孫 寧,趙春陽,蔡佳怡,易 涵1,,靖 晶,劉運(yùn)嘉,趙 嬌,韓峰超,姜明燕1,

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,沈陽 110001; 2.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,沈陽 110122; 3.沈陽市市場監(jiān)管事務(wù)服務(wù)中心沈陽市市場監(jiān)管安全預(yù)警中心 ,沈陽 110001)

重癥肺炎是臨床相對(duì)常見的肺部重癥疾病,主要是由致病微生物導(dǎo)致的肺組織感染,尤其是細(xì)菌感染[1-2]。患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)熱和嗜睡等,嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生呼吸衰竭,累及全身其他器官,病死率>50%[3-5]。目前,臨床上主要使用抗菌藥物治療重癥肺炎,但重癥肺炎菌群分布復(fù)雜,其重癥期的用藥選擇仍是臨床工作者面臨的問題,在治療前目的病原學(xué)標(biāo)本送檢未明確病原菌時(shí),應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性初始抗菌藥物治療[6]。相關(guān)指南建議經(jīng)驗(yàn)性治療首選聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的治療方案 ,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是推薦使用的經(jīng)驗(yàn)性重癥肺炎初始治療抗銅綠假單胞菌藥物[7]。根據(jù)《2020年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測》[8]報(bào)告,我國北方地區(qū)的銅綠假單胞菌分布廣泛,檢出率達(dá)14.8%～47.8%,銅綠假單胞菌對(duì)替卡西林克拉維酸和亞胺培南的耐藥率高達(dá)30.1%和23.0%,而對(duì)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的耐藥率為12.5%,故目前臨床主要將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉作為廣泛應(yīng)用的抗銅綠假單胞菌藥物。目前,臨床常用4∶1、8∶1配比的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑治療重癥肺炎,隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用,相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告也逐漸增加。本研究通過分析中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)重癥肺炎患者的用藥數(shù)據(jù),比較不同比例的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在治療重癥肺炎中的安全性,并對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行Logistics單因素和多因素分析,探討影響不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素,旨在為優(yōu)化臨床用藥選擇提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2021年8月至2022年8月我院應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療的重癥肺炎患者1 328例。患者均符合美國感染疾病學(xué)會(huì)/美國胸外科學(xué)會(huì)發(fā)布的《成人社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療指南》[9]中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)主要標(biāo)準(zhǔn):需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療;膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。(2)次要標(biāo)準(zhǔn):呼吸頻率≥30次/min;氧合指數(shù)≤250 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);多肺葉浸潤;意識(shí)障礙和(或)定向障礙;血尿素氮≥7.14 mmol/L;收縮壓<90 mm Hg,需要積極的液體復(fù)蘇。若肺炎患者符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn),即可診斷為重癥肺炎。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他嚴(yán)重臟器疾病者;合并能夠影響凝血功能的相關(guān)疾病(血液系統(tǒng)疾病)者;嚴(yán)重精神障礙者。根據(jù)治療方案(復(fù)方制劑相關(guān)配比)將患者分為治療1組(765例)和治療2組(563例)。兩組患者年齡、性別和合并疾病等一般資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

治療1組患者給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4∶1)(規(guī)格:哌拉西林0.5 g∶他唑巴坦0.125 g),1次2.5 g,靜脈滴注,1日2次。治療2組患者給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8∶1)(規(guī)格:哌拉西林4.0 g∶他唑巴坦0.5 g),1次4.5 g,靜脈滴注,1日3次。療程為14～30 d。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

治療結(jié)束后,比較兩組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況,即發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、血小板計(jì)數(shù)降低、過敏、抗菌藥物相關(guān)腹瀉中的一種或幾種。(1)粒細(xì)胞缺乏:用藥后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L;(2)血小板計(jì)數(shù)降低:用藥后血小板計(jì)數(shù)較用藥前降低≥50×109/L或用藥后血小板計(jì)數(shù)<100×109/L;(3)過敏:嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.05×109/L,病志中明確描述了過敏相關(guān)指證;(4)腹瀉:用藥后出現(xiàn)稀便、水樣便2～20次/d。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)

兩組患者血小板計(jì)數(shù)降低、過敏以及腹瀉的發(fā)生率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為79.61%(609/765),低于治療2組的84.55%(476/563),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.292,P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.2 不良反應(yīng)影響因素的單因素、多因素分析結(jié)果

