù)服用阿司匹林,對(duì)照組停用,試驗(yàn)組30 d內(nèi)不良事件發(fā)生率為1.8%,而對(duì)照組發(fā)生率為9%[5]。

經(jīng)雙抗治療患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。Watanabe等[7]研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林的術(shù)后出血率為3.20%～8.80%,氫氯吡格雷或替格瑞洛的術(shù)后出血率為0.85%～13.40%,然而使用雙抗藥物的術(shù)后出血率為54.00%～87.80%,風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。對(duì)于接受低風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)鏡手術(shù)的患者,所有指南均建議繼續(xù)使用噻吩并吡啶。關(guān)于雙重抗血小板治療,ESGE建議繼續(xù)雙重抗血小板治療,而APAGE/APSDE建議不要停止兩種抗血小板藥物。擬行內(nèi)鏡切除術(shù),歐洲指南指出,術(shù)前3 d停用氯吡格雷或替格瑞洛,我國指南指出,應(yīng)在手術(shù)前5 d停用,同時(shí)繼續(xù)服用阿司匹林,改為單一療法,有高血栓風(fēng)險(xiǎn)除外?，F(xiàn)在的指南更加強(qiáng)調(diào)停用后的栓塞風(fēng)險(xiǎn)。有高風(fēng)險(xiǎn)患者可用西洛他唑替代,需要考慮其禁忌證(充血性心力衰竭)[8]。如果無出血或血栓風(fēng)險(xiǎn),患者可在術(shù)后開始繼續(xù)服用氯吡格雷或替格瑞洛,有出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)者,建議術(shù)后48 h才能恢復(fù)服用[9]。目前未明確指出手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),醫(yī)師仍需要結(jié)合患者自身情況,根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮,制定出患者個(gè)體化治療方案。

2 抗凝藥物

常用的口服抗凝藥物分為維生素K拮抗劑及直接口服抗凝藥(DOACs)。前者代表藥物是華法林,通過抑制維生素K影響凝血因子的合成,此類藥物個(gè)體差異大,治療窗窄,易發(fā)生出血或血栓不良反應(yīng),使用過程中需監(jiān)測(cè)INR值并控制在正常范圍內(nèi);后者分為直接凝血酶抑制劑代表藥物達(dá)比加群和選擇性凝血因子Xa抑制劑代表藥物利伐沙班,此類藥物與華法林相比,出血風(fēng)險(xiǎn)小,使用方便,不用監(jiān)測(cè)INR值,安全性高[9]。接受DOACs治療的非瓣膜性房顫患者的胃腸道出血發(fā)生率增加,特別是接受150 mg達(dá)比加群、利伐沙班和依度沙班治療的患者。

