周 夢,張衛(wèi)芳,張 赟,吳方紅,祝田田

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥學院,河南 新鄉(xiāng) 453003; 2.安陽市人民醫(yī)院藥學部,河南 安陽 455000; 3.南昌大學第二附屬醫(yī)院藥學部, 南昌 330006)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全世界致死、致殘的首要原因,其中腦卒中在全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病負擔中居第1位[1]。我國腦卒中現(xiàn)患病人數(shù)高居世界首位,腦卒中是我國成人致死、致殘的首要原因,具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率、高經(jīng)濟負擔五大特點[2]。根據(jù)2019年全球疾病負擔研究數(shù)據(jù),我國腦卒中患病率呈升高趨勢,隨著社會老齡化加速,腦卒中疾病負擔也日益增加[2]。急性腦梗死是最常見的腦卒中類型,最有效的治療方式為溶栓和血管內(nèi)機械取栓,但都受到發(fā)病時間的限制。神經(jīng)保護劑是改善患者預后最具有潛力的治療策略,動物研究也顯示陽性結(jié)果[3]。有研究比較了以往臨床常用的神經(jīng)保護劑之間的療效,其中依達拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂對于急性腦梗死的神經(jīng)功能改善效果較好[4]。2項研究結(jié)果顯示,與依達拉奉比較,依達拉奉右莰醇能有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能[5-6]。依達拉奉右莰醇上市時間短,與神經(jīng)節(jié)苷脂沒有直接比較的研究,但均有與干預措施依達拉奉的比較研究。故本研究將依達拉奉作為公共比較組,借助間接比較的方法進行依達拉奉右崁醇與神經(jīng)節(jié)苷脂用于急性腦梗死的療效對比。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)納入研究為隨機對照試驗(RCT),語言為中英文,不限制盲法使用。(2)研究對象符合我國急性腦梗死的疾病診斷標準[3,7-9],并經(jīng)顱腦CT或磁共振成像檢查證實,不包括短暫性缺血性腦卒中。(3)干預措施:觀察組為基礎治療加依達拉奉右莰醇或神經(jīng)節(jié)苷脂,對照組為基礎治療加依達拉奉。(4)主要結(jié)局指標為神經(jīng)功能缺損評分,包括美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)、Barther指數(shù)(BI)評分;次要結(jié)局指標為嚴重不良事件。(5)排除標準:無明確的納入與排除標準;干預措施中除基礎治療外還聯(lián)合其他治療藥物或措施。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase和the Cochrane Library。中文檢索詞包括“神經(jīng)節(jié)苷脂”“施捷因”“申捷”“GM1”“依達拉奉右莰醇”“依達拉奉”“腦卒中”“腦血管意外”“腦梗塞”“腦缺血”“缺血性腦卒中”“急性腦梗死”和“急性缺血性腦卒中”,英文檢索詞包括“Monosialoteterahexosyl ganglioside”“GM1”“Edaravone Dexborneol”“Edaravone”“3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one”“Phenylmethylpyrazolone”“Adaravone”“Radicut”和“MCI 186”。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年12月。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價

由2名研究人員獨立篩選文獻,排除不符合的文獻,并記錄原因;有分歧時,通過討論或征求第3名研究人員的意見。使用Excel 2016軟件設計資料提取表格,提取符合標準的文獻中的相關信息。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的評價標準進行文獻質(zhì)量評價,并使用RevMan 5.4軟件進行質(zhì)量評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.4和R 4.1.2軟件調(diào)用GeMtc程序包進行數(shù)據(jù)分析,使用點估計與區(qū)間估計為效應量指標,二分類變量采用相對危險度(RR)及95%CI表示其效應量大小,連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示其效應量大小。本研究擬采用一致性隨機效應模型對結(jié)果進行定量綜合;預迭代20 000次,迭代50 000或100 000次,步長為10;采用Gelman-Rubin-Brooks作圖法、軌跡圖法和密度圖法以及潛在尺度減少因子(PSRF)對模型收斂性進行評價,PSRF限定于1.00～1.05時達到滿意收斂;本研究中無間接與直接的數(shù)據(jù)合并,故不需要進行一致性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫獲得文獻558篇,去除重復文獻后剩余204篇,閱讀文獻標題、摘要以及全文,最終納入7篇文獻,見圖1。納入的7篇文獻[10-16],共涉及1 741例患者;其中,三臂研究2篇[15-16],僅納入研究需要數(shù)據(jù),其余為兩臂研究;依達拉奉右莰醇與依達拉奉的直接比較研究2篇[10-11],依達拉奉與神經(jīng)節(jié)苷脂的直接比較研究5篇[12-16]。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

