郭 磊 周洪珍 劉德梅 張 濤 李秀敏 王金霞 楊宗利

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率均位居全球女性惡性腫瘤第4 位［1］。本病早期多無明顯臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診后已屬于局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標準［2］廣義上定義LACC 為處于ⅠB3～ⅣA 期的宮頸癌［3-4］。同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是一種治療LACC 的有效方法，但并發(fā)癥發(fā)生率較高，且其療效與患者長期生存率密切相關(guān)，因此準確預測其療效對臨床調(diào)整后續(xù)治療方案至關(guān)重要［5］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一種安全、實時、高效的影像學檢查手段，目前已有應(yīng)用于宮頸癌化療療效評價方面的相關(guān)報道［6-7］，但應(yīng)用CEUS預測LACC患者CCRT早期療效的研究較少見?；诖?，本研究探討了CEUS 在預測LACC 患者CCRT 早期療效中的臨床價值，報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選取2021 年1 月至2022 年12 月于臨沂市腫瘤醫(yī)院收治的LACC 患者65 例，年齡34～75 歲，平均（56.68±10.02）歲。其中鱗癌60 例，腺癌5 例；2018 FIGO分期［3］ⅡB期10例，ⅢA期2例，ⅢB期34例，ⅢC期1 例，ⅢC1 期10 例，ⅢC2 期5 例，ⅣA 期3 例。納入標準：①均經(jīng)病理學檢查確診，F(xiàn)IGO分期為ⅡB～ⅣA期；②均接受化療聯(lián)合放療（體外調(diào)強放療+后裝治療）治療；③患者心智健康，無溝通和交流障礙。排除標準：①FIGO 分期＜ⅡB 期，可進行手術(shù)治療；②對超聲造影劑過敏；③合并右向左分流的心臟疾病、重度肺動脈高壓（肺動脈壓＞90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）及其他嚴重心腦血管疾病、未得到有效控制的高血壓、成人呼吸窘迫綜合征；④合并肝腎功能障礙或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎萏幱谌焉锲诨虿溉槠?。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS 檢查：所有患者均于治療前1 周內(nèi)及體外放療結(jié)束后分別進行CEUS檢查。使用GE Logiq E8彩色多普勒超聲診斷儀，C1-6凸陣探頭，頻率1.0～6.0 MHz；造影劑使用SonoVue（意大利Bracco 公司），按照說明書配置使用。囑患者適度充盈膀胱，取仰臥位，首先行常規(guī)超聲檢查，記錄病灶的基本特征，包括瘤體大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流分布等，測量瘤體最大徑，計算腫瘤消退率，公式為：腫瘤消退率=（治療前瘤體最大徑-體外放療結(jié)束后瘤體最大徑）/治療前瘤體最大徑×100%。然后切換至CEUS 模式，經(jīng)上臂肘靜脈快速團注2.4 ml 造影劑混懸液，隨后推注5.0 ml 生理鹽水快速沖管，同時開啟計時器，實時觀察病灶內(nèi)造影劑灌注情況，并持續(xù)儲存至少3 min 動態(tài)圖像。選取病灶感興趣區(qū)，繪制時間-強度曲線（TIC），獲得達峰時間（TP）、梯度（Grad）、曲線下面積（Area）及峰值強度（PI）。本研究由兩名具有10 年以上工作經(jīng)驗的超聲醫(yī)師獨立分析TIC 獲得定量參數(shù)，取兩名醫(yī)師測量值的平均值進行后續(xù)分析。

2.CCRT 方法：①放療使用美國Varian Clinac iX直線加速器及相應(yīng)配套系統(tǒng)6MV-X 線，體外放射總劑量約45.0～50.4 Gy（25～28 次），體外放療劑量約32.0 Gy（18 次），增加后裝放療，每周1 次，總劑量35.0 Gy（7 次）；②化療采用靜脈滴注順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字：H20056422），劑量30 mg/m2，每周1 次，連續(xù)治療4～6周。