2.1 華法林在內(nèi)鏡下圍術(shù)期的藥物管理 多個(gè)研究表明,患者行內(nèi)鏡下切除術(shù)不停用華法林術(shù)后出血發(fā)生率顯著提高[10]。所有使用華法林抗凝治療的患者,內(nèi)鏡操作后出血率均比未進(jìn)行抗凝治療的患者高,需在術(shù)后密切觀察出血情況。APAGE/APSDE等指南提出:低血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者在進(jìn)行內(nèi)鏡切除術(shù)時(shí),建議術(shù)前5 d開始停用華法林,在術(shù)前查INR值[6];高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者在INR<2時(shí)停用華法林2 d后,給予低分子肝素或肝素橋接,手術(shù)前24 h停止肝素橋接治療。在肝素橋接治療時(shí)需患者及家屬同意,告知出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。由于華法林在體內(nèi)起效慢,建議在手術(shù)結(jié)束當(dāng)天給予停藥前劑量的華法林治療,使用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)橋接。通過連續(xù)UFH靜脈輸注給藥,LMWH通過皮下注射給藥,每天1～2次。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),在這種情況下,使用UFH或LMWH橋接的患者之間的不良事件無差異,所有指南都建議在達(dá)到適當(dāng)止血后的同天晚上恢復(fù)華法林。此外,對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的患者,ESGE/BSG和APAGE/APSDE指南推薦繼續(xù)使用LMWH,直到達(dá)到治療性INR范圍。目前的指南建議對(duì)于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低的患者在進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)鏡手術(shù)前5 d停用華法林,而血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高的患者在進(jìn)行LMWH橋接的高風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)鏡手術(shù)前5 d停用華法林。另外,還需更好評(píng)估橋接的作用。內(nèi)鏡切除術(shù)下圍手術(shù)期肝素橋接治療替代華法林的安全性和療效尚不明確。最近的數(shù)據(jù)表明,與未接受LMWH橋接或繼續(xù)華法林治療的患者相比,接受LMWH橋接的患者發(fā)生手術(shù)相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。對(duì)于使用LMWH橋接的華法林患者的結(jié)腸鏡檢查,一些研究表明,息肉切除術(shù)后出血增加,而血栓栓塞事件未減少?；谶@些觀察結(jié)果,應(yīng)修訂關(guān)于橋接治療的建議,并應(yīng)個(gè)體化選擇,同時(shí)考慮到每位患者的出血和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 DOACs在內(nèi)鏡下圍術(shù)期的藥物管理 與華法林相比,DOACs有更好的藥理特性,使用方便,不用監(jiān)測(cè)INR值,起效快,作用時(shí)間短,個(gè)體差異小,出血或血栓不良反應(yīng)發(fā)生率低,因此越來越多的患者使用DOACs預(yù)防和治療血栓。低劑量利伐沙班2.5 mg每天2次與低劑量阿司匹林聯(lián)合使用已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于降低慢性冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病患者心血管死亡、心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn),在內(nèi)鏡操作中,不停用DOACs的術(shù)后出血發(fā)生率為6.7%[15]。因?yàn)槠渑c抗凝活性的相關(guān)性不高,所以不建議將DOACs作為常規(guī)監(jiān)測(cè),大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)缺乏在低血漿濃度下檢測(cè)抗凝作用的敏感性。歐洲和我國一些指南建議術(shù)前至少48 h停藥,DOACs藥物的停用方案需要兼顧患者的凝血功能、肝功能及腎功能。通過藥代動(dòng)力學(xué)研究,一般不需要常規(guī)檢查和調(diào)整用藥,DOACs是通過腎臟代謝,因此在腎功能降低的情況下,DOACs必須停藥48 h以上,根據(jù)患者的腎功能考慮分級(jí)停藥:如肌酐清除率30～50 ml/min,DOACs需要停藥至少72 h,重度腎功能不全者禁用DOACs,尤其是達(dá)比加群。使用DOACs的患者,若腎功能損害建議延長停藥時(shí)間。對(duì)于任何腎功能迅速惡化的患者,均應(yīng)咨詢專科醫(yī)師。在低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)(包括診斷性胃腸道內(nèi)窺鏡檢查)前2 d和高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)(包括高風(fēng)險(xiǎn)治療性胃腸道內(nèi)窺鏡檢查、息肉切除術(shù))前3 d服用最后1次藥物。對(duì)于肌酐清除率<50 ml/min的患者,延長至高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前5 d的最后1次給藥。在低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)后1 d和高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)后2～3 d恢復(fù)治療。一項(xiàng)多中心回顧性研究中,服用DOACs的患者中14%發(fā)生延遲性出血,而服用華法林的患者中18%發(fā)生延遲性出血,兩者無顯著差異。接受達(dá)比加群的患者的延遲出血率顯著低于接受華法林的患者,也低于其他接受DOACs的患者。

DOACs的藥物重啟與華法林不同,由于起效快,通常在出血控制后24～48 h內(nèi)給予術(shù)前劑量的DOACs,一般不推薦肝素橋接,血栓風(fēng)險(xiǎn)高患者除外。Nikolakopoulos等[10]通過研究表明使用肝素橋接會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于具有顯著延遲出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù),例如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù),對(duì)于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的患者,可考慮較長時(shí)間的停藥。

目前無關(guān)于圍術(shù)期DOACs肝素橋接的前瞻性研究,一項(xiàng)臨床研究表示肝素橋接顯著增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)且未顯著降低血栓栓塞事件的發(fā)生率[16]。在一項(xiàng)日本研究中,16 977例接受華法林或DOACs的患者接受各種高風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)窺鏡檢查,在開始抗凝治療后3個(gè)月內(nèi)有靜脈血栓栓塞病史的患者,如果中斷抗凝治療,血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高。這些患者中的大多數(shù)現(xiàn)在開始使用DOACs而不是華法林,因此不建議使用橋接,可在不中斷抗凝治療的情況下進(jìn)行選擇性低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù),但如果安全的話,最好將高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)推遲到3個(gè)月后進(jìn)行抗凝治療。

