周瑋珺 劉 勇 徐 平 吳蘭英 王 穎 肖 榕 楊 敏

乳腺癌是目前發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1-2］，隨著2013 版BI-RADS 分類［3］的廣泛應(yīng)用，目前臨床對(duì)乳腺癌的診斷準(zhǔn)確性已大大提高。剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）能在BI-RADS 分類基礎(chǔ)上提高乳腺癌篩查的準(zhǔn)確性，但BI-RADS 4 類乳腺良性病變的非必要活檢發(fā)生率仍較高［4-5］。影像組學(xué)可從不同模態(tài)影像數(shù)據(jù)中高通量提取影像組學(xué)特征［6］，有效鑒別腫瘤良惡性［7］。列線圖作為一種定量、客觀的圖像分析方法［8］，使預(yù)測(cè)模型更具可操作性和實(shí)用性?；诖?，本研究擬構(gòu)建一種結(jié)合臨床資料、SWE 參數(shù)及超聲影像組學(xué)的列線圖模型，并探討其對(duì)BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的鑒別診斷效能，以期減少良性病變非必要活檢。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集3 家醫(yī)院共403 例經(jīng)病理證實(shí)的BIRADS 4 類乳腺病變患者資料，年齡18～84 歲，平均（40.99±14.23）歲。共403 個(gè)乳腺病灶，其中良性病灶285 個(gè)，包括纖維腺瘤198 個(gè)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤46 個(gè)，硬化性腺病30 個(gè)，良性分葉狀腫瘤11 個(gè)；惡性病灶118 個(gè)，包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌100個(gè)，導(dǎo)管內(nèi)原位癌9 個(gè)，浸潤(rùn)性小葉癌5 個(gè)，黏液癌4 個(gè)。以2017 年12 月至2019 年6 月南京鼓樓醫(yī)院的172 個(gè)乳腺病灶和2019 年6～12 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的110 個(gè)乳腺病灶作為訓(xùn)練集，以2022 年4 月至2023 年6 月北京世紀(jì)壇醫(yī)院的121個(gè)乳腺病灶作為驗(yàn)證集。根據(jù)病理結(jié)果將訓(xùn)練集和驗(yàn)證集分別分為良性組和惡性組。訓(xùn)練集中，良性組205 個(gè)，惡性組77 個(gè)；驗(yàn)證集中，良性組80 個(gè)，惡性組41 個(gè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為單發(fā)病灶；②均于手術(shù)或穿刺活檢前2 周內(nèi)進(jìn)行常規(guī)超聲、SWE 檢查且圖像清晰；③臨床、病理及影像資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌或其他惡性腫瘤病史；②妊娠、哺乳期或假體植入患者；③SWE 圖像質(zhì)量差。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、儀器與方法

1.儀器：訓(xùn)練集超聲檢查使用邁瑞Resona 7彩色多普勒超聲診斷儀，驗(yàn)證集超聲檢查使用邁瑞Resona 8彩色多普勒超聲診斷儀，L11-3線陣探頭，頻率3～11 MHz。

2.檢查方法：常規(guī)超聲檢查按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》［9］要求采集圖像，記錄病灶最大切面長(zhǎng)軸徑值，并根據(jù)2013 版BI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)［3］進(jìn)行分類。然后進(jìn)行SWE 檢查，于患者屏氣時(shí)選取病灶最大切面最佳灰階圖像，啟動(dòng)Elasto 按鈕，選擇STE 模式，剪切波速度閾值設(shè)為0～10 m/s，將病灶置于感興趣區(qū)中心，包括部分正常腺體或脂肪組織；保持探頭與皮膚垂直，勿施加壓力，于質(zhì)控圖像質(zhì)量為100%時(shí)凍結(jié)圖像；按Measure 按鈕，采用軌跡法沿病灶邊界進(jìn)行描記，系統(tǒng)自動(dòng)獲取病灶內(nèi)部剪切波速度最大值、最小值、平均值及中位數(shù)（SWVmax、SWVmin、SWVmean 及SWVmedian），每個(gè)病灶均重復(fù)測(cè)量3 次取平均值。以上操作由3 名具有5 年以上乳腺檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師完成，意見(jiàn)不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。