將各種影響因素作為自變量,用藥后各不良反應(yīng)發(fā)生率作為因變量,采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05,剔除水準(zhǔn)為0.10。建立模型期間對(duì)于自變量賦值,性別男性賦值為1,女賦值為0;肝腎功能異常賦值為1,正常賦值為0;其他合并疾病賦值為1,未合并賦值為0;復(fù)方制劑配比8∶1賦值為1,4∶1賦值為0;出院療效有效賦值為1,無效賦值為0;各不良反應(yīng)發(fā)生賦值為1,未發(fā)生賦值為0。

2.2.1 影響重癥肺炎患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響因素的單因素分析:本研究為真實(shí)世界研究,須屏蔽其他對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生干擾的混雜因素。本研究利用傾向性評(píng)分的方法,對(duì)整體人群進(jìn)行匹配并計(jì)算調(diào)整后的OR。單因素分析結(jié)果顯示,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑配比為8∶1(OR=1.098,95%CI=1.012～1.180,P=0.012)、住院時(shí)間延長(OR=1.029,95%CI=1.016～1.041,P<0.001)是不良反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。各不良反應(yīng)的單因素分析結(jié)果如下,粒細(xì)胞缺乏發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是住院時(shí)間延長(OR=1.007,95%CI=1.001～1.013,P=0.025);血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生的危險(xiǎn)因素有肝功能不全(OR=1.328,95%CI=0.059～1.841,P=0.012)、用藥劑量增加(OR=1.288,95%CI=1.174～1.413,P<0.001)以及住院時(shí)間延長(OR=1.008,95%CI=1.002～1.014,P=0.008);過敏發(fā)生的危險(xiǎn)因素有年齡增長(OR=1.016,95%CI=1.009～1.022,P<0.001)、既往合并冠心病(OR=2.042,95%CI=1.358～3.070,P=0.001)、既往合并高血壓(OR=1.795,95%CI=1.358～2.374,P<0.001)以及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑用藥劑量增加(OR=1.138,95%CI=1.059～1.223,P<0.001)和用藥療程延長(OR=1.078,95%CI=1.057～1.100,P<0.001);腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)因素為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑用藥劑量增加(OR=5.295,95%CI=2.273～12.338,P<0.001)和住院時(shí)間延長(OR=1.042,95%CI=1.033～1.051,P<0.001),見表3。

表3 總不良反應(yīng)和各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

2.2.2 重癥肺炎患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響因素的多因素分析:多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡增長(OR=1.012,95%CI=1.003～1.022,P=0.011)以及用藥療程延長(OR=1.036,95%CI=1.007～1.065,P=0.013)是總不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素;影響粒細(xì)胞缺乏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素為年齡增長(OR=1.027,95%CI=1.019～1.035,P<0.001)和用藥療程延長(OR=1.072,95%CI=1.043～1.103,P<0.001);血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素包括年齡增長(OR=1.018,95%CI=1.011～1.025,P<0.001)、肝功能不全(OR=1.382,95%CI=1.001～1.907,P=0.049)、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑配比為8∶1(OR=1.883,95%CI=1.212～2.924,P=0.005)以及用藥療程延長(OR=1.06,95%CI=1.037～1.085,P<0.001);過敏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素為既往合并冠心病(OR=1.603,95%CI=1.019～2.522,P=0.041)和既往合并高血壓(OR=1.531,95%CI=1.103～2.126,P=0.011);腹瀉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素為腎功能不全(OR=2.345,95%CI=1.483～3.707,P<0.001),見表4。

表4 總不良反應(yīng)和各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示,1 328例重癥肺炎患者應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后的總不良反應(yīng)發(fā)生率為81.70%,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為主要不良反應(yīng)。單因素分析結(jié)果顯示,住院時(shí)間延長為影響粒細(xì)胞缺乏發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05);肝功能不全、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑用藥劑量增加以及住院時(shí)間延長為發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低的影響因素(P<0.05);患者年齡增長、既往合并高血壓、既往合并冠心病、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑用藥劑量增加及用藥療程延長為影響過敏發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05);哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑用藥劑量增加、住院時(shí)間延長為腹瀉發(fā)生的影響因素(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示,患者年齡、用藥療程延長為影響不良反應(yīng)發(fā)生的高危因素(P<0.05)。

