陳龍瓊　龍亮　曾進

【摘要】? 缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）具有發(fā)病率、復發(fā)率高及致殘、致死率高的特點。目前溶栓治療是被廣泛認可的主要有效治療方式之一。組織纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activators， tPA）是經(jīng)FDA批準的唯一應用于臨床中的溶栓藥物，腦出血轉化作為其主要并發(fā)癥之一，是導致溶栓治療在IS患者中應用受限的重要原因，目前尚無有效的預防及治療措施。對目前有關IS溶栓治療后腦出血轉化機制的研究進行歸納和總結，為中醫(yī)藥物預防及治療IS腦出血轉化提供新的思路。

【關鍵詞】? 缺血性腦卒中；溶栓治療；組織纖溶酶原激活物；腦出血轉化；血腦屏障

中圖分類號? R743.3? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2024）03--04

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是由腦部血液循環(huán)障礙、缺血缺氧導致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化，是全球第二大死亡原因[1]。據(jù)2020年一項研究顯示，中國40歲及以上人群中，中風的總體年齡標準化患病率為2.6%，發(fā)病率為505.2/100，000人年，死亡率為343.4/100，000人年[2]。IS靜脈溶栓治療已應用超過20年，而在全世界范圍內只有少數(shù)患者接受了靜脈溶栓治療，其中一個非常重要的原因是患者本人及家屬對IS靜脈溶栓治療并發(fā)癥之一—腦出血轉化的恐懼[3]。中醫(yī)藥（traditional Chinese medicine，TCM）在中國已經(jīng)有數(shù)千年的實踐歷史，并廣泛應用于臨床。在過去幾十年中，大量的臨床和實驗室研究已經(jīng)證實了中醫(yī)藥在IS治療方面的有效性[4]。通過總結有關IS腦出血轉化機制的研究，探索TCM在該領域發(fā)揮防治作用的可能性及可行性。

1? 組織纖溶酶原激活物的作用機制

溶栓是指血栓破環(huán)的過程，既可發(fā)生在血栓形成的生理過程中，也可發(fā)生在血栓形成后的病理條件下。目前可應用于臨床的血栓溶解劑非常有限，主要為纖溶酶原激活物（plasminogen activator，PA），這是一種肽鍵水解血清蛋白酶，其作用是從纖溶酶原中產(chǎn)生纖溶酶，從而降解血栓內的不溶性纖維蛋白[5]，其中溶血酶激活劑（tissue plasminogen activator， tPA）是唯一經(jīng)FDA批準的IS治療藥物[6]。內源性tPA由內皮細胞產(chǎn)生和儲存，在各種因素的刺激下被釋放進入血漿，從而發(fā)揮作用[6]。因tPA受到多種促進或抑制因子的調節(jié)，所以在臨床上相同劑量的tPA可能會產(chǎn)生不同的效果[7]。

2? IS腦出血轉化分類及機制

2.1? IS腦出血轉化分類

歐洲急性腦卒中研究合作中心（ECASS-II）根據(jù)各腦出血在CT中的表現(xiàn)將IS腦出血轉化分為以下幾類[8]，見表1。

2.2? IS腦出血轉化機制

IS腦出血轉化除與年齡、血壓水平、血糖水平等因素相關外，還與以下機制有關：①腦血管壁病理改變：腦動脈的嚴重狹窄或閉塞導致腦組織局部缺血缺氧，此區(qū)域中的tPA濃度急劇升高，使動脈內血栓局部或完全溶解，從而引起閉塞或狹窄動脈未被纖維蛋白覆蓋處的出血[9]。②缺血再灌注損傷：一方面，當腦血管發(fā)生嚴重狹窄或閉塞致IS發(fā)生時，刺激內源性tPA分泌及釋放增加，血栓溶解，血管再通，從而導致腦組織缺血后過度灌注[10]；另一方面，IS缺血再灌注發(fā)生后，可引發(fā)一系列的不良反應，包括自動調節(jié)受損、局部活性氧過量、免疫細胞及細胞因子浸潤等，從而導致腦出血發(fā)生[11]。③腦小血管病變：各種疾病使腦小血管脆性增加，導致腦微出血形成，進一步發(fā)展成為腦出血。除此之外，腦白質白斑病變也可能與腦小血管病變密切相關，從而使IS發(fā)生后腦出血轉化風險增加[12]。④血腦屏障破壞：當IS發(fā)生后，小膠質細胞及星形膠質細胞被激活，破壞血腦屏障的同時還通過受損的血腦屏障使內皮細胞粘附分子上調，促進血液中的炎癥細胞浸潤（以中性粒細胞為主），而活化的中性粒細胞又可以進一步釋放細胞因子及趨化因子，從而導致神經(jīng)膠質細胞的進一步活化，形成惡性循環(huán)，最終導致神經(jīng)元細胞死亡[13-14]。此外，上述過程還可造成紅細胞外滲，從而導致出血，見圖1B。⑤未診斷的血液系統(tǒng)疾病：包括血友病[15]、伯納德-蘇利爾綜合征[5]等。IS腦出血轉化機制眾多，且相互影響。

3? IS發(fā)生后血腦屏障改變及tPA的影響

tPA除可溶解纖維蛋白外，還可能通過血腦屏障發(fā)揮重要作用[16]，而后者被破壞又是IS腦出血轉化的重要機制[17]，這為開發(fā)新的有效措施以預防及治療IS患者溶栓后腦出血轉化提供了重要思路。