3.超聲影像組學(xué)特征提?。河蓛擅吣曩Y主治超聲醫(yī)師在未知病理結(jié)果的情況下使用開(kāi)源軟件ITK-SNAP 3.6.0（http：//www.itksnap.org）對(duì)病灶灰階超聲圖像進(jìn)行分割（圖1），再應(yīng)用MATLAB 2013a 平臺(tái)（美國(guó)MathWorks公司）提取影像組學(xué)特征。從每個(gè)乳腺病灶的灰階超聲圖像中共提取396 個(gè)影像組學(xué)特征，包含42 個(gè)一階特征、9 個(gè)形態(tài)特征、300 個(gè)紋理特征（含180個(gè)灰度游程矩陣特征、11個(gè)灰度區(qū)域大小矩陣特征、109 個(gè)灰度共生矩陣特征）及45 個(gè)小波特征。2 周后采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法抽取30 個(gè)病灶，由其中一名醫(yī)師以同樣的方法再次進(jìn)行圖像分割，計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評(píng)估觀察者間和觀察者內(nèi)重復(fù)性，保留ICC≥0.75的影像組學(xué)特征并進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理，在訓(xùn)練集中采用最小絕對(duì)值收縮和選擇算子算法及多因素Logistic回歸分析得到最優(yōu)特征，計(jì)算特征相應(yīng)的系數(shù)并獲得影像組學(xué)評(píng)分（Rad-score）。

圖1 BI-RADS 4B類病灶灰階超聲圖像（A）及分割圖像（B）

4.模型構(gòu)建：基于訓(xùn)練集，采用單因素分析臨床資料、Rad-score 及SWE 參數(shù)，選取P＜0.05 的參數(shù)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，篩選鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的影響因素，采用向后逐步法，構(gòu)建預(yù)測(cè)BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的模型并繪制列線圖。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用R 語(yǔ)言（版本4.2.0，http：//www.Rproject.org）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析Rad-score、SWE參數(shù)及列線圖模型鑒別訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中乳腺病變良惡性的診斷效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗(yàn)。繪制校準(zhǔn)曲線并采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)列線圖模型的校準(zhǔn)度，P＞0.05 示模型校準(zhǔn)度高；繪制臨床決策曲線，通過(guò)量化驗(yàn)證集在不同閾值概率下的凈收益來(lái)確定列線圖模型的臨床適用性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、訓(xùn)練集及驗(yàn)證集臨床資料、SWE參數(shù)比較

訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中惡性組年齡、病灶大小、SWVmax、SWVmin、SWVmean 和SWVmedian 均高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。見(jiàn)表1，2。

表1 訓(xùn)練集中良性組與惡性組臨床資料、SWE參數(shù)和Rad-score比較

表2 驗(yàn)證集中良性組與惡性組臨床資料、SWE參數(shù)和Rad-score比較

二、超聲影像組學(xué)特征提取及Rad-score比較

對(duì)兩名超聲醫(yī)師提取的影像組學(xué)特征進(jìn)行重復(fù)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示有209 個(gè)特征的ICC≥0.75。經(jīng)過(guò)特征篩選，最終納入系數(shù)非零的13個(gè)影像組學(xué)特征用于計(jì)算Rad-score，公式為：Rad-score=-0.151*original_firstorder_Minimum-0.800*wavelet_LH_glcm_Correlation+0.089*wavelet_HL_firstorder_Skewness+0.296*wavelet_LL_glcm_Idmn-0.566*wavelet_LH_firstorder_Skewness-0.458*log_sigma_5_0_mm_3D_firstorder_Skewness+0.068*original_glcm_ClusterShade-0.129*wavelet_HH_firstorder_Mean-0.009*wavelet_LH_glcm_Imc2+0.297*wavelet_LL_gldm_DependenceEntropy+0.348*wavelet_HH_firstorder_Median+0.244*log_sigma_5_0_mm_3D_gldm_DependenceNonUniformityNormalized-0.111*log_sigma_4_0_mm_3D_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmp hasis-0.673。訓(xùn)練集及驗(yàn)證集良性組與惡性組Radscore比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。見(jiàn)表1，2。

三、模型構(gòu)建

將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡、SWVmax和Radscore 均為鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的獨(dú)立影響因素［OR=1.107（95%可信區(qū)間：1.062～1.160）、3.919（95%可信區(qū)間：2.025～8.708）、4.180（95%可信區(qū)間：2.433～8.045），均P＜0.001］?；谝陨弦蛩貥?gòu)建預(yù)測(cè)模型，繪制的列線圖見(jiàn)圖2。

