邢曉璇,張曉彤,董憲喆,張 蘭

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科,北京 100053)

我國是全球腦卒中負(fù)擔(dān)最重的國家,25歲以上人群的終身腦卒中風(fēng)險為39.3%,年復(fù)發(fā)率為9.6%～17.7%[1-2]。腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)出血,其發(fā)病率為(12～15)/10萬人年,病死率高且疾病負(fù)擔(dān)重[3-4]。2022年,美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會發(fā)布了《腦出血患者管理指南》[5],其中指出他汀類藥物與ICH的關(guān)系尚不明確,需要進一步研究。歐洲卒中組織也將ICH后是否以及何時重新開始使用他汀類藥物作為ICH研究的主要優(yōu)先事項[6]。多項觀察性研究結(jié)果表明,ICH后繼續(xù)使用他汀類藥物治療能夠取得良好的功能和死亡率結(jié)局,而停止使用他汀類藥物后的結(jié)局較差[7-14]。然而,目前尚無隨機對照試驗(RCT)的結(jié)果發(fā)表,只有1項正在招募的實效性臨床試驗(PCT)(SATURN研究,注冊號:NCT03936361)。

有研究指出,回答同一話題的RCT與觀察性研究結(jié)果的不一致性可能存在干預(yù)措施的定義、結(jié)局指標(biāo)的確定、模擬隨機分配方法、不適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計等多方面原因[15-18]。哈佛大學(xué)的Miguel Hernan教授提出并完善了模擬目標(biāo)試驗(target trial emulation,TTE)的方法框架,主要包括研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、隨機分配方法、隨訪的開始及結(jié)束、結(jié)局指標(biāo)、因果對比、統(tǒng)計分析方案等7個組成部分。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所強調(diào)了在使用觀察性數(shù)據(jù)評價治療效果時使用TTE的重要性[19]。該方法在流行病學(xué)的諸多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用,特別是臨床治療中的療效比較研究[20-23]。Zhao等[24]還使用該框架作為既往觀察性研究方法學(xué)質(zhì)量的評價工具,在對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物的有效性研究進行總結(jié)和評價后,認(rèn)為大多數(shù)研究存在可以避免的方法學(xué)缺陷。本研究的目的是使用TTE框架評價發(fā)生ICH后是否應(yīng)停用他汀類藥物的觀察性研究的方法學(xué)質(zhì)量,總結(jié)可以避免的常見方法學(xué)缺陷,為后續(xù)研究設(shè)計提供方法學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻研究法

納入發(fā)生ICH后停用或繼續(xù)使用他汀類藥物作為暴露組和非暴露組的研究,由2名研究員獨立檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2023年7月,語言限定為中文和英文。分別由2名研究員進行文獻篩選及資料提取,內(nèi)容包括第一作者、年份、數(shù)據(jù)來源、國家、研究類型、ICH樣本量、暴露組與非暴露組、混雜因素控制、結(jié)局指標(biāo)、隨訪的開始及結(jié)束。

1.2 TTE研究框架方法學(xué)評價要點

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn):觀察性研究應(yīng)與目標(biāo)RCT具有一致且可準(zhǔn)確識別的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。此外,由于RCT患者入組時,不存在使用基線后的信息作為納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的情況,故觀察性研究也需要保證不將基線后的信息作為納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選變量。

1.2.2 治療策略:RCT研究方案規(guī)定了藥物名稱以外的詳細(xì)治療策略,如藥物劑量、給藥方式,同時明確定義了符合或違反研究方案的重要治療變化,如停藥或換藥的定義等。為了TTE,觀察性研究也需要制定詳細(xì)的治療策略。

1.2.3 隨機分配方法:為了在觀察性研究中模擬隨機分配,需要控制所有已知的和不可測量的混雜因素,同時采用模擬隨機化的方法保證兩組基線一致。如果數(shù)據(jù)庫未包含全部的混雜因素,則不可能成功模擬隨機化。常用的統(tǒng)計學(xué)方法為分層分析、多因素校正、匹配、工具變量分析等。

1.2.4 隨訪的開始及結(jié)束:RCT通常有明確的隨訪形式、時間跨度以及隨訪結(jié)束時間,觀察性研究模擬RCT時也應(yīng)詳細(xì)描述上述隨訪過程。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo):觀察性研究模擬RCT時需要保證能準(zhǔn)確測量結(jié)局指標(biāo),如臨床指標(biāo)為腦卒中、心肌梗死、全因死亡等,會有清晰記錄的診斷,不會摻雜主觀因素干擾,結(jié)果更加可靠。RCT結(jié)局指標(biāo)的測量通常也需要定義隨訪的時間節(jié)點,如1年的主要不良心血管事件發(fā)生率。樣本量計算不是TTE框架中的組成部分,但觀察性研究也需要討論樣本量問題。

