丁利回，岳紅梅，白雪

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，蘭州730030

肺癌是世界范圍內(nèi)的主要惡性腫瘤，占癌癥死亡總數(shù)的18%。非小細胞肺癌（NSCLC）是其最常見亞型，占肺癌的80%～85%［1］。約50%的新診斷NSCLC患者年齡在70歲以上，其中18%的患者年齡在80 歲或以上［2-4］。目前，免疫檢查點抑制劑（ICI）如抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體、抗程序性死亡配體1（PD-L1）抗體和細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單克隆抗體單藥治療或與化學(xué)療法（化療）聯(lián)合治療已成為針對無驅(qū)動基因晚期NSCLC 患者的主要治療方法。臨床常用抗PD-1 抗體有Pembrolizumab、Nivolumab 等，抗PD-L1 抗體有Atezolizumab、Durvalumab 等，CTLA-4 單克隆抗體有Ipilimumab、Tremelimumab 等。目前ICI 一線治療的研究大部分仍處于Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗，并且大部分研究的入組對象有年齡限制，75 歲及以上患者為7%～10%［5-6］。ICI聯(lián)合化療在老年NSCLC患者中的有效性和安全性仍然有待進一步明確。目前在安全性方面，免疫相關(guān)不良事件（AE）與年齡之間的關(guān)聯(lián)存在很大的爭議，臨床實踐中，ICI 聯(lián)合化療可導(dǎo)致治療相關(guān)毒性增高和患者停藥率的增加，在老年患者中應(yīng)謹慎應(yīng)用。目前尚不清楚基于ICI 的聯(lián)合治療是否比非ICI 治療在老年NSCLC 患者中具有更好的效果。迄今為止，關(guān)于ICI 聯(lián)合化療的治療方案已經(jīng)在未經(jīng)治療的晚期NSCLC 患者中展開了研究?，F(xiàn)將ICI 聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC 患者中的應(yīng)用進展情況綜述如下，為指導(dǎo)老年晚期NSCLC 患者治療方案的選擇上提供借鑒。

1 抗PD-1 抗體聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC 治療中的應(yīng)用

Pembrolizumab 是針對PD-1 受體的人源化IgG4抗體，阻斷PD-1與其配體PD-Ll和PD-L2的結(jié)合，從而殺傷腫瘤細胞。在PD-L1 高表達（腫瘤比例評分TPS≥50%）的患者中，Pembrolizumab已成為首選的一線治療方案。Nivolumab 是一種可與PD-1 受體結(jié)合的人IgG4單克隆抗體，可阻斷PD-1 與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1 通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，恢復(fù)腫瘤特異性T 細胞免疫，改善晚期NSCLC 患者的生存率。

1.1 Pembrolizumab 聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC患者中的應(yīng)用

1.1.1 Pembrolizumab 聯(lián)合化療在老年無驅(qū)動基因晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者中的應(yīng)用 KEY?NOTE-189研究是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗，評價了Pembrolizumab+卡鉑/順鉑和培美曲塞化療與安慰劑+卡鉑/順鉑和培美曲塞化療在未經(jīng)治療的無驅(qū)動基因的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者中作為一線治療的有效性和安全性，研究結(jié)果顯示，無論PD-L1 表達如何，Pembrolizumab聯(lián)合化療組患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）較安慰劑+化療組均獲益［7-8］，表明對于未經(jīng)治療的無驅(qū)動基因的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者，Pembrolizumab 聯(lián)合化療相對于單純化療能為患者帶來生存獲益。而在安全性方面，Pembrolizumab 聯(lián)合化療和安慰劑聯(lián)合化療的患者中，分別有74.1%和69.6%的患者報告了重度AE（3～5 級），表明Pembrolizumab 聯(lián)合化療與單純化療相比，AE 的發(fā)生率并未明顯增加。KEYNOTE-189 研究共納入616 例患者，其中410 例試驗組（Pembrolizumab 聯(lián)合化療組）患者的中位年齡為65 歲，206 例對照組（安慰劑聯(lián)合化療組）患者的中位年齡為63.5歲。隨機接受Pembrolizumab 聯(lián)合化療的患者中，52%的患者年齡至少為65 歲。在65 歲及以上年齡的亞組分析中，與單獨化療相比，Pembrolizumab 聯(lián)合化療組的OS 更長，而PFS 并未改善［9-10］。歐洲藥品管理局（EMA）最近根據(jù)尚未公布的數(shù)據(jù)指出，在≥75 歲的未經(jīng)治療的無驅(qū)動基因的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中，接受Pembrolizumab 聯(lián)合化療治療方案可能比單獨接受化療的生存時間更短。

