莊淑蓮?喬妙?袁鈺妍?李港超?張建興?林慶光?李安華

【摘要】目的 探討以超聲射頻流為基礎(chǔ)的射頻時間序列信號特征參數(shù)對乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能。方法 收集137例乳腺病灶的超聲二維圖像和射頻數(shù)據(jù)。所有超聲射頻數(shù)據(jù)均使用實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的射頻時間序列信號分析軟件進(jìn)行定量分析，最終得出9個譜特征參數(shù)，分別為SMR分形維數(shù)、Higuchi分形維數(shù)、斜率、譜截距、中頻、S1、S2、S3及S4。116例病灶經(jīng)病理結(jié)果確診，其中86例病灶為惡性，30例病灶為良性，21例病灶經(jīng)隨訪診斷為良性。建立Logistic回歸模型，計(jì)算射頻時間序列譜特征參數(shù)單一參數(shù)、回歸模型聯(lián)合參數(shù)對乳腺良惡性病灶的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，繪制受試者操作特征（ROC）曲線及計(jì)算曲線下面積（AUC）評價(jià)其對乳腺癌的鑒別診斷價(jià)值。結(jié)果 多因素回歸分析顯示，最后進(jìn)入Logistic 模型的參數(shù)為Higuchi分形維數(shù)、S2、S4，射頻時間序列譜特征參數(shù)診斷乳腺病灶良惡性的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值最高值分別為90.7%（S2）、92.2%（Higuchi分形維數(shù)、S4）、86.1%（回歸模型）、93.9%（S4）、79.6%（回歸模型），而ROC AUC較高的分別為0.910（S4）、0.930（回歸模型），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 基于超聲射頻流的射頻時間序列信號特征參數(shù)對亞分辨率組織微結(jié)構(gòu)在物理屬性方面提供了定量數(shù)據(jù)，對乳腺疾病良惡性病變的鑒別診斷效能良好。

【關(guān)鍵詞】乳腺疾??；超聲；超聲射頻流；射頻時間序列；微結(jié)構(gòu)； 鑒別診斷

Differential diagnostic performance of radio frequency signal time series based on ultrasonic radio frequency flow for benign and malignant breast lesions Zhuang Shulian△， Qiao Miao， Yuan Yuyan， Li Gangchao， Zhang Jianxing， Lin Qingguang， Li Anhua.△Department of Ultrasound， the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Lin Qingguang， E-mail： linqg1988@163.com; Li Anhua， E-mail： Liah1958@163.com

【Abstract】Objective To assess the differential diagnostic performance of spectral characteristic parameters of radio-frequency （RF） signal time series based on ultrasonic RF flow for benign and malignant breast lesions. Methods Two dimensional B-mode ultrasound images and RF data of 137 breast lesions were collected. All ultrasonic RF data were quantitatively analyzed with a software developed by our laboratory for ultrasonic RF time series analysis. Finally， nine spectral characteristic parameters were obtained， including SMR fractal dimension， Higuchi fractal dimension， slope， intercept， mid-band fit， S1， S2， S3， and S4. All of the 116 breast lesions were pathologically diagnosed. 86 lesions were confirmed to be malignant， 30 lesions were benign and 21 lesions were diagnosed as benign after follow-up. The sensitivity， specificity， accuracy， positive and negative predictive values of individual parameter of RF time series spectral characteristic parameters and combined parameters of regression models were calculated， as well as Logistic regression model was established. The receiver operating characteristic （ROC） curve and the area under ROC curve （AUC） were obtained to evaluate the differential diagnostic values of these parameters for benign and malignant breast lesions. Results Multivariate regression analysis showed that the parameters finally included into the Logistic model were Higuchi fractal dimension， S2， and S4. The highest sensitivity， specificity， accuracy， positive and negative predictive values of RF time series spectral characteristic parameters in the diagnosis of breast lesions were 90.7% （S2） and 92.2% （Higuchi fractal dimension， S4）， 86.1% （regression model）， 93.9% （S4） and 79.6% （regression model）， respectively. The AUCs could reach up to 0.910 （S4） and 0.930 （regression model）， and there was no statistical significance between them （P > 0.05）. Conclusions The characteristic parameters of RF signal time series based on ultrasonic RF flow provide quantitative data on the sub-resolution tissue microstructure in terms of physical properties， which yields high differential diagnostic efficiency for benign and malignant breast lesions.