1.2.6 因果推斷:對于因果對比的估計,在RCT中經(jīng)常會同時使用意向性治療(ITT)分析或符合方案(PP)分析。ITT分析即無論隨機分組后的治療計劃是否改變,患者都認(rèn)為按原隨機化分組隨訪到了研究的預(yù)定結(jié)束時間;PP分析則將患者在研究過程中治療方案轉(zhuǎn)換或停藥按刪失處理來估計治療效果。

1.2.7 統(tǒng)計分析方案:統(tǒng)計分析可選擇χ2檢驗、回歸模型等,數(shù)據(jù)缺失問題在觀察性研究中很常見,缺失值處理方法包括刪除含有缺失值的個案、成對刪除、均值插補、回歸插補、就近補齊、最近鄰插補、多重插補、敏感性分析等。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻

本研究納入了8篇隊列研究[7-14],包括1篇前瞻性研究和7篇回顧性研究。上述研究使用不同的數(shù)據(jù)來源,包括注冊登記研究、區(qū)域醫(yī)療平臺和行政索賠數(shù)據(jù)庫。研究將患者分為兩組,暴露組停用他汀類藥物,非暴露組繼續(xù)使用他汀類藥物。為了控制混雜偏倚,上述研究采用回歸模型或傾向性評分匹配法,隨訪的開始及結(jié)束時間在1個月至13年,納入研究的主要特征見表1。

表1 納入的8項研究的主要特征

2.2 TTE研究框架方法學(xué)評價結(jié)果

(1)8項研究均具有可明確識別的納入與排除標(biāo)準(zhǔn),然而,其中2項研究[7,10]將基線后的信息作為排除標(biāo)準(zhǔn),如排除了入院后3個月內(nèi)發(fā)生任何腦血管事件、死亡和失訪的患者。此類納入與排除標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致選擇偏倚,因為觀察性研究應(yīng)僅基于基線信息來定義納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。(2)為了TTE,觀察性研究需要明確規(guī)定詳細(xì)的治療策略,然而,4項研究[7,11-12,14]未具體描述治療策略,包括停藥和繼續(xù)用藥的定義、發(fā)生ICH至繼續(xù)用藥是否允許一定時間的寬限期、他汀類藥物使用頻次和給藥劑量等具體用藥信息。(3)模擬隨機分配是為了降低混雜因素的影響,然而,4項研究[7-8,12-13]無模擬隨機分配的方法;其他研究采用多因素校正、PSM等方法調(diào)整兩組組間差異。(4)在協(xié)變量的選擇方面,3項研究[7,9,11]沒有明確的文獻依據(jù);其他研究對于協(xié)變量的選擇均有文獻依據(jù),并控制了已知的所有混雜因素,其中1項研究[12]還采用工具變量法來控制無法測量的混雜因素。(5)所有研究均詳細(xì)描述結(jié)局指標(biāo),且基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)可準(zhǔn)確測量結(jié)局指標(biāo),無測量偏倚,但1項研究[7]未描述隨訪的時間節(jié)點。(6)所有研究均未明確指出采用ITT或PP分析,推測多數(shù)研究采用PP分析,但仍有3項研究[7,10-11]無法推斷出使用ITT或PP分析。(7)8項研究的統(tǒng)計分析均采用回歸模型,有關(guān)數(shù)據(jù)缺失的處理方面,6項研究未描述,僅2項研究[7,10]描述了處理缺失數(shù)據(jù)的方法,但選擇了直接刪除有缺失數(shù)據(jù)的患者,這可能會引入偏差,特別是如果這些患者包含了重要的信息。納入研究基于TTE框架的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

表2 納入研究基于TTE框架的方法學(xué)質(zhì)量評價

3 討論

本研究基于TTE的框架,對ICH患者是否停用他汀類藥物的8篇隊列研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價,結(jié)果顯示,主要存在以下問題:使用基線后的信息作為納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、未具體定義治療策略、未模擬隨機分配、協(xié)變量選擇不基于文獻或臨床經(jīng)驗、未明確指出采用ITT或PP分析、缺失數(shù)據(jù)處理等,上述問題均可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。