圖2 鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的列線圖

四、模型驗(yàn)證

1.ROC 曲線分析顯示，列線圖模型鑒別訓(xùn)練集及驗(yàn)證集BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的AUC 均高于SWVmax 和Rad-score 單獨(dú)應(yīng)用，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.42、4.01，均P＜0.05）。見(jiàn)表3，4和圖3。

表3 SWVmax、Rad-score及列線圖模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集中BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的診斷效能

表4 SWVmax、Rad-score及列線圖模型預(yù)測(cè)驗(yàn)證集中BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的診斷效能

圖3 列線圖模型、SWVmax 及Rad-score 鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的ROC曲線圖

2.校準(zhǔn)曲線分析顯示，列線圖模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)度均高（χ2=6.19、4.12，P=0.721、0.903）。見(jiàn)圖4。

圖4 列線圖模型在訓(xùn)練集（A）及驗(yàn)證集（B）的校準(zhǔn)曲線圖

3.臨床決策曲線分析顯示，當(dāng)閾值概率＞5%時(shí)，使用列線圖模型鑒別驗(yàn)證集中BI-RADS 4 類乳腺病變較全部治療（假設(shè)所有病變均為惡性）或全部不治療（假設(shè)所有病變均為良性）能獲得更高的臨床收益，且使用列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺惡性病變的收益較僅使用SWVmax或Rad-score更高。見(jiàn)圖5。

圖5 列線圖模型、SWVmax及Rad-score在驗(yàn)證集的臨床決策曲線圖

討 論

術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性有助于患者治療方案的制定，降低穿刺活檢率，從而減低穿刺并發(fā)癥的發(fā)生、減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出多種方法用于提高對(duì)BI-RADS 4類乳腺病變的診斷準(zhǔn)確率，包括針吸穿刺活檢術(shù)、超聲彈性成像、超聲造影等，但均存在一些并發(fā)癥或使用禁忌癥等。本研究構(gòu)建了一種結(jié)合臨床資料、SWE 參數(shù)及影像組學(xué)的列線圖預(yù)測(cè)模型，旨在提高鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的診斷效能，以期減少良性病變非必要活檢。

本研究對(duì)比分析了訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中良性組與惡性組患者年齡，結(jié)果顯示惡性組年齡均高于良性組（均P＜0.001）；多因素Logistic 回歸分析顯示年齡為鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的獨(dú)立影響因素（P＜0.001）。既往研究［10-11］表明，在≥25 歲人群中，隨著年齡的增長(zhǎng)，乳腺癌整體發(fā)病率也增高，且亞洲女性乳腺癌發(fā)病年齡集中在40～69歲。本研究結(jié)果與其一致，惡性組患者年齡分布在50 歲左右，表明年齡是影響乳腺癌發(fā)病的重要因素。

超聲彈性成像技術(shù)通過(guò)分析病灶硬度來(lái)判斷其性質(zhì)，是一種相對(duì)客觀的組織硬度評(píng)估方法，其中SWE 的可重復(fù)性較應(yīng)變式彈性成像更佳，對(duì)BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的鑒別具有較高的診斷效能［12］。李易鳳等［13］研究發(fā)現(xiàn)SWVmax 鑒別乳腺病變良惡性的效能最高，能提高BI-RADS 4A 類乳腺病變的診斷特異度及準(zhǔn)確率，并有效減少BI-RADS 4A 類乳腺病變非必要的穿刺活檢或手術(shù)。本研究應(yīng)用SWE 檢測(cè)乳腺病變，結(jié)果顯示訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中惡性組SWVmax、SWVmin、SWVmean 及SWVmedian 均高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；多因素Logistic 回歸分析顯示SWVmax 為鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的獨(dú)立影響因素（P＜0.001），與上述研究結(jié)果一致。本研究應(yīng)用SWVmax鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性具有較好的診斷效能，其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 均較高（分別為0.904 和0.915），但由于SWE 反映病灶硬度，部分惡性病變?nèi)琊ひ喊┵|(zhì)地較軟或質(zhì)地中等［14］，部分良性疾病如硬化性腺病質(zhì)地較硬［15］，導(dǎo)致良惡性病變之間的彈性參數(shù)存在重疊，增加了假陽(yáng)性及假陰性結(jié)果出現(xiàn)的概率。