在安全性的比較上，Pembrolizumab 聯(lián)合化療組與單純化療組相比造成中老年人心律失常、心源性休克等心血管事件和急性腦梗死等腦血管事件發(fā)生率增加，而兩組中年輕年齡組的心血管和腦血管事件發(fā)生率相似。KEYNOTE-189 研究表明，年齡≥75歲的無驅(qū)動基因的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者中17%的死亡與治療相關(guān)，提示在≥75 歲的受試者中使用Pembrolizumab 聯(lián)合化療方案的耐受性和療效可能受到質(zhì)疑，但該亞組的樣本量少，僅34 例患者，占ITT 人群的9%，可能不足以得出可靠的結(jié)論［7-8］。美國一項研究結(jié)果顯示，使用卡鉑+培美曲塞基礎(chǔ)上加用Pembrolizumab 治療的99 例老年（診斷時年齡≥75 歲）無驅(qū)動基因的晚期非鱗狀NSCLC患者中位OS 為15.5 個月，18 個月OS 率為48.3%，臨床獲益隨PD-L1評分水平升高而增加。

YAN 等［11］發(fā)表了一項包含5 487 例患者的基于ICI 聯(lián)合化療治療的8 項試驗薈萃分析，結(jié)果表明，在以65 歲為截止年齡，ICI 聯(lián)合化療治療在老年NSCLC 患者中與年輕患者療效一致。然而，接受Pembrolizumab 聯(lián)合化療的老年無驅(qū)動基因晚期非鱗狀NSCLC 患者的PFS 顯著短于年輕患者。LIU 等發(fā)表了一項包含9 570例患者的14項隨機III期臨床試驗進行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（NMA），比較了化療與ICI 療法或ICI 聯(lián)合化療與單純化療的療效，結(jié)果表明，對于年輕患者（＜65 歲，9 項試驗，2 877 例患者）和老年患者（＞65 歲，9 項試驗，2 826 例患者），Pembrolizumab 聯(lián)合化療與單純化療相比，Pembroli?zumab 聯(lián)合化療治療的年輕患者顯示出顯著的OS獲益，老年患者也顯示出OS 獲益的趨勢，兩個年齡類別之間的PFS 獲益差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實在無驅(qū)動基因的晚期非鱗狀NSCLC 年輕患者和老年患者組中，Pembrolizumab 聯(lián)合化療比單純化療更有效。

1.1.2 Pembrolizumab 聯(lián)合化療在老年晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者中的應(yīng)用 全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期Keynote-407研究評價了Pembrolizum?ab 或安慰劑聯(lián)合化療［卡鉑+紫杉烷類藥物（紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）］一線治療晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 的療效和安全性［9］，結(jié)果顯示，無論PD-L1 表達水平如何，Pembrolizumab 聯(lián)合化療［卡鉑+紫杉烷類藥物（紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）］治療的患者PFS和OS 均獲益。在Keynote-407 研究中納入的559 例晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者中，兩組的中位年齡均為65 歲，54.5%的患者至少65 歲（Pembrolizumab+化療組的范圍為29～87歲，安慰劑對照組為36～88歲）。在各年齡組的亞組分析中，Pembrolizumab 聯(lián)合化療組在＜65歲的晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者中OS 及PFS 均獲益，在＞65 歲的晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者中OS 獲益不確定，PFS 獲益。值得關(guān)注的是，Keynote-407 研究中尚無≥70 歲患者的生存數(shù)據(jù)［10］，提示在對于年齡≥70 歲的晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者中使用Pembrolizumab 聯(lián)合化療方案的安全性和療效可能受到質(zhì)疑，但該亞組的樣本量少，可能不足以得出可靠的結(jié)論。