【Key words】Breast disease； Ultrasound； Ultrasonic radio frequency flow； Radio frequency time series； Microstructure

二維灰階超聲成像僅提取了回波信號中的幅度信息，對原有回波信號進(jìn)行了對數(shù)壓縮，這個數(shù)據(jù)處理過程過濾了大量的原始信息，導(dǎo)致其對組織內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)的分辨能力降低?；夭ㄉ漕l信號包含大量與組織微結(jié)構(gòu)相關(guān)的頻率信息。超聲射頻對組織微結(jié)構(gòu)改變的定量分析已經(jīng)成為超聲信號處理研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?；诔暽漕l流的射頻時間序列在乳腺病灶中的診斷價(jià)值相關(guān)報(bào)道較少。在既往關(guān)于超聲射頻信號多方面研究的基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步探討基于超聲射頻流的射頻時間序列信號特征參數(shù)對乳腺病變細(xì)微結(jié)構(gòu)的診斷價(jià)值，旨在尋找一種更加精準(zhǔn)的、以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)的新型組織表征技術(shù)和定量超聲診斷方法。

對象與方法

一、研究對象

選擇2012年6月至2014年11月在中山大學(xué)腫瘤防治中心就診的131例患者共137個乳腺病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：初診未治的乳腺實(shí)性腫塊。排除標(biāo)準(zhǔn)：有乳腺外科手術(shù)史者、現(xiàn)存乳房植入物者、1年內(nèi)進(jìn)行過乳腺穿刺者、懷孕或哺乳期者。131例患者的年齡為46（17，83）歲，病灶最大直徑為18.0（12.5，27.0）mm。所有病灶均以病理或隨訪結(jié)果（隨訪2年以上病灶無明顯變化判定為良性）為最后診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)中山大學(xué)腫瘤防治中心倫理委員會（批件號：SL-B2023-635-01）批準(zhǔn)，均征得受試者的知情同意。

二、儀器與方法

使用加拿大Ultrasonix公司的Sonix TOUCH超聲掃描儀，采用L14-5超聲探頭，中心頻率6 MHz，于病灶最大橫切面連續(xù)采集10 s來自病灶隨時間變化的背向散射序列射頻回波信號及二維灰階圖像。采樣參數(shù)：0.25的機(jī)械指數(shù)、33 Hz的幀頻、76 dB 的動態(tài)范圍和3.0 cm的成像深度，其他成像設(shè)置如時間增益補(bǔ)償、總增益、功率等也保持統(tǒng)一，以控制任何潛在的衰減和保證檢查的可比性（圖1A）。

三、特征參數(shù)提取方法

基于Microsoft Visual Studio 2010自編的射頻時間序列信號分析軟件Ultrasound System，解調(diào)獲取的射頻信號，并顯示任意一幀數(shù)據(jù)的超聲二維灰階圖像，在病灶內(nèi)勾勒感興趣區(qū)（ROI），選取圖像中病灶最大切面的矩形ROI，大小為M×N，ROI盡量包含病灶組織以獲得盡可能多的信息，截取ROI內(nèi)M×N個像素點(diǎn)的超聲背向散射序列射頻回波信號，ROI內(nèi)的每一像素點(diǎn)采集時間內(nèi)所有幀數(shù)據(jù)的總和即為該樣本的射頻時間序列（圖1B）。針對每一例樣本，對歸一化頻譜進(jìn)行直線穩(wěn)健擬合（圖1C），提取每一個超聲射頻時間序列的9個特征參數(shù)，即SMR分形維數(shù)、Higuchi分形維數(shù)、斜率（Slope）、截距（Intercept）、Mid-band fit和S1、S2、S3、S4。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以射頻時間序列信號得到特征參數(shù)為自變量，以乳腺病灶的良惡性類型為因變量，建立Logistic回歸模型，使用逐步向前法（納入標(biāo)準(zhǔn)P < 0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)P > 0.10），對Logistic回歸模型擬合程度采用似然比檢驗(yàn)。分析單一參數(shù)及回歸模型診斷乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能，計(jì)算靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，繪制受試者操作特征（ROC）曲線及計(jì)算曲線下面積（AUC），評價(jià)其對乳腺癌的診斷價(jià)值并得出鑒別臨界點(diǎn)，應(yīng)用MedCalc軟件對ROC AUC進(jìn)行兩兩比較。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、乳腺病灶病理結(jié)果