影像組學(xué)可以高通量地提取灰階超聲圖像中肉眼無(wú)法識(shí)別的特征信息，無(wú)創(chuàng)反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性［16］。前期研究［7］通過(guò)對(duì)灰階超聲圖像提取影像組學(xué)特征用于鑒別乳腺病變良惡性，結(jié)果顯示其診斷效能與高年資主治醫(yī)師診斷水平相當(dāng)，且觀察者間重復(fù)性較好。本研究在前期研究基礎(chǔ)上，通過(guò)影像組學(xué)分析BI-RADS 4 類乳腺病變的灰階超聲圖像，獲得13 個(gè)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征，包括6 個(gè)一階特征和7 個(gè)紋理特征，與Wang 等［17］研究結(jié)果相似。其中一階特征主要描述病灶圖像內(nèi)像素或體素強(qiáng)度的分布，灰度共生矩陣特征屬于紋理特征，反映了腫瘤內(nèi)部空間異質(zhì)性［18］，本研究基于上述影像組學(xué)特征計(jì)算獲得Radscore，結(jié)果顯示訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中惡性組Rad-score均高于良性組（均P＜0.001）；且多因素Logistic 回歸分析顯示Rad-score 為鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的獨(dú)立影響因素（P＜0.001），與Luo 等［19］研究結(jié)果一致。根據(jù)臨床診斷模型檢驗(yàn)推薦方法［20］，本研究采用獨(dú)立外部數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集以檢驗(yàn)Rad-score 的鑒別診斷效能，結(jié)果顯示其在驗(yàn)證集中的AUC 為0.843，具有良好的診斷效能和泛化能力。由于影像組學(xué)特征能提示腫瘤的形態(tài)學(xué)信息，在一定程度上與腫瘤內(nèi)部細(xì)胞異質(zhì)性相關(guān)，可用于鑒別乳腺病變良惡性，有助于提高鑒別BI-RADS 4類乳腺病變良惡性的診斷效能。

本研究基于年齡、SWVmax 和Rad-score 構(gòu)建鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性的列線圖模型，結(jié)果顯示其在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中均具有較高的診斷效能（AUC分別為0.970、0.981），在驗(yàn)證集中的AUC均高于Rad-score 和SWVmax 單獨(dú)應(yīng)用（均P＜0.05）；且校準(zhǔn)曲線顯示該模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中的擬合度均良好，表明該模型預(yù)測(cè)BI-RADS 4 類乳腺惡性病變的概率與惡性腫瘤實(shí)際發(fā)生概率吻合度較高；臨床決策曲線顯示當(dāng)預(yù)測(cè)概率為5%～99%時(shí)，使用列線圖模型預(yù)測(cè)BI-RADS 4 類乳腺惡性病變的凈收益高于單獨(dú)使用SWVmax 和Rad-score，具有較高的臨床適用性。對(duì)于BI-RADS 4 類及以上的乳腺病變，指南［3］建議進(jìn)行穿刺活檢，但BI-RADS 4 類病變涵蓋了廣泛的惡性預(yù)測(cè)概率（3%～94%），其中4A類病變惡性風(fēng)險(xiǎn)僅2%～10%，導(dǎo)致了很多非必要活檢。本研究結(jié)果顯示，列線圖模型在驗(yàn)證集中的陰性預(yù)測(cè)值為92.8%，表明該模型能篩選出92.8%的良性病變免于穿刺活檢，即可減少61.16%（74/121）的非必要活檢，減輕了患者的痛苦和醫(yī)療資源浪費(fèi)，與Wang 等［21］研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合臨床資料、SWVmax 和Rad-score 綜合診斷可以對(duì)乳腺病變進(jìn)行有效分類，為減少非必要活檢提供了依據(jù)。

本研究的局限性：①為回顧性研究，研究對(duì)象存在選擇偏倚，且使用同一品牌超聲診斷儀器，結(jié)果的適用性還需進(jìn)行驗(yàn)證；②乳腺癌發(fā)生的影響因素較多，本研究?jī)H選取患者基本信息及SWE 參數(shù)進(jìn)行多因素分析，后期可將實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如低密度脂蛋白等納入分析，構(gòu)建更全面的預(yù)測(cè)模型；③本研究?jī)H對(duì)二維灰階超聲圖像進(jìn)行人工分割，不能完全展示病變的三維立體空間結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致抽樣誤差，后期可針對(duì)乳腺病變?nèi)S超聲圖像進(jìn)行研究，獲取更全面的影像組學(xué)信息。

綜上所述，基于灰階超聲影像組學(xué)、SWE 參數(shù)及臨床資料構(gòu)建的列線圖模型能有效鑒別BI-RADS 4 類乳腺病變良惡性，降低良性病變穿刺活檢發(fā)生率，有一定的臨床價(jià)值。