王 炎,何 婷,郭媛媛,李佳怡,顧媛媛#,曹俊嶺#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 100105; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100078; 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院洛陽醫(yī)院,河南 洛陽 471000)

藥品綜合評價是圍繞藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等方面進(jìn)行定性、定量數(shù)據(jù)整合分析[1]。隨著中成藥的廣泛應(yīng)用,探索并建立完善的中醫(yī)藥綜合評價方法體系意義重大。開展中成藥的綜合評價,是促進(jìn)科學(xué)、安全用藥的有效保障[2]。我國正處于老齡化時代,老年人群越來越多,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率隨之升高。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性、代謝性骨病,其基本病理機(jī)制是在骨代謝過程中骨吸收與骨形成的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷。骨疏康膠囊是我國首個獲得批準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的中成藥(國藥準(zhǔn)字Z20060270)[3]。骨疏康膠囊組方中,淫羊藿補(bǔ)腎,強(qiáng)筋骨[4];熟地黃益精填髓,滋陰補(bǔ)血[5];丹參補(bǔ)血散瘀[6];黃芪補(bǔ)氣升陽,利水退腫[7];骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨;木耳補(bǔ)氣養(yǎng)血;黃瓜子有壯骨之效;諸藥配伍,調(diào)整全身機(jī)能來防治骨質(zhì)疏松癥。骨疏康膠囊已成為治療骨質(zhì)疏松癥(原發(fā)性、繼發(fā)性)、骨質(zhì)疏松骨折、關(guān)節(jié)炎等疾病的常用中成藥[8]。本研究參考《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版試行)》[9],進(jìn)行藥品綜合評價,系統(tǒng)梳理已有研究成果,探討骨疏康膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢、聯(lián)合用藥等問題,以期為骨疏康膠囊的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 疾病選擇

以“骨疏康”和“Gushukang”為關(guān)鍵詞,對中文和英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行分類整理,多為原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及關(guān)節(jié)相關(guān)適應(yīng)證方面的臨床研究。因此,選擇骨質(zhì)疏松癥相關(guān)證型進(jìn)行臨床有效性評價。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:已公開發(fā)表的骨疏康膠囊相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究人群:原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兼有腎虛、氣血不足者。(3)干預(yù)措施:對照組患者使用維生素D、碳酸鈣D3或治療骨質(zhì)疏松癥藥物;觀察組患者使用骨疏康膠囊單藥或聯(lián)合用藥。(4)結(jié)局指標(biāo):①骨密度;②臨床總有效率;③中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(等級:顯效、有效、無效);④不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)不明確或不完整而無法納入的文獻(xiàn);重復(fù)利用、重復(fù)發(fā)表、抄襲的文獻(xiàn);質(zhì)量過低的文獻(xiàn);動物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

檢索的中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫,中文檢索詞為“骨疏康”“骨質(zhì)疏松癥”和“關(guān)節(jié)炎”;英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Web of Science,英文檢索詞為“Gushukang”“osteoporosis”和“arthritis”。檢索時限為數(shù)據(jù)庫建立至2023年9月1日。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。有爭議時,由第3名研究者參與討論,以決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)包括基本信息(如文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份等)、基本特征(如年齡、性別、疾病類型、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo))等。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[10]的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.5 不良反應(yīng)信息來源

藥品上市后的不良反應(yīng)信息由遼寧康辰藥業(yè)有限公司提供。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

藥品單價來源于藥智網(wǎng)(https://www.yaozh.com/)中檢索到的最新藥品中標(biāo)價格。以骨密度為衡量藥效的指標(biāo),效果資料的檢索、病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)以及治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)同有效性評價部分。評價結(jié)果,通過成本-效果比及增量成本-效果比來判斷具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的方案。多種因素都會影響藥物的成本-效果比,需進(jìn)行敏感性分析。臨床中療程常根據(jù)患者情況不同而調(diào)整,本研究假設(shè)療程分別增加1周,其他指標(biāo)不變,進(jìn)行單因素敏感性分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以危險度差(RD)及其95%CI表示療效指標(biāo),對臨床總有效率、骨密度、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)與I2值進(jìn)行分析,P>0.10(I2≤50%)時,提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;P≤0.10(I2>50%)時,提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,應(yīng)先分析異質(zhì)性來源,若無明顯異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來源時,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