137例病灶中，經(jīng)病理結(jié)果證實(shí)為乳腺癌86例，其中浸潤性癌（非特殊類型）83例、黏液癌2例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例；30例為良性病變，其中纖維腺瘤14例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤7例、腺病7例、需鑒別纖維腺瘤與纖維腺病1例、炎癥改變1例；其余21個病灶經(jīng)隨訪2年以上無明顯變化確診為良性病變。

二、射頻時間序列譜特征參數(shù)的診斷效能分析

最后有三個譜特征參數(shù)（Higuchi分形維數(shù)、S2、S4）進(jìn)入Logistic 回歸模型，回歸方程為：

Logit P = 10.388×Higuchi Fractal Dimension-6.738×S2+45.149×S4-22.430。對上述模型行似然比檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2 = 92.813，P 0.05），S3與Logistic 回歸模型二者之間的ROC AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.017）。

討論

自70年代初以來，通過定量分析從組織反向散射的射頻信號超聲波已被用于組織表征。射頻頻譜分析的特征通常是從一幀射頻數(shù)據(jù)中得出的?；诔暽漕l流的射頻時間序列是根據(jù)源自恒定組織位置和深度的超聲射頻回波序列計(jì)算得出的，充分利用超聲信號的頻率、幅度和相位信息，亞波長背向散射的頻率依賴性表征組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，提供了描述組織微結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，有助于組織分類和疾病鑒別。不同細(xì)胞微結(jié)構(gòu)構(gòu)成的組織產(chǎn)生不同的超聲散射模式，這是超聲背散射回波射頻信號用于組織定征的基礎(chǔ)。目前超聲射頻信號頻譜研究證實(shí)可有效區(qū)分動物組織（牛肝、豬肝、雞胸和牛?。?，鑒別動物組織消融前后的變化，也可應(yīng)用于眼科腫瘤、前列腺癌病灶檢測、乳腺、胰腺疾病及淋巴結(jié)鑒別診斷、肝臟彌漫性病變診斷、評價(jià)原發(fā)性干燥綜合征患者的亞臨床動脈粥樣硬化等［1-4］。

也有研究從射頻信號中獲得應(yīng)變彈性成像并計(jì)算應(yīng)變參數(shù)，從而診斷肝纖維化不同階段 ［5］。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究表明，以超聲射頻信號和深度學(xué)習(xí)方法為基礎(chǔ)的預(yù)測系統(tǒng)有望實(shí)現(xiàn)定量、可視化的肝纖維化診斷，這對于無創(chuàng)監(jiān)測肝纖維化具有重要價(jià)值［6］。Qiao等［7］的研究結(jié)果顯示，基于射頻信號的定量超聲多參數(shù)融合技術(shù)能夠區(qū)分鈣化與正常組織，可以更準(zhǔn)確地檢測乳腺鈣化。也有一些研究嘗試從射頻信號直接提取標(biāo)準(zhǔn)差、熵、時間序列的分形維數(shù)、峰度、峰值、模糊熵等各種時域、頻域、幾何域等特征參數(shù)，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)等方法實(shí)現(xiàn)乳腺或前列腺腫瘤的良惡性分類，并證實(shí)具有良好的提升效果［8-13］。童瑩等［14］采用剪切波變換提取超聲射頻二維圖像的腫瘤特征，用于乳腺腫瘤的分類。本研究前期研究工作小組利用基于超聲射頻流的射頻時間序列信號技術(shù)，定量分析乳腺癌動物模型裸鼠MCF-7腫瘤組織化學(xué)治療（化療）前后微結(jié)構(gòu)改變進(jìn)而早期評價(jià)化療藥物療效，結(jié)果表明使用超聲射頻時間序列信號譜特征參數(shù)能夠反映腫瘤組織化療后微結(jié)構(gòu)的改變，譜特征參數(shù)的改變早于腫瘤體積的改變，并表現(xiàn)出與腫瘤組織病理學(xué)改變有良好的相關(guān)性［15］。超聲射頻信號時間序列還可監(jiān)測腫瘤對化療的反應(yīng)，并可進(jìn)一步作為早期區(qū)分治療反應(yīng)者和無反應(yīng)者的生物標(biāo)志物［16］。研究表明，功率譜回歸直線的Slope、Intercept、Mit-band fit三個參數(shù)對應(yīng)組織的三個特性：散射體尺寸、密度、聲阻抗，且它們之間存在相關(guān)關(guān)系，而該技術(shù)所檢測的最重要組織特征是散射體的有效直徑，有效散射體大小是決定超聲頻譜斜率和截距值的重要因素，而聲阻抗和散射體密度僅影響截距，這兩個因素需有相對較大的變化才能引起類似于散射體尺寸微小變化所產(chǎn)生的截距變化。