3.1? 血腦屏障結構及功能

血腦屏障是血液循環(huán)和大腦之間的選擇性屏障，它是由單層緊密連接的血管內皮細胞以及周細胞、星形膠質細胞血管周足形成[17]。腦毛細血管內皮細胞、血腦屏障內皮細胞上包含了多種緊密連接（tight junction，TJ）和主要促進超家族結構域蛋白-2a（major facilitator superfamily domain- containing protein 2a，MFSD2A），分別發(fā)揮著“物理屏障”和“細胞轉運屏障”的作用[18]。此外，自由擴散、血腦屏障中存在的各種受體及轉運蛋白也在維持大腦必需的能量及營養(yǎng)供應中發(fā)揮著重要作用[18]，見圖1A。

3.2? IS發(fā)生后血腦屏障改變

在IS發(fā)生后的最初幾小時內，小窩蛋白-1（caveolin-1）表達增加，MFSD2A減少，血腦屏障的跨細胞轉運功能增強[19]；在IS發(fā)生2天后，TJ蛋白發(fā)生分解，使血腦屏障完整性破壞，血腦屏障處于高滲透狀態(tài)，最終導致血液轉運致腦缺血部位，從而增加了腦水腫及出血轉化的風險[20]，見圖1B。

3.3? IS發(fā)生后tPA對血腦屏障的影響

tPA可穿透血腦屏障，主要依賴于低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）介導的轉吞作用以實現(xiàn)；而在阻斷葡萄糖及氧氣后，tPA也可不通過LRP實現(xiàn)向血腦屏障的轉運，繼而增加血腦屏障的通透性[21]，最終導致腦水腫、腦出血轉化以及腦細胞死亡。研究認為，tPA通過調節(jié)基質金屬蛋白酶（MMPs）表達及活性也是其作用于血腦屏障的主要機制之一。在栓塞性腦缺血模型中，MMPs抑制劑可降低tPA注射后腦出血發(fā)生的風險[22]。在MMPs眾多亞型里，MMP-3和MMP-9可能在tPA相關性IS腦出血轉化中發(fā)揮了重要作用[23]。腦缺血發(fā)生后，血腦屏障基底層的降解被認為是血腦屏障破環(huán)的重要原因之一，而包括膠原蛋白IV、纖連蛋白和層連蛋白在內的血腦屏障基底層的多種成分是MMP-3/9蛋白酶活性底物[24]。

4? 中醫(yī)藥對IS發(fā)生后血腦屏障的保護作用

中醫(yī)藥作為我國古代科學的瑰寶，在近年的研究中也被證實對IS發(fā)生后血腦屏障的破壞具有一定保護作用，這為中醫(yī)藥預防及治療IS溶栓治療后腦出血轉化提供了一定的研究基礎。中醫(yī)藥展現(xiàn)出多種神經(jīng)保護和修復作用，包括維持血腦屏障功能、減少腦水腫、調節(jié)能量代謝、促進抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡，降低興奮性氨基酸毒性，以及增強神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸形成等[4]?，F(xiàn)將中醫(yī)藥減輕IS發(fā)生后血腦屏障破壞的作用機制簡述如下。①抗炎作用：TCM在防治IS方面發(fā)揮作用的機制主要包括抑制NLRP3炎癥小體和caspase-1的活化，并通過調節(jié)其上游相關信號通路，如TLR4/NF-κB、ROS/TXNIP等來實現(xiàn)[25]。例如，在給予動脈閉塞大鼠三劑次當歸提取物后的7天內，觀察到TLR4、NLRP3、ASC和caspase-1的表達呈現(xiàn)出劑量依賴性的下調趨勢[26]。桃紅四物湯也可降低動脈閉塞再灌注大鼠的NLRP3炎癥小體的活化水平，并顯著下調TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-6、IL-1β和IL-18水平[27]。②保護血腦屏障的完整性：通心絡膠囊[28]和丹紅注射液[29]可通過上調包括claudin-5和ZO-1在內的多種TJ蛋白的水平，促進血腦屏障的完整性，緩解腦卒中。研究人員亦發(fā)現(xiàn)管花肉蓯蓉提取物可通過調控小膠質細胞M1-M2極化改善IS大鼠血腦屏障的完整性和神經(jīng)功能[30]。③抑制MMPs的表達及活性：來源于淫羊藿的icariside II（ICS II）可通過調節(jié)MMP9/TIMP1平衡和抑制胱天蛋白酶3依賴性細胞凋亡途徑，顯著改善I/R誘導的MCAO大鼠血腦屏障破壞和神經(jīng)元凋亡[31]。同時，有研究亦表明龍生蛭膠囊可下調MMP2/9，減輕動脈閉塞和再灌注大鼠的腦水腫，發(fā)揮保護作用[32]。④調控腸道菌群：腸道菌群及其代謝物通過直接調節(jié)和間接干預可影響缺血性腦部的炎癥損傷，還可對腸道粘膜屏障造成損害，導致有害毒素和細菌擴散到周圍器官，進而引發(fā)感染和敗血癥等并發(fā)癥[33]。多種中藥制劑，如葛根[34]、黃芪聯(lián)合紅花[35]等，可以不同程度地恢復腸道菌群的多樣性，增加益生菌的豐度，減少條件致病菌的豐度。

5? 總結與展望

tPA作為目前經(jīng)FDA唯一批準的治療藥物，給IS患者及家庭帶來了希望，但因其應用時間窗短及多種并發(fā)癥（以腦出血轉化為主）讓許多患者及家屬望而卻步。目前為止，已有大量研究證實了TCM在IS發(fā)生后血腦屏障中的保護作用，但其臨床應用仍需更多的實驗及理論依據(jù)，同時，中醫(yī)藥是否可以通過對血腦屏障的保護作用減小IS溶栓治療后腦出血轉化發(fā)生的風險，仍需進一步研究。

6? 參考文獻

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[2023-08-18收稿]