根據(jù)上述檢索策略檢索到中國知網(wǎng)文獻(xiàn)206篇,萬方數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)228篇,維普數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)129篇,PubMed文獻(xiàn)12篇;去除重復(fù)和無法獲取全文的文獻(xiàn),剩余文獻(xiàn)198篇;根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,共納入RCT文獻(xiàn)16篇[11-26]。納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2 有效性Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率:11篇文獻(xiàn)[11-18,24-26]報告了臨床總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.01,I2=56%,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率較對照組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.12,95%CI=0.07～0.17,P<0.000 01),見圖1。

圖1 臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 骨密度:8篇文獻(xiàn)[11-15,17-18,26]報告了骨密度,異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.002,I2=70%,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的骨密度高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.12,95%CI=0.06～0.19,P=0.000 3),見圖2。

圖2 骨密度的Meta分析森林圖

2.2.3 發(fā)表偏倚:以臨床總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖,各研究的散點(diǎn)分布基本對稱且呈現(xiàn)一定的倒漏斗狀趨勢,表明本研究無明顯發(fā)表偏倚;以骨密度為指標(biāo)繪制漏斗圖,結(jié)果顯示,漏斗圖不對稱,有可能存在發(fā)表偏倚,見圖3—4。

圖3 臨床總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖

圖4 骨密度的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3 藥品上市后的安全性評價結(jié)果

2.3.1 文獻(xiàn)報道的不良反應(yīng)信息:骨疏康膠囊上市后,共收集到不良反應(yīng)報告237例,用藥患者數(shù)約1 144.927 5萬例,不良反應(yīng)報告率約為0.020 7‰。不良反應(yīng)主要累及胃腸道(158例),此外還累及皮膚及其附件(36例)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)(18例)、泌尿系統(tǒng)(8例)、神經(jīng)系統(tǒng)(4例)、肌肉骨骼系統(tǒng)(42例)、心血管系統(tǒng)(3例)、呼吸系統(tǒng)(3例)、血液系統(tǒng)(2例)等。

2.3.2 不良反發(fā)生率的Meta分析結(jié)果:納入的16篇文獻(xiàn)中,有8篇[12,14-16,19,24-26]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.01,I2=61%,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.04,95%CI=-0.01～0.09,P=0.09),見圖5。文獻(xiàn)中報告,患者的不良反應(yīng)癥狀多自行消失。以不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制漏斗圖,各研究的散點(diǎn)分布基本對稱且呈現(xiàn)一定的倒漏斗狀趨勢,提示無明顯發(fā)表偏倚,見圖6。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖6 骨疏康聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)性評價結(jié)果

本研究結(jié)合有效性Meta分析結(jié)果,對骨疏康膠囊對比骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊對比碳酸鈣D3進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)性評價。最終納入4篇[14,16-18]文獻(xiàn)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)性評價,根據(jù)文獻(xiàn)所占比重對骨密度進(jìn)行加權(quán)計(jì)算(E),得到效果;由于不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微,故不計(jì)入成本,根據(jù)公式“成本=價格×單次用量×每日用藥次數(shù)×療程”得到成本(C)。成本-效果分析結(jié)果顯示,骨疏康膠囊組方案在骨密度方面的治療效果和治療成本均高于對照組,相比骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3單獨(dú)使用,雖然價格有所升高,但有效性更好,見表2。敏感性分析與成本-效果分析結(jié)果一致。

表2 成本-效果分析結(jié)果

2.5 骨疏康膠囊與同類品種治療費(fèi)用比較

查閱藥智網(wǎng)和中國知網(wǎng),【中成藥】【骨質(zhì)疏松類用藥】產(chǎn)品有4種常用藥品,即骨疏康膠囊、腎骨片、仙靈骨葆片和金天格膠囊,初步推測4種中成藥療效差異較小,故以4種中成藥用于骨質(zhì)疏松癥的治療周期為24周計(jì)算,比較治療費(fèi)用。結(jié)果顯示。在療程相當(dāng)?shù)那闆r下,骨疏康膠囊的總費(fèi)用較金天格膠囊、腎骨片更低,與仙靈骨葆片相比總費(fèi)用略高,見表3。

