唐亞麗 賈浥蘋 羅偉東 龔 健 趙 琴 楊 歡 王占文 凌文武

肝豆狀核變性又稱Wilson ?。╓ilson’s disease，WD），于1912 年首次報道，是一種常染色體單基因隱性遺傳的銅代謝障礙疾?。?-2］，其致病基因ATP7B定位于13 號染色體，編碼一種銅轉運P 型三磷酸腺苷酶，該基因異常導致銅離子跨膜轉運障礙［3-4］，大量銅離子沉積于肝、腦、腎、角膜、骨關節(jié)等引起臟器和器官損害，其中以肝臟發(fā)病最早、病情最重［5］，因臨床表現(xiàn)復雜，易出現(xiàn)誤漏診。本研究回顧性分析于我院就診的不同年齡段WD 患者的超聲檢查資料，總結該病肝損害的超聲特征，旨在為臨床診斷及治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年9月至2022年8月于四川大學華西第四醫(yī)院超聲醫(yī)學科行腹部超聲檢查的WD患者247例，男140例，女107例，年齡4～66歲，平均（26.16±11.96）歲。均符合《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》［6］或《中國肝豆狀核變性診治指南2021》［7］的診斷標準。排除標準：①伴有乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、Budd-Chiari 綜合征、血吸蟲肝病等引起肝損害的疾病；②合并嚴重心、腦血管、腎、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等功能不全；③合并惡性腫瘤；④妊娠期患者。參照世界衛(wèi)生組織及《中華人民共和國民法典》中年齡劃分標準將患者分為未成年組（≤17 歲）59 例、青年組（18～44 歲）168 例及中老年組（≥45 歲）20 例。本研究經(jīng)四川大學華西第四醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：HXSY-EC-2022091），為回顧性研究免除知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用GE Logiq E9 或E10、日立HI VISION Preirus、佳能i800彩色多普勒超聲診斷儀，C1-6凸陣探頭，頻率3～5 MHz?；颊邫z查前空腹8 h 以上，取仰臥位或側臥位，充分暴露上腹部，應用常規(guī)超聲多切面、多角度掃查肝臟及脾臟形態(tài)、包膜、實質回聲、肝內(nèi)血管走行。于經(jīng)腹主動脈矢狀面顯示左側肝臟，測量肝左葉前后徑及上下徑；以肝右靜脈及肝中靜脈匯入下腔靜脈的右肋緣下肝臟斜切面為標準測量切面，測量肝右葉最大斜徑；于門靜脈主干距第一肝門約2 cm處測量其內(nèi)徑［8］；以同時顯示脾臟上下極及脾門的切面為標準測量切面，測量脾臟上下徑及肋間厚度；于脾門處測量脾靜脈內(nèi)徑。并于上腹部、肝腎間隙、脾腎間隙及下腹部、盆腔觀察有無腹腔積液。以上數(shù)據(jù)均為同一次檢查時在相同條件、相同切面下重復測量3次，取平均值。由兩名分別具有5年及10年以上檢查經(jīng)驗的超聲醫(yī)師分別對所有圖像進行獨立分析，意見不一致時由另一具有高級職稱的超聲醫(yī)師確定最終結果。

2.肝損害超聲分型標準：根據(jù)《肝病超聲診斷指南》［8］及《肝硬化診治指南》［9］分析入組病例的超聲圖像，并進行分型。具體為：①脂肪肝型，表現(xiàn)為肝臟體積正?；蛟龃螅ǜ斡胰~最大斜徑＞14.0 cm），肝臟實質回聲增多、細密、增強，由淺至深可見聲衰減，部分區(qū)域分布不均勻，或呈團狀改變；②肝纖維化或早期肝硬化型，表現(xiàn)為肝臟體積正?；蜃蟾紊栽龃螅ǜ巫笕~前后徑＞6.0 cm，上下徑＞9.0 cm），包膜光滑或欠光滑，無明顯結節(jié)感，實質回聲分布不均勻，可見增粗增亮的線狀結構，呈“網(wǎng)狀”或“條索樣”，肝靜脈走行欠清晰，門靜脈主干內(nèi)徑＜1.3 cm，脾臟體積正?；蛏栽龃螅虎弁砥诟斡不停ò榛虿话殚T靜脈高壓），表現(xiàn)為肝臟體積縮?。ǜ斡胰~最大斜徑＜12.0 cm），包膜呈“波浪狀”或“鋸齒狀”，實質回聲分布不均勻，彌漫性增粗、增強，呈“顆粒狀”或“結節(jié)狀”改變，肝靜脈狹窄，走行不清晰，伴或不伴門靜脈主干增粗（門靜脈主干內(nèi)徑≥1.3 cm）及脾靜脈增粗（脾靜脈內(nèi)徑＞1.0 cm），脾臟增大（肋間厚度＞4.0 cm，脾臟上下徑＞12.0 cm），門靜脈側支開放，腹腔積液，膽囊壁水腫樣增厚；④正常肝臟型。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。兩名超聲醫(yī)師判定結果的一致性分析采用Kappa檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一致性分析