與其他關(guān)于不同配比哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療肺炎的研究[10-12]相比,本研究重點(diǎn)關(guān)注了其不良反應(yīng)相關(guān)情況,結(jié)果顯示,治療1組患者發(fā)生過敏417例,血小板計(jì)數(shù)降低253例,粒細(xì)胞缺乏174例,腹瀉70例;治療2組患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低227例,過敏246例,腹瀉125例,粒細(xì)胞缺乏123例。治療1組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為79.61%,低于治療2組的84.55%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明4∶1比例的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療重癥肺炎具有更高的安全性,與徐林安等[11]、姜建洋等[12]的研究結(jié)果相似,但與何冬婷等[10]的研究結(jié)果差異較大,原因可能在于本研究納入了全年齡段以及用藥時(shí)長>7 d的肺炎患者,這對(duì)評(píng)估年齡以及用藥時(shí)間影響哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生情況有一定程度的影響。

影響哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后不良反應(yīng)發(fā)生的因素有很多,除復(fù)方制劑相關(guān)的配比、用藥劑量[13]和用藥療程[14]外,肝功能以及腎功能的異常可能會(huì)導(dǎo)致藥物代謝異常,引起藥物蓄積,從而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。是否存在既往合并疾病也是不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素,有文獻(xiàn)報(bào)道,高血壓患者凝血狀態(tài)異常與血管內(nèi)皮損傷和血小板活化有關(guān)[15]。血小板在糖尿病和高血壓患者中自發(fā)性活化增加,促進(jìn)了血栓的形成[16]。冠心病患者通常伴隨著較高的血小板活化率,肝素和抗血小板藥物等抗血栓藥物的使用可能會(huì)導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)降低。與賴小琴等[17]的研究相比,本研究增加了腎功能對(duì)粒細(xì)胞的影響及其他不良反應(yīng)終點(diǎn),發(fā)現(xiàn)腎功能不全為抗菌藥物相關(guān)腹瀉的危險(xiǎn)因素,可能與藥物蓄積有關(guān)。

隨著哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)報(bào)告也越來越多。本研究中的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、過敏以及腹瀉,是發(fā)生率較高的幾種不良反應(yīng)。青霉素類藥物過敏反應(yīng)為哌拉西林的常見不良反應(yīng),包括各類皮疹、白細(xì)胞減少、腹瀉和稀便等消化道癥狀。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉常見的不良反應(yīng),包括血小板減少[18],白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少,嗜酸性粒細(xì)胞增多,發(fā)生率為10.0%～16.3%[19]。一般認(rèn)為,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉誘導(dǎo)的血小板減少是免疫介導(dǎo)的[20]。老年患者和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的反復(fù)使用可能會(huì)增加血小板減少發(fā)生的可能性。有研究表明,粒細(xì)胞減少的發(fā)生與長時(shí)間大量累積用藥相關(guān)[21]。因此,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī),根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案,以減少不良反應(yīng)的發(fā)生,縮短患者住院時(shí)間,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究采用傾向得分匹配的方式進(jìn)行傾向性得分匹配,用于控制混雜因素,以減少其對(duì)研究結(jié)果的干擾,即以除干預(yù)因素外的其他因素為自變量,以不良反應(yīng)發(fā)生與否為因變量進(jìn)行匹配及回歸分析,使得其他因素實(shí)現(xiàn)均衡,從而達(dá)到控制的目的。傾向性評(píng)分后得到的校正OR與粗OR相比較,若2個(gè)結(jié)果互相矛盾,則該因素為混雜因素,最終結(jié)果以校正OR為準(zhǔn)。本研究中,哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑用藥劑量增加為影響粒細(xì)胞缺乏發(fā)生的混雜因素;影響血小板減少發(fā)生的混雜因素包括腎功能不全、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑配比為8∶1以及用藥劑量增加;影響過敏發(fā)生的混雜因素為腎功能不全;影響腹瀉發(fā)生的混雜因素為肝功能不全和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑配比為8∶1,提示臨床應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時(shí)需注意患者的肝功能、腎功能以及用藥劑量,以避免或減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,改善患者預(yù)后,提高患者生活質(zhì)量。

基于真實(shí)世界的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的探索,能夠更好地反映抗菌藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的重要性,為臨床合理應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉提供更可靠的證據(jù)支持,提高有效合理用藥水平。但本研究為單中心回顧性研究,樣本量相對(duì)較少,一些不良反應(yīng)可能為既往合并疾病導(dǎo)致,有待進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。