3 出血的藥物管理

多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示,息肉切除術(shù)后出血發(fā)生率為0.07%～2.2%[17]。輕度出血通常不需藥物糾正凝血功能,可采用壓迫止血、硬化治療等基本措施處理。當(dāng)發(fā)生出血時(shí),首先停用抗栓藥物,嚴(yán)重者應(yīng)及時(shí)通過內(nèi)鏡下止血治療。另外密切關(guān)注患者凝血功能。不同藥物對(duì)圍術(shù)期內(nèi)鏡切除術(shù)的影響不同?；颊呤褂萌A法林出血時(shí)使用其拮抗劑維生素K和凝血酶原復(fù)合物,需監(jiān)測(cè)凝血功能;ESGE/BSG指南建議使用血小板輸注或去氨加壓素治療更嚴(yán)重的出血。根據(jù)多中心前瞻性開放標(biāo)簽試驗(yàn)結(jié)果,達(dá)比加群和抗Xa抑制劑依達(dá)賽珠單抗和andexanet alfa的特異性逆轉(zhuǎn)劑分別獲得食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)。若使用達(dá)比加群引起的大出血可考慮使用拮抗劑依達(dá)賽珠單抗;若使用Xa因子抑制劑引起的出血可考慮使用新型拮抗劑andexanet alfa[16]。當(dāng)大出血需要用止血藥如抗纖溶系統(tǒng)藥物、凝血酶制劑、凝血因子類等藥物時(shí)仍需考慮其致栓性,防止形成血栓等不良反應(yīng)。當(dāng)患者嚴(yán)重出血,當(dāng)血細(xì)胞比容<25%或血紅蛋白<80 g/L時(shí),推薦輸血方案,直到補(bǔ)到正常為止。另外,抑酸藥能夠減少內(nèi)鏡切除術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。亞太共識(shí)研究表明,非急性狀態(tài)下,如果術(shù)后未觀察到胃腸道出血,一般建議術(shù)后48 h開始口服質(zhì)子泵抑制劑,持續(xù)服用27 d,也可靜脈輸注[18]。一項(xiàng)回顧性研究表明,華法林中斷間隔時(shí)間短于7 d或長于30 d,會(huì)增加胃腸道出血或血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。由于較早引入華法林有降低血栓栓塞事件發(fā)生率的趨勢(shì),因此在停藥后的第7天盡快重新使用華法林是合理的。但是缺乏關(guān)于恢復(fù)DOACs最佳時(shí)機(jī)的數(shù)據(jù)。與華法林類似,在大多數(shù)情況下,在中斷后的第7天盡快重新啟動(dòng)DOACs可能是合理的。DOACs起效迅速,可在2～4 h內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全抗凝,因此在早期恢復(fù)時(shí)需要謹(jǐn)慎。

4 小 結(jié)

內(nèi)鏡切除術(shù)的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)受到越來越多的關(guān)注。隨著使用抗栓藥物人數(shù)越來越多,醫(yī)院對(duì)藥品的集中帶量采購,從經(jīng)濟(jì)學(xué)上DOACs能夠被越來越多的人接受?；颊邿o禁忌情況下首先推薦使用DOACs。抗凝劑的管理取決于分子的類型、估計(jì)的內(nèi)窺鏡手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病引起的潛在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。在使用乙酰水楊酸類藥物、氯吡格雷或華法林的患者中,診斷性內(nèi)窺鏡檢查期間出血的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。目前無關(guān)于服用DOACs的患者內(nèi)窺鏡檢查后出血風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。通過這篇綜述,闡述了抗凝藥物的特性和如何進(jìn)行圍術(shù)期評(píng)估及合理用藥。臨床醫(yī)師應(yīng)注意治療暫停后的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。出于這個(gè)原因,應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定特定方案。因此需要醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行初步胃腸病學(xué)檢查,對(duì)于更好地評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和停用抗凝劑的適當(dāng)時(shí)間至關(guān)重要,出院時(shí)為患者提供合理用藥建議。此外,在必要時(shí),咨詢心臟病專家或血液專家對(duì)于針對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行個(gè)體化治療[19]。通過這些指南仍然對(duì)一些用藥存在爭議,特別是針對(duì)特殊患者、擇期手術(shù)的停藥時(shí)機(jī)及如何進(jìn)行緊急的拮抗等。藥師應(yīng)根據(jù)患者的不同用藥情況,重點(diǎn)關(guān)注特殊人群,充分考慮凝血功能、肝腎功能、聯(lián)合用藥、血栓風(fēng)險(xiǎn)等情況,及時(shí)隨訪,與醫(yī)師共同制定個(gè)體化治療方案,高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行多學(xué)科的討論,通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),精準(zhǔn)治療,使不良反應(yīng)降到最低。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。