兩名超聲醫(yī)師判斷各組肝損害超聲分型的一致性較好（Kappa=0.717，P＜0.001）。見表1。

表1 兩名超聲醫(yī)師判斷各組肝損害超聲分型結果 例

二、入組患者肝損害超聲分型最終結果

247 例WD 患者肝損害超聲分型以肝纖維化或早期肝硬化型、晚期肝硬化型為主，分別有108 例（43.72%）、102 例（41.30%），其次為脂肪肝型（21 例，8.50%），正常肝臟型占比最少（16例，6.48%）。見表2。

表2 各組肝損害超聲分型最終結果 例

三、各組肝損害超聲分型比較

未成年組、青年組及中老年組肝損害超聲分型比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=44.339，P＜0.05）。其中青年組和中老年組分別以肝纖維化或早期肝硬化型、晚期肝硬化型為 主（43.45%、48.21% 和45.00%、55.00%），且晚期肝硬化型占比均高于未成年組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；未成年組以脂肪肝型、肝纖維化或早期肝硬化型為主（25.42%、44.07%），其中脂肪肝型占比高于青年組和中老年組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2和圖1～3。

圖1 未成年組肝臟超聲圖

圖2 青年組肝臟超聲圖

圖3 中老年組肝臟超聲圖

討 論

目前全球范圍內(nèi)WD 發(fā)病率約為2/10 萬［2］，我國WD 發(fā)病率約為5.87/10 萬［10］，2018年我國將WD列入《第一批罕見病目錄》［11］?；颊甙l(fā)病年齡跨度大，臨床表現(xiàn)復雜，易漏誤診。目前該病雖不能治愈，但可以通過治療延緩其進展，是為數(shù)不多的可治療性遺傳疾病之一。若能早期發(fā)現(xiàn)、診斷、及時治療，并注意正確的生活方式，部分患者可長期無明顯臨床癥狀，維持正常生活、學習，避免或延緩進入疾病后期。對WD 患者而言，肝臟是銅離子沉積最早且最主要累及的靶器官，肝臟疾病是WD 患者最常見的首發(fā)癥狀，也是主要死亡原因之一［12-13］，研究［14］對臨床誤診患者首發(fā)癥狀的統(tǒng)計顯示肝臟癥狀發(fā)病者占比較大（64.15%）。WD 所致肝損害出現(xiàn)時間早、病情重，大多患者在青少年期甚至幼兒期即出現(xiàn)明顯的肝損害表現(xiàn)，部分患者在青少年期即進入肝硬化失代償期，本研究入組的247 例WD 患者主要以未成年及青年患者為主，亦證實該結論。WD 患者大多有不同程度的肝纖維化［15］。肝纖維化及肝硬化早期的灰階超聲表現(xiàn)對臨床有一定的提示作用，但無明顯特異性，目前已有文獻［16-17］報道超聲彈性成像技術有助于WD與其他慢性肝病的鑒別。臨床對肝硬化與肝硬化伴門靜脈高壓患者的診治方案不同［11］，故準確鑒別肝硬化與肝硬化伴門靜脈高壓對預測生存時間、改善生存質量等均至關重要?；译A超聲、CDFI及頻譜多普勒對門靜脈增寬、門靜脈血流速度及方向改變、脾臟增大、脾靜脈增寬、門靜脈側支開放、腹腔積液、膽囊壁水腫樣增厚等門靜脈高壓表現(xiàn)的診斷特異度均較高［18］，具有簡便、經(jīng)濟、無輻射、可重復性好的優(yōu)勢。本研究通過分析不同年齡段WD 患者的聲像圖表現(xiàn)，總結其肝損害的超聲特征，旨在為臨床診斷及治療提供依據(jù)。