圖1 文獻檢索流程與結(jié)果

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的7項研究均采用隨機方法進行分組,且基線可比,其中2項研究[10-11]采用計算機系統(tǒng)隨機進行分組,其余研究未明確提及隨機方法;2項研究[10-11]采用計算機網(wǎng)絡系統(tǒng)進行分配,其余研究未提及分配方法;2項研究[10-11]采用雙盲,其余研究未提及盲法。文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NIHSS評分較基線改善效果:結(jié)果顯示,與依達拉奉相比,依達拉奉右莰醇、神經(jīng)節(jié)苷脂均顯著改善了治療14 d后的NIHSS評分,見表2。

表2 NIHSS評分直接比較結(jié)果

2.3.2 BI評分改善效果:結(jié)果顯示,治療14 d后,與依達拉奉組相比,依達拉奉右莰醇組BI評分≥95分的患者所占比例較大,但差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.44,95%CI=0.70～3.00,P=0.32)。

2.3.3 BI評分較基線改善效果:結(jié)果顯示,治療14 d后,與依達拉奉組相比,神經(jīng)節(jié)苷脂組患者BI評分較高,但差異無統(tǒng)計學意義(MD=3.73,95%CI=-3.80～11.27,P=0.33)。

2.4 間接比較結(jié)果

2.4.1 NIHSS評分改善效果:間接比較結(jié)果顯示,經(jīng)過50 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結(jié)果可信。兩兩比較結(jié)果見圖3、表3。在改善NIHSS評分方面,神經(jīng)節(jié)苷脂優(yōu)于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優(yōu)于依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于NIHSS評分改善效果的綜合排序為神經(jīng)節(jié)苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見圖4。

表3 兩兩比較結(jié)果(NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

2.4.2 隨訪14 d NIHSS評分改善效果:間接比較結(jié)果顯示,經(jīng)過100 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結(jié)果可信。兩兩比較結(jié)果見圖5、表4。在改善NIHSS評分方面,神經(jīng)節(jié)苷脂優(yōu)于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優(yōu)于依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于治療14 d、隨訪14 d的NIHSS評分改善效果的綜合排序結(jié)果為神經(jīng)節(jié)苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見圖6。

表4 兩兩比較結(jié)果(隨訪14 d的NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

2.4.3 隨訪14～30 d內(nèi)NIHSS評分改善效果:間接比較結(jié)果顯示,經(jīng)過50 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結(jié)果可信。兩兩比較結(jié)果見圖7、表5。在改善NIHSS評分方面,神經(jīng)節(jié)苷脂優(yōu)于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優(yōu)于依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于治療14 d、隨訪14～30 d的NIHSS評分改善效果的綜合排序結(jié)果可能為神經(jīng)節(jié)苷脂>依達拉奉>依達拉奉右莰醇,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見圖8。

表5 兩兩比較結(jié)果(隨訪14～30 d的NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

2.4.4 隨訪90 d的NIHSS評分改善效果:間接比較結(jié)果顯示,經(jīng)過50 000次迭代后縮減因子中位值及97.5%均趨向于1,PSRF均為1,提示收斂性較好,結(jié)果可信。兩兩比較結(jié)果見圖9、表6。在改善NIHSS評分方面,神經(jīng)節(jié)苷脂優(yōu)于依達拉奉,依達拉奉右莰醇優(yōu)于依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于治療14 d、隨訪90 d的NIHSS評分改善效果的綜合排序結(jié)果可能為神經(jīng)節(jié)苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見圖10。