日本的一項回顧性研究分析了不同年齡段晚期NSCLC 患者選擇Pembrolizumab 聯(lián)合化療的臨床療效，在多變量分析結(jié)果中顯示，與非老年晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者（年齡＜75 歲）相比，Pembrolizumab聯(lián)合化療治療的老年晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 患者（年齡≥ 75歲）的PFS、OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明無論患者年齡大小，Pembrolizumab 聯(lián)合化療治療的晚期轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者PFS和OS均獲益。

1.2 Nivolumab 聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC 患者中的應(yīng)用

CheckMate 026 是一項開放標簽、隨機分組的Ⅲ期臨床研究，主要探索一線使用Nivolumab 與研究者選擇的化療方案在晚期NSCLC 患者中的療效，研究結(jié)果提示，在PD-L1≥5%的研究對象中，Nivolum?ab 聯(lián)合化療組、單純化療組ORR 分別為26%、33.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在PD-L1≥50%的人群中，Nivolumab 聯(lián)合化療組、單純化療組ORR 分別為34%、39%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OS 為14.4 個月vs 13.2 個月）（HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）；結(jié)果表明，Nivolumab 聯(lián)合化療一線治療的晚期NSCLC 患者對比單純化療者在PFS、OS方面并未獲益［12］。

2 抗PD-L1 抗體聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC 治療中的應(yīng)用

Atezolizumab （anti-PD-L1）是人源、IgG1單克隆抗體，阻止PD-L1與PD-1的相互作用，但不影響PD-L2與PD-1的相互作用，其在晚期NSCLC 患者中抗腫瘤療效明確，在PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的晚期NSCLC患者中，atezolizumab 單藥治療是一線推薦的治療方案。

IMpower131、IMpower132、IMpower130 和IM?power150均為Ⅲ期、多中心、開放、隨機臨床試驗，旨在評估Atezolizumab 聯(lián)合化療在晚期NSCLC 中的安全性和有效性。IMpower131 和IMpower132 研究中，觀察Atezolizumab 聯(lián)合標準含鉑雙藥化療在晚期鱗狀NSCLC 及晚期非鱗狀NSCLC 中作為一線治療的效果，其主要研究點OS 均未獲取，PFS 達到研究終點；IMpower131 研究中，≥75 歲的患者和65～74 歲的患者OS 及PFS 均獲益［13］。IMpower132 研究中，≥65 歲患者的PFS 獲益［14］。在IMpower130 試驗中，共有724 例晚期非鱗狀NSCLC 患者以2∶1 的比例隨機接受單藥（卡鉑+白蛋白紫杉醇）或聯(lián)合Atezolizumab治療［10］。兩組間的中位年齡相似，Atezolizumab組和對照組的年齡分別為64 歲和65 歲。約40%的入組患者年齡在65～74 歲之間，11%的患者年齡至少為75 歲。在野生型EGFR 和ALK 總體人群中，與單純化療相比，Atezolizumab聯(lián)合化療的治療方案延長了5 個月的中位OS，而在65 歲或以上患者亞組中未能獲得相同的OS 獲益，PFS 獲益約為2 個月，但Atezolizumab 聯(lián)合化療組PFS 在所有亞組中均優(yōu)于單純化療組。然而，Atezolizumab聯(lián)合化療的治療方案其相關(guān)嚴重AE 發(fā)生率幾乎是單用化療的兩倍（24% vs 13%），約一半患者發(fā)生免疫相關(guān)AE（45%）。IMpower150試驗入組了晚期非鱗狀NSCLC患者共1 040 例，并隨機分為Atezolizumab+紫杉醇+卡鉑（APC）、Atezolizumab+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗以及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP），在后兩組入組的800例患者中，與BCP 組的患者相比，接受免疫—化療四聯(lián)治療（即Atezolizumab+紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗）的患者在所有ITT 人群中均顯示出顯著的OS獲益。在根據(jù)年齡進行的亞組分析中，證實了65～74 歲患者的OS 改善，但年齡最大的患者的OS 改善不確切［15-16］。兩組患者的中位年齡均為63歲，其中35%的患者年齡為65～74 歲，不到10%的患者年齡至少為75 歲，僅6 例患者年齡≥85 歲。在安全性可評價的ITT 人群中，接受四聯(lián)治療的患者中嚴重治療相關(guān)AE 的發(fā)生率較高（57%），ACP 和BCP組分別為43%和49%。