WD 患者因ATP7B基因發(fā)生突變，三磷酸腺苷酶功能異常，導致銅藍蛋白合成障礙，體內(nèi)銅離子跨膜轉運障礙，引起其在膽汁中的排泄障礙，過量的銅離子沉積在肝臟中通過氧化毒性損害肝細胞，逐漸引起肝細胞脂肪浸潤和肝小葉增生。而肝細胞脂肪浸潤是WD 病理學最早的表現(xiàn)［19］。在肝細胞脂肪變性階段，肝臟內(nèi)銅離子緩慢蓄積逐漸達到飽和狀態(tài)，使肝組織聲阻抗明顯增高，加上肝細胞脂肪空泡，在超聲圖像上表現(xiàn)為肝臟實質回聲細密、增強、增多，由淺至深可見回聲衰減［20］。由于WD 患者臟器內(nèi)銅離子蓄積自生命早期即開始發(fā)生，故低齡WD 患者中即可出現(xiàn)脂肪肝。本研究中未成年組脂肪肝型肝損害占比明顯高于青年組和中老年組（均P＜0.05），通過分析未成年組病例發(fā)現(xiàn)，患者年齡越小，脂肪肝占比越高，在≤10 歲的WD 患者中，脂肪肝型肝損害占比達26.67%。既往研究［21］認為，非肥胖兒童超聲檢查發(fā)現(xiàn)脂肪肝對WD 的早期診斷有一定幫助。本研究回顧這些病例的肝臟超聲圖像時發(fā)現(xiàn)，部分病例超聲表現(xiàn)為肝臟實質回聲細密、增強，部分病例表現(xiàn)為肝臟實質回聲稍增粗、增強，這與單純肥胖兒童的脂肪肝超聲表現(xiàn)（幾乎均為肝臟實質回聲細密、增強）有一定差異，分析可能與WD 肝細胞在脂肪變性的同時，肝纖維化也在形成相關，但這是否為未成年WD患者的特異性超聲表現(xiàn)尚需進一步驗證。

隨著銅離子在肝細胞內(nèi)的沉積，肝臟逐漸喪失代償能力，隨后出現(xiàn)肝細胞壞死變性，多灶性壞死后可使肝小葉支架塌陷，網(wǎng)狀纖維形成間隔。變性壞死的肝細胞、增生的網(wǎng)狀纖維、肝內(nèi)血管炎細胞浸潤及殘存的肝組織等相互交雜，導致肝內(nèi)聲阻抗各異［20］，超聲表現(xiàn)為肝包膜光滑性欠佳，實質分布不均勻，回聲增粗，部分呈“網(wǎng)狀”，肝靜脈走行欠清晰。隨著疾病進展，增生的網(wǎng)狀纖維向鄰近肝小葉延伸，逐漸包圍肝細胞，最后演變成肝硬化，超聲表現(xiàn)為肝臟體積縮小，包膜呈“鋸齒狀”或“波浪狀”，實質回聲分布不均勻，呈彌漫性增粗、增強，可見“顆粒狀”或“結節(jié)狀”改變，肝靜脈狹窄，走行不清晰，繼而出現(xiàn)門靜脈高壓。本研究中未成年組肝損害超聲分型以肝纖維化或早期肝硬化型為主（44.07%），青年組及中老年組以晚期肝硬化型為主（48.21%、55.00%），這與WD 肝損害疾病進展的病理改變相符。本研究結果顯示，中老年組與青年組肝損害超聲分型相似，這與普通慢性疾病隨年齡增大病情逐漸加重的結論不相符，分析原因可能為：①WD 患者發(fā)病年齡較早，多見于5～35 歲，僅3%～4%患者發(fā)病年齡＞40 歲［7］，中老年期發(fā)病患者可能臟器內(nèi)銅離子蓄積量較慢、較少；②入組患者在早期已認識該病并接受系統(tǒng)、規(guī)范的治療，故肝損害表現(xiàn)較輕。

由于部分WD 患者因精神癥狀無法配合，且肝損害可致凝血功能障礙，肝臟穿刺活檢出血風險較大，且既往研究［22］報道該病早期肝臟穿刺結果可能出現(xiàn)假陰性，故本研究未使用肝臟穿刺病理結果作為分組依據(jù)。且由于WD 屬于罕見病，本研究納入樣本量較小，尚待擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，不同年齡段WD 患者肝損害超聲表現(xiàn)有一定特征，未成年患者肝損害分型以脂肪肝型、肝纖維化或早期肝硬化型為主，青年、中老年患者肝損害分型以肝纖維化或早期肝硬化型、晚期肝硬化型為主。在發(fā)生不明原因的肝損害尤其是表現(xiàn)為嚴重肝損害的青少年及非肥胖兒童出現(xiàn)脂肪肝超聲表現(xiàn)時需警惕WD的可能。