表6 兩兩比較結(jié)果(隨訪90 d的NIHSS評分)

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

A.依達拉奉右莰醇;B.神經(jīng)節(jié)苷脂;C.依達拉奉。

2.5 BI評分

在提取文獻數(shù)據(jù)過程中發(fā)現(xiàn),納入的依達拉奉右莰醇對比依達拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂對比依達拉奉的研究間采用的效應指標不同,因此不能合并進行間接比較Meta分析。

2.6 嚴重不良事件

涉及依達拉奉右莰醇的2項研究[10-11]均報告發(fā)生了嚴重不良事件,依達拉奉右莰醇與依達拉奉的嚴重不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.48,95%CI=0.53～4.17,P=0.45)。涉及神經(jīng)節(jié)苷脂的研究[12-16]均未提及嚴重不良反應。根據(jù)以上數(shù)據(jù),初步推斷神經(jīng)節(jié)苷脂的嚴重不良反應發(fā)生率較低,安全性可能優(yōu)于依達拉奉右莰醇。

3 討論

依達拉奉右莰醇是一種新型多靶點神經(jīng)保護劑,具有良好的腦保護作用和抑制炎癥因子、蛋白表達的作用,于2020年7月30日在我國獲得批準上市,是依達拉奉和右莰醇組成的復方制劑,是我國Ⅰ類創(chuàng)新藥;其結(jié)構是在依達拉奉基礎上增加了右莰醇結(jié)構,并以4∶1的最佳配比組成,相比單方依達拉奉,其具有一定的療效優(yōu)勢[17]。王凱等[4]的研究結(jié)果顯示,在以往常用腦保護劑中,依達拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂對于神經(jīng)功能的改善效果較好,且優(yōu)于基礎治療。目前,尚未有依達拉奉右莰醇與神經(jīng)節(jié)苷脂的臨床療效直接比較,兩者療效對比也是臨床醫(yī)師關注的問題。

本研究先采用直接比較的方法,對比依達拉奉右莰醇與依達拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂與依達拉奉;再利用間接比較的方法,以依達拉奉為共同干預措施,作為中間橋梁,得出依達拉奉右莰醇與神經(jīng)節(jié)苷脂的比較結(jié)果。直接比較結(jié)果提示,在NIHSS評分較基線改變方面,依達拉奉右莰醇、神經(jīng)節(jié)苷脂的療效均優(yōu)于依達拉奉;在BI評分方面改善方面,依達拉奉右莰醇、神經(jīng)節(jié)苷脂與依達拉奉的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);安全性分析結(jié)果提示,神經(jīng)節(jié)苷脂的安全性可能優(yōu)于依達拉奉右莰醇。間接比較結(jié)果提示,依達拉奉右莰醇與神經(jīng)節(jié)苷脂在改善NIHSS評分方面效果相當;對隨訪14、90 d進行亞組分析,結(jié)果提示,NIHSS評分改善效果的綜合排序結(jié)果可能為神經(jīng)節(jié)苷脂>依達拉奉右莰醇>依達拉奉,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);隨訪14～30 d的亞組分析結(jié)果提示,NIHSS評分改善效果的綜合排序結(jié)果可能為神經(jīng)節(jié)苷脂>依達拉奉>達拉奉右莰醇,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

本研究采用了一致性隨機效應模型,研究結(jié)果相對可靠;但同時存在一定局限性,如文獻數(shù)量較少、質(zhì)量中等、樣本量小可能會對結(jié)果產(chǎn)生偏倚,以及納入研究中神經(jīng)節(jié)苷脂的給藥劑量不同也可能會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

綜合研究結(jié)果,總體認為在改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能方面,神經(jīng)節(jié)苷脂相比依達拉奉右莰醇可能效果更好,但二者差異不顯著,需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT研究,為急性腦梗死神經(jīng)功能改善的治療方案提供更多循證依據(jù),改善患者預后。