3 抗PD-1 抗體和CTLA-4 抑制劑雙免疫治療在老年晚期NSCLC治療中的應(yīng)用

研究表明，CTLA-4抑制劑能夠激活抗腫瘤活性的T 細胞，而抗PD-1 抗體能通過腫瘤微環(huán)境增強抗腫瘤作用，二者在誘導(dǎo) T 細胞免疫應(yīng)答上起協(xié)同作用。雙免疫藥物的聯(lián)合作用不僅在機制上有理論支持，其在臨床實踐中也得到了證實。Ipilimumab 是一種阻斷CTLA-4 信號傳導(dǎo)的人源化免疫球蛋白 G（IgG1）單克隆抗體，可增強T 細胞的活性及增殖，進而起到抗腫瘤作用。目前被證實在惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌等惡性腫瘤患者中獲益明確。

CheckMate-227 part1 是探索抗PD-1 抗體Niv?olumab 和CTLA-4 抑制劑Ipilimumab 雙免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究，這種雙免疫聯(lián)合組合已被FDA批準用于腫瘤PD-L1 表達≥1%的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的前期治療，首次實現(xiàn)了一線去化療。在基于PD-L1 表達≥1%的NSCLC 患者中，與化療相比，雙重免疫聯(lián)合的OS 可顯著獲益，這一結(jié)果在4 年隨訪時得到證實。而值得注意的是，在本試驗中，＞75歲NSCLC 患者（共113 例患者，占比不足10%）OS獲益差異無統(tǒng)計學(xué)意義［17-18］。另一項Ⅲ期臨床研究 Check-Mate-9LA 探索雙免疫聯(lián)合化療在晚期NSCLC 患者的一線治療的療效和安全性，試驗組患者聯(lián)合Ipilimumab、Nivolumab 進行2 個周期治療。與對照組4 個周期的單純化療相比，無論腫瘤PDL1 表達水平及組織學(xué)分型是鱗狀或非鱗狀的NSCLC，雙免疫聯(lián)合化療者OS 延長了近5 個月。兩組719 例入組人群的中位年齡均為65 歲，41%的患者年齡為65～74歲，9.7%的患者年齡≥75歲。65～74 歲患者總生存期獲益，但≥75 歲的患者無獲益［19］，且其試驗組中與治療相關(guān)3～4 級AE 的發(fā)生率高于對照組。

4 抗PD-L1抗體、CTLA-4抑制劑雙免疫聯(lián)合化療在老年晚期NSCLC治療中的應(yīng)用

Durvalumab 是一類人源化IgG1 單克隆PD-L1抗體，作為程序性細胞死亡配體（PD-L1）阻斷劑，能與腫瘤細胞上的PD-L1 結(jié)合，并阻斷其與T 細胞及抗原遞呈細胞PD-1 的相互作用，從而解除PD-1/PD-L1 介導(dǎo)的免疫抑制，促進T 細胞攻擊腫瘤細胞。Tremelimumab 是一類IgG2 單克隆抗體，與PD-1/PD-L1 抑制劑作用在解除“免疫剎車”效應(yīng)不同，其主要是作用于早期T淋巴細胞活化階段，通過阻斷T淋巴細胞上表達的CTLA-4 與抗原呈遞細胞（APC）表面CD80/CD86 的結(jié)合從而上調(diào)淋巴細胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答過程。