3.療效評估及分組：體外放療結(jié)束后，依據(jù)實體瘤療效評價標準［8］，結(jié)合婦科檢查、CEUS 及MRI 檢查結(jié)果綜合評估CCRT 早期療效并進行分組：瘤體完全消失及瘤體最大徑縮小≥30%的患者歸為敏感組（53 例）；瘤體最大徑縮?。?0%及瘤體最大徑增大的患者歸為不敏感組（12例）。

三、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件，采用Shapiro-Wilk 檢驗分析計量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布者以表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布者以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Spearman 相關(guān)分析法分析CEUS參數(shù)與腫瘤消退率的相關(guān)性。二元Logistic回歸分析篩選預測LACC 患者CCRT 早期療效的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析其預測效能。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評價兩名超聲醫(yī)師測值的一致性，ICC＜0.40 為一致性差，0.40～0.75 為一致性良好，＞0.75 為一致性非常好。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

本研究65例LACC患者治療前和體外放療結(jié)束后瘤體最大徑分別為（60.7±14.6）mm、（31.2±16.9）mm，腫瘤消退率為（49.2±23.2）%。

一、兩組治療前及體外放療結(jié)束后CEUS 參數(shù)比較

1.組間比較：敏感組治療前Grad、PI 均低于不敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；敏感組體外放療結(jié)束后Grad、Area 及PI 均低于不敏感組，TP 高于不敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）。見表1和圖1，2。

圖2 不敏感組一患者（48歲）治療前及體外放療結(jié)束后CEUS圖及TIC圖

表1 兩組治療前及體外放療結(jié)束后CEUS參數(shù)比較［M（Q1，Q3）］

2.組內(nèi)比較：敏感組體外放療結(jié)束后Grad、Area及PI 均較治療前降低，TP 較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；不敏感組治療前與體外放療結(jié)束TP、Grad、Area 及PI 比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表1和圖1，2。

二、CEUS參數(shù)與腫瘤消退率的相關(guān)性分析

治療前Grad、PI 均與腫瘤消退率呈負相關(guān)（r=-0.602、-0.499，均P＜0.05）；體外放療結(jié)束后Grad、PI均與腫瘤消退率呈負相關(guān)（r=-0.859、-0.913，均P＜0.05）。

三、二元Logistic回歸分析

以治療前Grad 及PI 為自變量，體外放療結(jié)束后CCRT 早期療效為因變量（敏感=1，不敏感=0），納入二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示治療前Grad 及PI 均為預測LACC 患者CCRT 早期療效的獨立影響因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 二元Logistic回歸分析

四、ROC曲線分析

ROC 曲線分析顯示，治療前Grad 及PI 分別以3.44、-32.55 dB 為截斷值，其預測LACC 患者CCRT 早期療效的曲線下面積分別為0.802、0.894，診斷靈敏度分別為67.9%、77.4%，特異度分別為91.7%、100%。見圖3。

圖3 治療前Grad及PI預測LACC患者CCRT早期療效的ROC曲線圖

五、一致性分析

兩名超聲醫(yī)師間治療前及體外放療結(jié)束后各CEUS參數(shù)的一致性均非常好（均ICC＞0.75）。見表3。

表3 兩名超聲醫(yī)師間治療前及體外放療結(jié)束后各CEUS參數(shù)的ICC及其95%可信區(qū)間結(jié)果

討 論

LACC 定義為局限于子宮頸或僅累及盆腔局部、最大徑＞4 cm 的宮頸癌，具有體積大、局部控制困難、手術(shù)難度較大、術(shù)后易復發(fā)或轉(zhuǎn)移等特點，這是一個里程碑式的功能性定義，對確定治療方案具有重要的意義［3-4］。目前臨床LACC 患者的常規(guī)治療方案為CCRT，然而仍有部分患者的治療效果欠佳［9］。宮頸癌的預后因素包括瘤體大小、組織學分型、病理分級、FIGO 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等，但這些指標并不足以準確預測治療反應(yīng)或預后，臨床需無創(chuàng)生物標志物在治療早期提供更詳細的腫瘤特征，從而更準確地預測療效［10］。MRI 已被廣泛應(yīng)用于預測宮頸癌治療療效［11-12］，但其檢查時間長、價高、有禁忌癥及造影劑過敏發(fā)生率較高，而CEUS 相對操作簡便，具有價廉、禁忌癥較少、造影劑不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢，目前已應(yīng)用于宮頸癌化療的療效評價［6-7］。本研究旨在探討CEUS 在預測LACC 患者CCRT 早期療效中的臨床價值。