本課題前期研究工作小組提取的137個乳腺病灶樣本的9個射頻時間序列信號頻譜特征參數(shù)，包括SMR分形維數(shù)、Higuchi分形維數(shù)、Slope、Intercept、Mid-band fit和S1、S2、S3、S4，結(jié)果顯示各參數(shù)在乳腺惡性病灶中均大于良性病灶［17］。本研究進(jìn)一步結(jié)果顯示，除slope外，其余的8個單一參數(shù)在乳腺良惡性病灶鑒別中有良好的診斷效能，最高分別為：靈敏度90.7%（S2）、特異度92.2%（Higuchi分形維數(shù)、S4）、準(zhǔn)確度79.6%（S4）、陽性預(yù)測值93.9%（S4）、陰性預(yù)測值75.8%（S2），ROC AUC為0.910（S4），而多因素回歸分析結(jié)果顯示最后進(jìn)入Logistic 模型的參數(shù)為Higuchi分形維數(shù)、S2、S4，提示這三個譜特征參數(shù)對鑒別乳腺實(shí)性腫塊的良惡性具有更重要的價(jià)值。以譜特征參數(shù)Higuchi分形維數(shù)、S2、S4為自變量的Logistic 回歸模型對乳腺腫塊良惡性鑒別預(yù)報(bào)能力的ROC AUC 為0.930，準(zhǔn)確率為86.1%，從數(shù)據(jù)中可看出射頻時間序列信號譜特征參數(shù)ROC AUC 均大于0.90，說明鑒別能力良好，表明射頻時間序列參數(shù)能攜帶組織微結(jié)構(gòu)信息，可用于鑒別乳腺病灶的良惡性，減少不必要穿刺活檢。

關(guān)于射頻時間序列中組織微結(jié)構(gòu)信息的可能來源及機(jī)制目前尚無定論，Moradi等（2009年）認(rèn)為，既然超聲波能引起波傳播方向上的機(jī)械力，那么在射頻時間序列中的組織類型依賴信息的存在可以歸因于超聲波持續(xù)發(fā)射引起的低頻機(jī)械激勵下的微結(jié)構(gòu)振動。其研究結(jié)果顯示，作用于組織的聲功率的減少和影像深度的增加均可降低聲能，對基于射頻時間序列的組織分類準(zhǔn)確度有負(fù)向影響，換而言之，射頻時間序列中組織依賴變化的水平與作用于組織的能量強(qiáng)度有直接關(guān)系，這是對射頻時間序列中組織分類信息產(chǎn)生的微觀振動誘導(dǎo)機(jī)制的一種確認(rèn)。

本研究存在一定的局限性，由于樣本量有限，未進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，包括臨床分期和病理分型，在未來將積累更多的樣本后對譜特征參數(shù)進(jìn)行應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行更詳盡的評價(jià)。此外，圖像深度、聲能量、影像幀頻、射頻時間序列長度以及ROI大小對于射頻時間序列特征的組織分類能力及疾病診斷準(zhǔn)確度的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

基于超聲射頻流的射頻時間序列信號的譜特征參數(shù)提供了在物理屬性方面對亞分辨率組織微結(jié)構(gòu)的定量數(shù)據(jù)，對乳腺病變具有良好的診斷效能，豐富了超聲診斷指標(biāo)，有望為乳腺疾病的鑒別診斷開辟一種簡單、價(jià)廉和無創(chuàng)的影像診斷新方法，是對常規(guī)灰階超聲的重要補(bǔ)充。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-09-02）

（本文編輯：林燕薇）