MYSTIC 研究是探索抗PD-L1 抗體聯(lián)合CTLA-4抑制劑在晚期NSCLC 一線治療的Ⅲ期研究，與checkMate 227不同的是，在PD-L1陽性（≥25%）患者群體中，與單純化療相比，抗PD-L1抗體Durvalumab作為單藥療法及與CTLA-4 抑制劑Tremelimumab 的聯(lián)合使用未能顯著提高初治晚期NSCLC 患者的OS［20］。POSEIDON 試驗探究了雙重免疫阻斷（抗PD-L1 Durvalumab+CTLA-4 抑制劑 Tremelimumab）與化療聯(lián)合的三重組合療法的安全性和療效。2022年11 月，基于該試驗，F(xiàn)DA 批準Durvalumab+Treme?limumab+化療的聯(lián)合方案用于NSCLC 的一線治療。POSEIDON 試驗是一項隨機、開放標簽、多中心、全球性的Ⅲ期臨床試驗，將1 013例無驅(qū)動基因的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，以1∶1∶1 的比例隨機分配到Dur?valumab 加化療組（D+CT）、Durvalumab+Tremelim?umab+化療組（D+T+CT）、單獨化療組（CT）三個不同的組中。三組的中位年齡均衡（D+CT 組為64.5歲，D+T+CT 組為63 歲，單獨CT 組為64.0 歲）。Durvalumab+化療方案對比單獨化療，僅PFS 顯著改善，無顯著OS獲益；而雙免疫抗PD-L1抗體+CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療顯著改善了PFS 和OS。亞組分析顯示，Durvalumab+Tremelimumab+化療方案用在組織學(xué)類型非鱗狀NSCLC 的患者中時，患者PFS/OS獲益；用于鱗狀NSCLC 患者時，患者PFS/OS 獲益均未達到統(tǒng)計學(xué)意義［21］。由于缺乏特定年齡的生存數(shù)據(jù)，根據(jù)6歲的截止值，雙免疫聯(lián)合化療聯(lián)合方案在年輕患者中的作用似乎類似于老年患者，在亞組分析中，實驗組優(yōu)于對照組（D+CT：＜65 歲和≥65 歲的HR OS 分別為0.86 和0.81； D+T+CT：＜65 歲和≥65歲的HR OS 分別為0.79 和0.74）。從安全性來看，雙免疫聯(lián)合化療組的AE 發(fā)生率最高（D+T+CT、D+CT、CT 組3～4 級AE 分別為51.8%、 44.6%、44.4%），但由于治療相關(guān)的AE 導(dǎo)致的治療中斷率并沒有顯著增加（D+T+CT、D+CT 和CT 組分別為15.5%、14.1%、9.9%）［21］。

總之，免疫治療是NSCLC 患者初始管理的重要組成部分，在PD-L1 高表達及PD-L1 低于50%的晚期NSCLC 患者一線治療方案中基于免疫的聯(lián)合治療尚未明確是否是最佳治療方案，在老年晚期NSCLC 患者中精準免疫治療的選擇則更具爭議性。目前對于老年患者安全性和毒性數(shù)據(jù)、對生活質(zhì)量和功能狀態(tài)影響的穩(wěn)健評價仍在不斷探索，專門針對老年人的隨機對照試驗尚未在臨床實踐中實施，關(guān)于老年患者的證據(jù)較少，未來需開展更多專門針對老年患者的前瞻性臨床試驗，以期進一步改善老年晚期 NSCLC患者的治療現(xiàn)狀。