本研究結(jié)果顯示，敏感組治療前Grad、PI 均低于不敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），且二者與腫瘤消退率均呈負相關(guān)（r=-0.602、-0.499，均P＜0.05），表明治療前Grad 及PI 較低的LACC 患者對治療的敏感度更高，腫瘤消退率也越高。Grad 為造影劑從進入至達到峰值強度的梯度，其值越高提示造影劑進入病灶的平均灌注速度越快［13］；PI 在一定程度上反映了腫瘤生物學活性，代表了腫瘤組織內(nèi)新生血管的數(shù)量［14］，其值越大提示腫瘤生物學活性越高，新生血管數(shù)量越多。當Grad 及PI 較低時，腫瘤灌注速度低、血管含量低，對治療反應(yīng)更敏感。Wiggins等［15］研究結(jié)果顯示高血管化宮頸腫瘤的預后較差，表明血管化程度高的腫瘤較血管化程度低的腫瘤更具侵襲性，對治療反應(yīng)更差；Ueda等［16］研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者對新輔助化療的治療反應(yīng)與瘤內(nèi)微血管密度呈負相關(guān)（r=-0.724，P＜0.01），本研究結(jié)果與其基本一致。此外，本研究敏感組體外放療結(jié)束后Grad、Area 及PI 均較治療前降低，TP 較治療前升高（均P＜0.05），且上述參數(shù)與不敏感組體外放療結(jié)束后比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），提示對治療越敏感的患者其CEUS 參數(shù)變化越明顯。研究［7，17］認為Area及PI降低提示腫瘤內(nèi)血管數(shù)量減少，其值降低越明顯則提示腫瘤抑制效果越好，本研究結(jié)論與其一致。CEUS 可從形態(tài)學及功能學分別反映病灶情況，可實時、連續(xù)觀察病灶組織血流灌注，結(jié)合TIC 進行定性及定量分析，評估病灶組織微循環(huán)和微血管情況，為臨床提供豐富的診斷信息［18］，也為CEUS 預測LACC 患者CCRT 早期療效提供了可靠依據(jù)。此外，還為有MRI 檢查禁忌癥或?qū)RI造影劑過敏的LACC 患者提供一種新的評估手段，豐富了臨床醫(yī)師評估方法的選擇。

本研究二元Logistic 回歸分析顯示，治療前Grad及PI 均為預測LACC 患者CCRT 早期療效的獨立影響因素（均P＜0.05），即治療前Grad 及PI 越低，則LACC患者CCRT 早期療效越好，提示臨床上可以依據(jù)治療前Grad及PI為不同患者制定個性化治療方案，如對治療前Grad 及PI 較高的患者加強治療，對治療前Grad及PI較低的患者減少不必要的治療，這為最終改善治療結(jié)果提供了可能。本研究ROC 曲線分析顯示，治療前Grad、PI 預測LACC 患者CCRT 早期療效的曲線下面積分別為0.802、0.894，且一致性分析顯示各CEUS定量參數(shù)在觀察者間的一致性均非常好（均ICC＞0.75），表明CEUS參數(shù)可重復性高，在預測LACC患者CCRT早期療效方面有較高的預測效能。

綜上所述，應(yīng)用CEUS 預測LACC 患者CCRT 早期療效有一定的臨床價值。但CEUS 依賴于血管成像，血管較少的腫瘤顯像效果差，不能反映其微循環(huán)特征及真實情況，預測療效時偏差較大，且本研究樣本量較少，納入的影響因素也較少，有待今后擴大樣本量進行更深入的研究。