PCT在研究開始前都有明確的、預(yù)定義的納入與排除標(biāo)準(zhǔn),而納入與排除標(biāo)準(zhǔn)只能來源于研究者在前瞻性招募時可獲得的患者基線信息。為了模擬這樣的目標(biāo)試驗,需要確保只使用基線(通常稱為“時間零點”)的信息來定義觀察性隊列,而不能使用基線后信息,將基線后信息作為患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn)可能會導(dǎo)致選擇偏倚[25]。例如,一些觀察性研究納入標(biāo)準(zhǔn)為“用藥后有至少1次隨訪信息”,但這種情況不可能在PCT中發(fā)生,因為試驗者不能預(yù)知患者的隨訪時間。

RCT研究對象的隨機分配、干預(yù)和隨訪都在同一時間點,而在觀察性研究中,研究者往往根據(jù)是否“暴露”將研究對象分為“暴露組”和“非暴露組”,此時“暴露”可能是“新發(fā)的”或“現(xiàn)有的”,這就會帶來現(xiàn)使用者偏倚,可使用新使用者設(shè)計將研究僅限于療程初期的患者并以此來消除偏倚[26-27]。本研究納入的8項隊列研究中,僅2項(占25.0%)基于行政索賠數(shù)據(jù)庫的研究采用新使用者設(shè)計,納入新發(fā)ICH患者,具體定義為在研究期間記錄的首次診斷為ICH[國際疾病分類(ICD-10)I61](入組日),在入組日前2年或1年的基線期內(nèi)無任何ICH(ICD-10 I61)診斷記錄。

在協(xié)變量(即可能會影響結(jié)局的變量)的選擇上,不應(yīng)僅根據(jù)統(tǒng)計學(xué)結(jié)果(P<0.05)來選擇協(xié)變量[28-29]。建議首先基于文獻綜述或臨床經(jīng)驗進行初步篩選,并使用有向無環(huán)圖(DAG)最終確定協(xié)變量[28]。這有助于避免將中介變量納入回歸分析導(dǎo)致偏倚,預(yù)先設(shè)定協(xié)變量也提高了統(tǒng)計分析的透明度。

多因素調(diào)整分析方法(COX回歸、Logistic回歸、線性回歸模型)是數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析階段的傳統(tǒng)方法。當(dāng)結(jié)局變量為連續(xù)變量時,選擇多元回歸分析;當(dāng)結(jié)局變量為分類變量,同時又要考慮時間對該結(jié)局變量的影響(有時間變量),可選擇COX回歸模型;當(dāng)結(jié)局變量為分類變量,不考慮時間變量時,可以選擇Logistic回歸分析[30]。傾向評分法盡管不一定優(yōu)于傳統(tǒng)的多變量回歸,但是提供了一種直觀可視化的隨機模擬方法,因為其將混雜因素調(diào)整與結(jié)果分析分開[31]。

樣本量估計雖然不屬于TTE研究框架的一部分,但樣本量的大小將影響點估計的準(zhǔn)確性和置信區(qū)間的寬度,影響研究結(jié)果能否有意義地回答研究假設(shè)/問題。大樣本研究會讓顯著性檢驗更為敏感,可發(fā)現(xiàn)組間變量的細(xì)微差距,但這種差距有時對研究并無實際意義。小樣本研究常能提供具有探索性價值的信息,但較寬的置信區(qū)間限制了其證據(jù)質(zhì)量,同時小樣本研究常存在發(fā)表偏倚。

數(shù)據(jù)缺失是觀察性研究不可避免的問題,僅2項研究描述了處理缺失值的方法,為完整案例分析,即直接刪除有缺失數(shù)據(jù)的患者,但如果這些患者包含重要的信息(如均發(fā)生了死亡,而死亡是主要結(jié)局指標(biāo)),那么該方法則會造成極大的偏差。目前,多重插補法被認(rèn)為是一種比完整案例分析更好的處理數(shù)據(jù)缺失的方法,即為每個缺失值創(chuàng)建多個預(yù)測值,進而綜合得出一個更加準(zhǔn)確的替代值,插補到原數(shù)據(jù)缺失的位置上,更準(zhǔn)確地估計缺失值,提高研究結(jié)果的可靠性[32-33]。

綜上所述,ICH后中止他汀類藥物治療對臨床預(yù)后影響的類似研究應(yīng)避免使用基線后的信息來定義納入與排除標(biāo)準(zhǔn),明確因果推斷(理想情況下同時包括ITT和PP分析),并考慮使用文獻綜述或臨床經(jīng)驗進行協(xié)變量的篩選(最好使用DAG)。這一研究框架也可以用于未來類似研究的研究方案設(shè)計,以進行目標(biāo)試驗?zāi)M研究,為臨床決策提供高質(zhì)量的真實世界證據(jù)。