表3 骨疏康膠囊與同類品種治療費(fèi)用比較

2.6 醫(yī)療保險目錄收錄情況

骨疏康膠囊已被納入國家基本醫(yī)療保險藥品乙類藥品目錄。

2.7 骨疏康膠囊的指南收錄情況

目前,骨疏康膠囊已被2部國內(nèi)教材推薦,即《中醫(yī)骨傷科學(xué)》和《常見風(fēng)濕病及相關(guān)骨科疾病中西醫(yī)結(jié)合診治》;被7部國內(nèi)指南收錄,包括《中成藥治療骨質(zhì)疏松癥臨床應(yīng)用指南(2021年)》《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(征求意見稿)》《激素不同使用階段的中醫(yī)證候診斷和治療指南》《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南(2018年版)》《中成藥臨床應(yīng)用指南:風(fēng)濕病分冊》和《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》;被1個路徑收入,即《臨床路徑治療藥物釋義:骨科分冊》;被《骨質(zhì)疏松研究醫(yī)學(xué)倫理專家共識(2021)》《基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)骨質(zhì)疏松癥診斷和治療專家共識(2021)》《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2020)》《圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松防治專家共識》《骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折患者抗骨質(zhì)疏松規(guī)范治療專家共識》和《肌肉、骨骼與骨質(zhì)疏松專家共識》等6個共識收入;尚未被美國、歐洲、日本等國外指南推薦。

3 討論

根據(jù)本研究的直接Meta分析結(jié)果可知,骨疏康膠囊相比常見鈣劑的臨床總有效率更好;相較于單一使用碳酸鈣D3,碳酸鈣D3聯(lián)合骨疏康膠囊治療后的骨密度更高。同時,以臨床總有效率和骨密度為指標(biāo)的漏斗圖顯示,無明顯發(fā)表偏倚。綜上,使用骨疏康膠囊治療骨質(zhì)疏松癥患者,可提高臨床治療效果,改善臨床癥狀,效果較好。根據(jù)上市后安全性評價結(jié)果可知,骨疏康膠囊的安全性較好,不良反應(yīng)相對較小。通過分析現(xiàn)有毒理學(xué)資料,長期和急性毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,骨疏康膠囊安全、有效。骨疏康膠囊vs. 骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊vs. 碳酸鈣D3的成本-效果分析結(jié)果顯示,骨疏康膠囊相比單獨(dú)使用骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3治療成本有所升高;通過Meta分析可知,其安全性較好。

3.1 藥品療效確切,證據(jù)充足,不良反應(yīng)少且輕微,安全性高

骨疏康膠囊獲得《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》等指南和共識推薦,證據(jù)充足。建議深入探討其潛在活性成分和藥效作用機(jī)制。骨疏康膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕微,停藥后可自行消失,安全性高。

3.2 多方面補(bǔ)充藥物經(jīng)濟(jì)性證據(jù),使成本-效果最優(yōu)

使用骨疏康膠囊的治療費(fèi)用相對高,但療效更好?？紤]到有效性與時效性需求,建議利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價工具輔助尋找最有價值的治療方案和優(yōu)先拓展方向。

3.3 劑型優(yōu)勢明顯,藥品生物利用度高

骨疏康膠囊服用方便、起效快,并能隔離藥物的不良?xì)馕丁Ｋ巹訉W(xué)研究結(jié)果表明,骨疏康膠囊有效成分的生物利用度較單獨(dú)使用碳酸鈣D3高。

3.4 藥品嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量可控

骨疏康膠囊的企業(yè)質(zhì)量控制管理采用GMP標(biāo)準(zhǔn)體系認(rèn)證;產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)載于《中華人民共和國藥典:一部》(2020年版)。

3.5 藥品可及性較好

骨疏康膠囊服用、攜帶方便,且為醫(yī)保藥品,推測患者依從性和醫(yī)務(wù)人員順應(yīng)性較高。

綜上所述,本研究從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性出發(fā),通過Meta分析,得出骨疏康膠囊的整體療效較好,安全、可靠。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度上看,骨疏康膠囊相比骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3更具有實(shí)用價值,更具有可及性。本研究從多角度評價了骨疏康膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢,不僅可以進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對該藥的認(rèn)識,還可以更好地指導(dǎo)臨床規(guī)范合理用藥、聯(lián)合用藥等,有助于提高臨床療效。